| **췌장암 : ZnSeCDTumBroBetaGlucan.Elcan-Metf-Same-Simva
>>2015.01.27전사인자 Nrf2를 억제하면(VC, serebrex200, sulindac, sulfasaralazine) 암세포는 쉽게 죽는다
그림 : Keap1-Nrf2 시스템은 산화스트레스와 유해물질에 대한 방어 메커니즘에서 중요한 역할을 담당하고있다.
정상상태에서는 전사인자인 Nrf2는 세포질에서 Keap1에 의해 분해 촉진됨으로써 활성이 억제되어있다.
그러나 일단, 산화스트레스가 가해지면 Keap1의 구조가 변화하여 Nrf2에서 떨어져 free로 된 Nrf2가 핵 내에 이행하여, 항산화효소와 해독효소의 유전자의 상류에 존재하는 항산화제 응답배열 ARE(antioxidant response element)에 결합하여, 이들 유전자의 발현을 항진한다. 그 결과, 정상세포에서는 활성산소와 발암물질 해독기전이 작동하게 되므로, Nrf2활성 촉진은 (= Nrf2 활성제) 암예방효과를 가져온다.
한편, 암세포에서는 KRas과 cMyc 등의 암 유전자의 활성화나 Keap1의 유전자변이 등에 의해 Nrf2는 항시적으로 활성화되고 있으며, (항산화효소 및 해독효소의 생산과 활성은 오히려 항진?). 따라서 암세포는 산화스트레스와 세포독성물질에 대한 저항성이 높아져 있으며, 이것이 항암제나 방사선치료에 대한 저항성의 원인이 되고있다. 따라서 암세포에서는 Nrf2활성을 저해하는 것(= Nrf2저해제)이 오히려 암치료에 도움이 된다. 이처럼 정상세포(前암세포도 포함)와 암세포에서 Nrf2에 대한 대응은 전혀 다르다.
360) 전사인자 Nrf2를 억제하면 암세포는 쉽게 죽는다
【세포 내 방어시스템 NRF2를 이용해서 암세포는 항암제 공격을 견뎌낸다】
인간사회에 비유하면 '국민을 지켜야 할 경찰과 군대가 갱스타나 테러 집단을 지킨다'는 것과 같은 사건이 암세포의 사회에서는 일상적으로 일어나고 있습니다. 세포에는 활성산소와 독성물질에 의한 피해로부터 세포자신을 지키는 수단과 방법을 갖추어져 있습니다.
예를 들어, 염증에 의해 활성산소의 발생량이 증가하면 세포는 활성산소를 제거하는 효소(슈퍼옥사이드·불균등화효소 superoxide dismutase, 카탈라제 calalase, 글루타티온·과산화효소 glutathione peroxidase 등)의 발현과 활성을 높아지고, 유리기(free radical)를 소거하는 글루타티온 등 항산화물질의 합성을 높이거나 하여 활성산소의 상해(산화스트레스 Oxidative stress)을 완화하려고 합니다. 또한 글루타티온 S-전달효소(GST Glutathione S-transferase) 등의 페이스2(제2상) 해독효소(phase 2 enzymes)라는 대사효소는 각종 발암물질과 유해물질을 무독화하는 작용이 있습니다. 정상세포의 경우에도 세포가 활성산소와 발암물질과 유해성분(항암제나 방사선도 포함)에 의해 공격을 받으면 이러한 활성산소 소거효소와 글루타티온, 페이스II 해독효소가 세포 내에 유도되어(유전자 발현이 증가하거나 생산량이 늘어난다) 세포를 지키는 시스템이 작동합니다.
이러한 세포 내 방어시스템의 활성화에 중심적인 역할을 하는 것이 Nrf2(Nuclear Respiratory Factor 2)라는 전사인자인데, 전사인자라는 것은 특정 유전자의 발현(DNA의 정보를 단백질로 변환하는 것)을 조절하는 단백질입니다. 항산화효소와 글루타티온의 생산에 관련된 효소와 페이스2 해독효소의 유전자 발현조절영역에는 항산화 반응요소(antioxidant response element : ARE)라는 영역이 있고, 이 부분에 Nrf2가 결합하면 이러한 유전자의 전사가 촉진되는 것입니다.
호르미시스(hormisis)효과라는 것이 있습니다. 몸에 유해하다고 생각되는 방사선이나 활성산소, 어떤 종류의 발암물질도 미량이면 몸을 자극하는 방향으로 작동하고, 이러한 상해에 대한 저항력이 높아진다는 효과입니다. 자극이나 스트레스가 반복되면 생체는 그들에 대해서 적응하도록 몸이 반응하기 때문에, 그 자극이나 스트레스에 대해 저항성이 된다고 생각할 수 있는데, 항산화력과 해독력 강화 메커니즘에 관해서는 전사인자 Nrf2의 활성화가 바로 그와 관련되어 있습니다.
화학 발암물질의 연구에서도 호르미시스 효과가 분명하게 인정되었습니다. 체내에서 활성산소를 발생시켜 발암작용을 나타내는 물질을 소량만 투여하면 오히려 발암을 억제될 수 있습니다. 이것은 가벼운 산화스트레스에 대한 적응반응으로 몸 속의 항산화효소가 증가하기 때문인 것으로 생각되었습니다. 이 경우에도 Nrf2의 활성화가 중요한 역할을 담당하고 있습니다.
그런데, 이 Nrf2는 다양한 스트레스와 유해물질로부터 세포를 지키고 있기 때문에, 세포에게는 '정의의 아군'과 '시민을 지키는 경찰과 군대'와 같은 존재입니다. 그러나 최근의 연구에 따르면, 암세포에서는 Nrf2 활성이 매우 높아지고, 게다가 Nrf2 활성이 높은 암세포일수록 항암치료 저항성이 그만큼 높아지므로, 예후가 나쁘다는 결과를 얻을 수 있습니다. 즉, 암세포는 항암제나 방사선치료에서 자신을 지키기 위해 Nrf2를 이용하고 있다는 것입니다.
Nrf2는 그것이 존재하는 세포가 정상세포이든지 암세포이든지 그 세포에 충성을 다해 일하고 있을 뿐이므로, Nrf2자체는 죄가 없는 것입니다. 단, Nrf2는 세포를 지키는 병사와 같은 것이므로, 암세포 내에 강한 병사가 많이 증가하고 있으면, 항암제나 방사선으로 공격해도 죽기 어렵게 됩니다.
그렇다면 암세포에서 과다항진되어 있는 Nrf2의 기능을 저해할 수 있다면 항암제나 방사선치료의 효능을 높일 수 있습니다. 아직은 배양세포 및 동물실험 단계이지만, 항암제치료나 방사선치료에 Nrf2저해제를 병용하면 항종양효과가 높아지는 것으로 보고되었습니다.
【암예방에 유효한 것이 암치료를 방해할 수 있다 ? 】
항산화작용과 해독력과 같은 세포에 갖추어진 방어시스템을 활성화하는 약이나 치료법이 있으면 암예방에 도움이 됩니다. 이러한 약 개발의 표적으로 되고있는 것이 Nrf2입니다. 세포의 Nrf2를 활성화하면, 항산화효소와 해독효소, 글루타티온이 늘어나고, 활성산소와 발암물질에 의해 유발되는 암을 예방할 수 있습니다.
브로콜리 등 겨자과 식물에 함유된 설포라판(sulforaphane)은 항산화효소와 페이스2 해독효소의 활성을 높여, 강한 암예방효과를 발휘하는 것으로 알려져 있습니다. 그리고 설포라판은 전사인자 Nrf2를 활성화함으로써 이러한 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다.
설포라판이 Nrf2를 활성화하는 메커니즘은 충분히 해명되지 않았지만 mitogen-activated protein kinases(MAPK)의 활성화를 통한 기전과 Nrf2를 직접적으로 활성화하는 기전 등 여러 메커니즘이 보고되었습니다. 어쨌든 설포라판 많은 실험에서 Nrf2의 활성화인 positive control시약으로도 사용되는 정도, Nrf2활성제로 작용은 확립되어 있습니다.
그런데, 암의 발암과정을 억제하는 목적으로는 Nrf2의 활성화는 장점이 있는데, 완전한 암세포가 된 단계에서 Nrf2의 활성화는 역효과가 될 수 있습니다. 즉, 암세포가 있는 상태에서 설포라판을 많이 복용하면 암세포의 Nrf2 활성이 항진하여 암세포가 항암제나 방사선치료에 저항성을 강화할 가능성이 있기 때문입니다. 정말로 설포라판이 인간의 암치료를 방해한다는 증거가 있는 것은 아니고, 아직 가능성의 단계입니다.
'암세포에는 암 유전자의 작용과 Keap1의 구조이상에 의해 Nrf2가 항시적으로 활성화되어 있기 때문에, 설포라판으로 더 활성이 높아지는 것은 아니고, 반대로 정상세포의 Nrf2 활성을 유도하면 항암제나 방사선치료의 부작용을 줄일 수 있기 때문에, 암치료 중에 설포라판을 섭취하는 장점이 높다'고 할 가능성은 여전히부정할 수 없습니다. 러나 최근 암 연구영역에서는 '암의 치료효과를 높이기 위해 암세포의 Nrf2활성을 저해하는 것이 중요하다'는 인식이 강해졌습니다.
357화에서 소개한 제임스 왓슨의 논문에서도 암세포가 항암제나 방사선치료에 저항성을 나타내는 것은 암세포에서 활성산소를 제거하는 항산화물질의 양이 매우 많기 때문이라고 하고, 많은 항산화물질의 합성을 조절하는 전사인자 Nrf2활성을 저해하는 치료법의 유효성을 시사하고 있습니다.
브로콜리 새싹(sprout)에는, 성숙한 브로콜리의 10-100배 가까운 설포라판이 함유되어 있으며, 강한 암예방효과를 기대할 수 식재로 알려져 있습니다. 그러나 진행성 암의 상태나 항암제치료 중, 방사선치료 중에는 먹지 않는 것이 좋을지도 모릅니다. 그러나 이 의견은 전술 한 바와 같은 반론도 있습니다.
어쨌든 '암의 예방과 치료의 대상으로 전사인자 Nrf2에는 양면성이 있고, 발생예방단계와 암치료의 단계에서는 전혀 다른 대처가 필요하다'는 주의점은 머리에 넣어 둘 필요가 있습니다.
즉, '암의 발생예방에 효과적인 것이 암치료 중에도 효과가 있다고는 할 수 없다', '오히려 역효과가 있을 가능성도 있을지도 모른다'는 점입니다.
한방치료도 암의 발생이나 재발의 예방 및 암치료 중에서는 처방이 달라야한다는 것입니다. 발생예방 및 재발예방의 목적이라면 항산화작용을 하는 성분과 글루타티온의 생산증가, Nrf2의 활성화 작용이 있는 성분을 함유한 생약을 주체로 한 처방은 암의 발생이나 재발을 예방효과를 높인다고 생각됩니다.
그러나 항암제치료나 방사선치료를 하고있을 때는, 반대로, Nrf2 활성을 저해하는 성분의 이용을 주체로 해야 할 필요가 있습니다. 식사도 마찬가지입니다. 설포라판에 의한 항산화력과 해독력을 높이는 목적으로 브로콜리(특히 브로콜리 새싹) 및 기타 겨자과 야채를 권장하는 의견도 있지만, 재발예방 단계라면 메리트가 있을지도 모르지만, 암치료 중에는 정말 효과가 있는지(적어도 항암제나 방사선치료의 효능을 높인다는 목적으로) 이상한 생각이 듭니다.
【Nrf2의 활성화는 발암과정을 억제한다】
전사인자 Nrf2(Nuclear respiratory factor 2)는 항산화기능과 해독기능을 가진 다양한 유전자의 전사를 유도합니다. 활성산소나 음식에 함유된 친전자체(electrophile)에의해 초래되는 산화스트레스는 DNA와 단백질, 지방 등의 생체고분자를 산화하여 상해를 입히거나, 암이나 당뇨병과 신장질환, 신경퇴행성질환 등 각종 질병을 일으키는 원인이 됩니다.
이러한 산화스트레스에 대한 방어 메커니즘에서 중요한 기능을 담당하는 것이 Keap1-Nrf2 시스템입니다. 정상세포에서 산화스트레스가 없는 상황에서 Nrf2는 Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)이라는 단백질에 결합하여 유비퀴틴화를 받아 분해하고 있습니다.
그러나 산화스트레스에 노출되면 Keap1의 시스테인 잔기가 수식을 받아 구조가 변화하고, Keap1에서 Nrf2이 떨어져 핵으로 이행하고, 유전자 상류에 존재하는 항산화제 응답배열 ARE(antioxidant response element)에 결합하는 것에 의해, 이 ARE 배열을 가진 다양한 유전자(항산화효소와 글루타티온의 합성에 관여하는 효소나 페이스2 해독효소 등)의 발현을 유도하고 항산화와 해독에 관한 단백질과 인자의 합성을 향상시킵니다.
이러한 작용에 의해 정상세포 및 前암세포에서는 Nrf2 활성을 항진하는 Nrf2활성제는 발암과정을 억제하기 때문에 암예방 물질로 인식되었습니다. (위 그림 왼쪽)
이러한 Nrf2의 활성화를 통해 암예방 물질로 설포라판과 커큐민(curcumin)과 레스베라트롤(resveratrol) 등이 보고되었습니다.
【Nrf2의 활성화를 저해하면 암세포는 죽기 쉬워진다】
인간의 폐암 등 많은 고형종양에서 Nrf2기능 이상항진이 발견되었습니다. 그리고 Nrf2활성이 높으면 치료의 저항성으로 예후가 불량인 것으로 보고되었습니다.
Nrf2는 해독효소, 항산화 단백질, 약제배출트랜스포터 등의 유전자를 총괄적으로 활성화하여 암세포의 항암제 내성과 방사선 내성을 초래합니다. 또한 Nfr2은 포도당과 글루타민 대사를 변화시켜 세포증식에유리한 동화반응을 촉진합니다. Nrf2는 암세포의 펜토스인산경로(Pentose phosphate pathway)를 활성화하여 핵산과 NADPH의 생산을 늘려 세포증식을 항진합니다. NADPH는 글루타티온의 합성에도 필요합니다.
많은 암세포에서는 산화스트레스의 유무에 관계없이 Nrf2의 발현량과 활성이 항진하고 있습니다. 그 이유는 RAS와 MYC 등의 암 유전자가 Nrf2를 활성화하고 있기 때문입니다. Nrf2의 활성을 억제하는 Keap1의 유전자 변이에 의해 Nrf2가 활성화하는 경우도 발견되고 있습니다.
항시적으로 안정화된 Nrf2는 산화스트레스와 항암제/방사선치료에 대한 저항성을 강화하고, 보다 적극적으로 세포증식을 촉진하게 됩니다. 항암제치료나 방사선치료에 의해 활성산소가 늘어나면 암세포는 또한 Nrf2의 양을 늘려 저항성을 획득해 갑니다.
이렇게 Nrf2의 활성화는 암세포가 치료에 대한 저항성을 획득하는 메커니즘으로 중요합니다. 따라서 암세포에 있어서 Nrf2의 기능억제는 항암제치료의 효과적인 전략이 됩니다. (위 그림 왼쪽)
당뇨병성 신부전이나 만성폐쇄성 폐질환 등 대부분 산화스트레스와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위해 Nrf2활성화제가 임상응용을 위해 개발되었습니다.
반면, 암치료에는 Nrf2저해제가 도움이 될 가능성이 높다고 생각되었습니다.
암세포의 Nrf2를 저해하면
① 암세포 내에서 활성산소의 축적에 의해 아포토시스(세포사멸)를 유도할 수있다.
② 항암제치료나 방사선치료의 효능을 높일 수있다.
③ 암세포에서의 물질합성(동화반응)을 저해하여 증식을 저해할 수있다. 등의 효과를 기대할 수 있습니다.
그러나 전신투여의 경우, 암조직 이외의 정상조직에서 산화스트레스 반응을 감약시키는 단점도 있습니다. 즉, 암세포 특이적으로 Nrf2를 저해할 수있는 방법이 있으면 암치료에 도움이 됩니다.
【암세포 특이적으로 Nrf2 활성을 저해하는 방법】
Nrf2의 전사활성을 통한 항산화효소와 해독효소의 발현에는 포도당의 공급이 필요하다는 보고가 있습니다.
Glucose availability is a decisive factor for Nrf2-mediated gene expression.(포도당 유용성이 Nrf2를 통해 유전자 발현을 위한 결정적인 요인이다 = 전사인자Nrf2유전자의 발현에는 포도당이 반드시 필요) Redox Biol. 2013 Jun 21; 1(1) : 359-65.
이 논문에서는 설포라판으로 Nrf2를 활성화하는 방법과 Nrf2를 저해하는 Keap1 유전자를 기능 결손시키는 방법(유전자결손, gene knockout)으로 Nrf2 활성을 항진하는 방법으로 실험하고 있습니다.
Nrf2를 활성화하면 포도당의 흡수가 늘어나 펜토스인산경로에서의 NADPH의 생산이 늘어날 것으로 나타나고 있습니다. 그리고 포도당의 공급이나 흡수를 저해하거나 펜토스인산경로를 저해하여, NADPH의 생산을 저해하면, Nrf2를 통해 유전자 발현이 억제되어, 항산화효소와 해독효소의 발현이 억제되는 것이 나타났습니다.
즉, 탄수화물 제한이나 케톤식이요법과 2-디옥시글루코스 등으로 암세포의 포도당 섭취와 펜토스인산경로를 억제하는 방법은 포도당의 흡수가 항진하는 암세포에 선택적으로 Nrf2의 활동을 저해할 수 있습니다.
케톤식이요법과 2-디옥시글루코스(2-Deoxy-D-Glucose, 2-DG)와 항암제/방사선치료의 시너지 효과에 대해서는 337 화, 338 화, 341 화, 346 화 등에서 해설하고 있습니다만, 케톤식이요법과 2-디옥시글루코스 및 기타 포도당 대사를 저해하는 방법은 암세포에서 Nrf2활성 억제에 유효하다고 말할 수 있습니다. (기타 자세한 내용은 353 화, 355 화 참조)
메트포르민이 Nrf2 활성을 억제한다는 보고가 있습니다.
Metformin inhibits heme oxygenase-1 expression in cancer cells through inactivation of Raf-ERK-Nrf2 signaling and AMPK-independent pathways.(메트포르민은 Raf-ERK-Nrf2 신호 전달계와 AMPK비의존적 경로의 저해에 의해 암세포의 heme oxygenase-1를 저해한다) Toxicol Appl Pharmacol 2013 Sep 1; 271(2) : 229-38.
Heme Oxygenase-1은 헴(heme)을 biriverdin과 일산화탄소(CO), 유리철(Fe)로 분해하는 효소입니다. biriverdin(녹색색소)은 biriverdin reductase에 의해 빌리루빈(bilirubin, 황달때의 노란색 색소)로 분해됩니다. 이 헴분해에 의해 생산되는 biriverdin과 빌리루빈은 강력한 항산화작용이 있어 산화스트레스에 의한 세포손상을 억제합니다. 메트포르민은 Raf-ERK 신호전달계를 억제하고 Nrf2의 발현량을 줄이는 효과가 있음을 보고하고 있습니다.
메트포르민과 케톤식이요법과 2-디옥시글루코스의 조합은 항종양효과에 시너지 효과가 있지만, Nrf2 활성의 억제에도 시너지 효과를 기대할 수있을 것입니다. (338 화 참조)
또한 黃芩(속썩은풀)라는 생약에 함유된 크리신(chrysin)이라는 플라보노이드가 Nrf2 활성을 억제한다는 보고가 있습니다.
Chrysin enhances sensitivity of BEL-7402/ADM cells to doxorubicin by suppressing PI3K/Akt/Nrf2 and ERK/Nrf2 pathway.(크리신은 PI3K/Akt/Nrf2와 ERK/Nrf2 경로를 억제함으로써 BEL-7402/ADM세포의 독소루비신에 대한 감수성을 높인다) Chem Biol Interact 2013 Oct 25; 206(1) : 100-8
이 논문에서는 크리신이 증식신호전달계인 PI3K-Akt와 ERK경로를 억제함으로써 Nrf2의 mRNA와 단백질의 발현량을 현저하게 감소시켜, 항암제에 대한 감수성(효능)을 높이는 것이 보고되었습니다.
크리신에는 글루타티온 농도를 저하시켜 항암제의 효능을 높이는 효과도 보고되었습니다.
Chrysin enhances doxorubicin-induced cytotoxicity in human lung epithelial cancer cell lines: the role of glutathione.(Chrysin은 인간 폐암세포주에서 독소루비신에 의한 세포독성을 강화한다 : 글루타티온의 역할) Toxicol Appl Pharmacol. 258(1) : 1-9.2012년
Chrysin이 글루타티온이 세포 내에서의 배출을 유도하고 글루타티온 농도를 저하시켜 항암제 감수성을 높이는 기전이 보고되었습니다. 이 논문에서는 4종류의 인간 폐암세포주를 이용한 실험에서 chrysin이 독소루비신의 살세포효과를 증강하는 것으로 보고되었습니다.
黃芩은 항염증작용과 각종 항암작용이 보고되어, 암의 한방치료에도 사용빈도가 높고, 그 항종양작용은 경험적으로 알려져 있습니다. 그 항암성분으로 바이칼린, 바이칼레인, 오고닌 등이 알려져 있지만 크리신의 효과도 있을지도 모릅니다. (크리신은 미국 등에서는 서플리먼트로 판매되지만, 인간에 대한 효과에 대해서는 증명된 것은 아닙니다)
이상에서 케톤식이요법 + 2-디옥시글루코스 + 메트포르민(+비타민C)의 조합 및 기타 포도당 대사(해당과정과 펜토스인산경로)를 억제하는 치료법과 디클로로 아세트산 나트륨(Sodium Dichloroacetate, DCA)과 아르테수네이트(Artesunate : 아르테미시닌)와 설파살라진(Sulfasalazine) 등 암세포에 산화스트레스를 증가하는 방법(352 화 참조)를 병용하면 시너지 효과를 기대할 수있을 것입니다.
그리고 이러한 방법으로 암치료를 할 때 설포라판을 많이 함유한 브로콜리 새싹(sprout)은 피하는 것이 좋을지도 모릅니다.
* 디클로로 아세트산 나트륨(Sodium Dichloroacetate, DCA)는 인터넷(http://www.dca-lab.com/(리투아니아) 또는 http://www.pharma-dca.com/store/(영국)에서 구매할 수 있습니다. DCA의 항암작용과 복용법은 이곳을 참조하세요.
2-디옥시글루코스(2-Deoxy-D-Glucose)는 미인가의약품으로 분류되며 식약처에서는 자가소비용으로도 수입을 허가하지 않고 있습니다. 2-DG는 B2B거래가 가능하며 업체 명단은 이곳을 참조하세요. 그리고 중국 알리바바에서도 업체(이곳을 클릭)를 찾을 수 있습니다. 2-디옥시글루코스에 항암작용과 복용법에 대해서는 이곳을 참조하세요.
저용량 항암제로 암을 치료하는 메트로노믹 케모테라피에 대해서는 이곳을 참조하세요,
더 이상 항암치료가 듣지 않을 때의 암치료는 이곳을 참조하세요.
케톤식이요법에 의한 암치료는 이곳을 참조하세요.
한약으로 암을 치료할 경우에는 이곳을 참조하세요
****Turning Tumor-Promoting Copper into an Anti-Cancer Weapon via High-Throughput Chemistry
Copper is an essential element for multiple biological processes. Its concentration is elevated to a very high level in cancer tissues for promoting cancer development through processes such as angiogenesis. Organic chelators of copper can passively reduce cellular copper and serve the role as inhibitors of angiogenesis. However, they can also actively attack cellular targets such as proteasome, which plays a critical role in cancer development and survival. The discovery of such molecules initially relied on a step by step synthesis followed by biological assays. Today high-throughput chemistry and high-throughput screening have significantly expedited the copper-binding molecules discovery to turn “cancer-promoting” copper into anti-cancer agents.
***Part I: Role of Glutathione and alpha-Lipoic Acid in the Treatment of Mercury Toxicity
***"Alpha Lipoic Acid should not be used alone, as it only mobilizes mercury with a weak bond. Without additional chelators present, such as DMPS or DMSA, the mercury may just redistribute elsewhere in the body instead of being removed."
***intracellular Copper. iron가 높고 high ferritin, Pb-Hg-Cd 축적 ::: ALA + glutathione + EDTA +proM : 단, 암이 아닌 것 확인 필요!!...
***The most important thiol antioxidant, glutathione, cannot be directly administered, whereas α-lipoic acid can. In vitro, animal, and preliminary human studies indicate that α-lipoate may be effective in numerous neurodegenerative disorders.
==Abstract
Reactive oxygen species are thought to be involved in a number of types of acute and chronic pathologic conditions in the brain and neural tissue. The metabolic antioxidant α-lipoate (thioctic acid, 1, 2-dithiolane-3-pentanoic acid; 1, 2-dithiolane-3 valeric acid; and 6,8-dithiooctanoic acid) is a low molecular weight substance that is absorbed from the diet and crosses the blood–brain barrier. α-Lipoate is taken up and reduced in cells and tissues to dihydrolipoate, which is also exported to the extracellular medium; hence, protection is afforded to both intracellular and extracellular environments. Both α-lipoate and especially dihydrolipoate have been shown to be potent antioxidants, to regenerate through redox cycling other antioxidants like vitamin C and vitamin E, and to raise intracellular glutathione levels. Thus, it would seem an ideal substance in the treatment of oxidative brain and neural disorders involving free radical processes. Examination of current research reveals protective effects of these compounds in cerebral ischemia-reperfusion, excitotoxic amino acid brain injury, mitochondrial dysfunction, diabetes and diabetic neuropathy, inborn errors of metabolism, and other causes of acute or chronic damage to brain or neural tissue. Very few neuropharmacological intervention strategies are currently available for the treatment of stroke and numerous other brain disorders involving free radical injury. We propose that the various metabolic antioxidant properties of α-lipoate relate to its possible therapeutic roles in a variety of brain and neuronal tissue pathologies: thiols are central to antioxidant defense in brain and other tissues. The most important thiol antioxidant, glutathione, cannot be directly administered, whereas α-lipoic acid can. In vitro, animal, and preliminary human studies indicate that α-lipoate may be effective in numerous neurodegenerative disorders. Copyright © 1996 Elsevier Science Inc.
***[설파사랄라진]글루타치온생성차단의 rate-limiting 경로 cysteine/cystine uptake를 차단(cystine starvation) ==lymphomas.leukemia, gliomas/brainTumors, and pancreatic cancers, SCLC.....Cancer Addiction to Cyst(e)ine & Lowering Glutathione inside cancer cells
***개똥쑥 아르테미시닌 유도체 artesunate ==Artemix: 아르테미시닌유도체함유 서플리멘트
[아르테미시닌] Iron and heme metabolism : 철분을 함유하는 Heme은 훼로스(fe^2+)이온상태에서만 정상적인 산소분자를 이용하여 세포 증식이 가능(암세포이든 말라리아 세포이든) 그런데, 아르테미신을 투여하면 ferrous(fe^2+)가 산화형인 ferric(fe^3+) ion으로 변하고 훼릭-아르테미신 결합체를 구성.....이것은 결합력이 강력한 Endoperoxide로 작용하게 되며, ferrous로 환원은 상대적으로 미미하게 되므로 세포사멸이 나타나게 됨....암세포는 iron or iron-saturated holotransferrin (diferric transferrin)을 정상세포에 비해서 대량으로 함유하고 있기에 artemisinin cytotoxicity가 나타나게 됨<산화스트레스발생 + G0/G1차단..세포증식 억제--세포사 유발> 또한 정상세포에 비해 superoxide dismutase, catalase, and glutathione peroxidase 같은 항산화효소가 매우 적은 게 특징임
아르테미시닌（artemisinin）및 유도체는 말라리아 치료제로써 사용되어지고 있다. 최근 이 아르테미시닌 유도체가 항암물질로써 주목을 받고 있다. Artemix는 미국 서플리멘트로 1캅셀 속에는 artemisinin 유도체인 Artesunate 50 mg, Artemether 40 mg, Artemisinin 50 mg를 포함하고 있다. 이 성분에는 암세포를 직접 죽이는 작용과 종양혈관신생저해작용 등이 보고되고 있고 암 대체의료에서 사용되어지고 있다.
아르테미시닌（Artemisinin）은 개똥쑥(青蒿：Artemisia annua）라고하는 국화과의 약초에서 분리됩니다. 개똥쑥이라는 생약은 중국의료에서 말라리아 치료등 다양한 감염증과 염증성 질환 치료에 옛부터 사용되었다.
이 활성성분이 아르테미시닌으로 그 효과를 높인 Artesunate와 Artemether라고하는 ２종류의 유도체가 합성되어 있다. 이것들은 현재, 말라리아 치료약으로써 세계에서 사용되고 있다.
Artesunate는 수용성으로 항말라리아나 항암작용은 artemisinin유도체중에서 가장 높은 것으로 보여진다. 독성이 매우 낮기 때문에 부작용이 거의 없는 것이 특징이다. 그러나 체내에서의 반감기가 비교적 짧다고 하는 단점이 있다.
Artemether는 지용성으로, Artesunate보다 체내의 반감기가 길고, 혈액뇌관문을 쉽게 통과하기 때문에 뇌말라리아나 뇌종양에도 효과가 있다. 그러나 고용량을 사용하면 신경독성이 나타나는 부작용이 있다.
Artemisinin은 artesunate와 artemether의 중간적인 반감기를 가지며, 혈액내관문도 통과한다.
Artemix는 이 3종류의 Artemisinin 유도체를 함유하고 있으므로 그 상승효과를 기대할 수 있다.
【아르테미시닌 誘導体의抗癌作用】
아르테미시닌 유도체의 일종인Artesunate의 구조식은 아래 그림 오른쪽에 나타내고 있다. 이 물질은 분자중에 철이온과 반응해서 free radical을 생산하는 endoperoxide bridge를 가지고 있다.
암세포는 트랜스페린수용체를 이용하는 메커니즘으로 鉄분을 많이 포함하고 있다. 암세포 속에는 철이온이 많이 포함되어있어 artesunate는 철이온과 반응해서 free radical을 생성하기 때문에 암세포가 선택적으로 장애를 받게 된다. Artesunate를 투여하기 전에 철을 투여해서 암세포내의 철 함유량을 늘려두면 항종양효과를 증강하는 것이 가능하다.
정상세포는 철분을 거의 포함하고 있지 않은 반면, 암세포는 철분함량이 많기에 암세포내 철분을 타깃삼는 것은비교적 특이적으로 항암작용을 나타내고 있다. 또한 암세포는 SOD, 카탈라아제나 글루타티온 과산화효소 (glutathione peroxidase)이라고 하는 항산화효소의 양이 정상세포에 비해서 매우 적으므로 artesunate에 의한 세포상해작용을 받기 쉽게 된다.
Artesunate는 다양한 암세포에 대해서 항종양효과를 내고 있는 것이 보고되고 있다. 배양세포나 동물을 사용한 실험에서는 백혈병, 대장암, 폐암, 악성흑색종, 간암, 난소암, 골수암, 췌장암 등에 대해서 항종양작용이 보고되고 있다.
임상예에서의 유효성을 인정한 병례보고도 있다. 이를테면, 진행성 악성흑색종에 현저하게 효과가 있는 병례보고나 진행성 비소세포성폐암의 항암제치료에 Artesunate를 병용하면 항종양효과가 높아지는 것을 나타내는 random화 비교시험의 보고들이 있다.
항종양작용의 메커니즘에 관해서는 암세포 내에서 free radical의 생산을 늘리고 산화스트레스를 높여서 암세포에 세포사멸(아포토시스나 괴사)를 일으키는 것이 기본이다. 또한 종양조직의 혈관신생을 저해하는 것에 의해서 암세포의 전이와 침윤을 억제하는 작용, 토포이소메라ー제 IIα 저해작용이나 세포내 시그널 전달계에 작용해서 아포토시스를 유도하는 작용등 다양한 항암작용이 보고되고 있다.
--비소세포성 폐암의 항암제치료에 있어서 Artesunate의 상승효과-----------
Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer: A randomized controlled trial（진행성 비소세포성 폐암의 치료에 관란 비노렐빈과 시스플라틴을 병용한 Artesunate : random화 비교시험） Journal of Chinese Integrative Medicine（中西医結合学報）6(2): 134-138. 2008
진행성 비소세포성 폐암애 대한 vinorelbine과 cisplatin을 병용한 항암치료에 Artesunate를 병용한 경우의 안정성과 유효성을 검토하는 목적으로 120례의 비소세포성 폐암환자를 대상으로 random화 비교시험을 행했다.
컨트롤그룹의 60예에서는 vinorelbine (25 mg/m2, once-a-day intravenous injection, at the 1st and 8th day) 과 cisplatin (25 mg/m2, once-a day intravenous drip, at the 2nd to 4th day)을 병용한 항암제 치료를 받았다. 남은 60례에서는 같은 항암제치료에 artesunate (120 mg, once-a-day intravenous injection, from the 1st day to 8th day, for 8 days) 투여를 추가했다. 21일 사이클의 치료를 적어도 2회 실시했다.
단기간생존율 （short-term survival rate）과 평균생존기간 （mean survival time）과 1년생존율에 대해서는 두 그룹 사이에는 통계적으로 유의적인 차가 없었다. （통계적 유의 차이가 없었지만, 단기간생존율은 Artesunate 사용 그룹이 45.1% 에 대해서 컨트롤 그룹은 34.5%, 1년 생존율은 Artesunate사용그룹이 45.1%에 대해서 컨트롤 그룹은 32.7%로, artesunate 병용에 의해서 생존율이 높아지는 경향을 보이고 있다）그러나, 병세컨트롤율（disease controlled rate：著効CR＋有効PR＋不変NCの患者）은 Artesunate 병용그룹이 88.2%로 컨트롤 그룹이 72.7%로 통계적 유의적인 차（P<0.05）가 인정되었다. 또한, 무진행기간（time to progression）은、Artesunate병용그룹이 24주에 대해서 컨트롤 그룹이 20주로 이것도 통계적 유의적인 차가 있었다. （P<0.05）。
두 그룹사이에서 부작용（골수억제나 소화기증상등）의 정도에는 차이가 없었다.
이 임상실험의 결과로、비소세포성 폐암의 비노렐빈과 시스프라틴을 사용한 항암치료에 artetsunate를 병용하면 부작용을 높이지 않고 항종양효과를 높이는 것을 시사하고 있다.
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시스프라틴을 병용한 폐암의 항암치료제에 황기를 사용한 한방약을 병용하면 항암제의 부작용을 경감하고 생존율을 높이는 것이 복수의 random화 비교시험의 메타분석에서 나타내고 있다.
또, 멜라토닌이 폐암 항암제의 부작용을 경감하고 생존율을 높이는 것이 보고되고 있다.
황기를 사용한 한방치료와 멜라토닌과 artesunate는 진행성 폐암의 항암제치료와 병행하는 대체의로로써 어느 정도 근거가 있다고 생각된다.
***항암칵테일요법 ::: 경구메트로놈(CTX -+MTX) = BBK/ATB(종양내혈관확장)=NSAID(신생혈관차단)=HCQ(자가소화작용억제..암치료내성 차단)=스타틴/독시(줄기세포차단)= MeTF/VC(저혈당유도)=메시나(면역증강)=아르테미시닌(헴철분 공격) -+CMTD...........VC는 메가도스로 주사투여 |
제 목 : 항암보조치료 NRF2
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