제  목 :   lecture

[[인산화효소들]]

**PI3K : 지질인산화효소**IGF-1시그날링--혈당 조절/에너지 생성... **세포 증식 분화 및 **아포프토시스에 관여...이상이 발생시 dm, cancer, 학습/장기기억 이상 유발.....NFkB염증관련전사인자/MAPK....NRF2

**(세포증식인자활성단백인산화) ERK : MAPKmitogen-activatedPK=ERKextracellular signal-regulated kinase  :: EGF + EGFR --> RAS-RAF-MEK-ERK로 이어진다

**PKC : Protein kinaseC 단백인산화효소

**KEAP1 (Kelch-like ECH asso.protein)

) 즉, Nrf2는즉각적인 세포의 항상성 유지와 세포 보호 역할을 넘어염증, 분화, 세포사멸, 세포 분화, 조직 재생 및 심지어대사 조절에도 관여한다

**Nuclear factor erythroid-derived 2-related factor 2 (Nrf2) 

Nrf2는 Nfe2 (Nuclear factor erithroid-derived 2)-related factor2의 약어로 1994년에 정립된 세포의 스트레스 신호에 반응하여 직접적이고 다양한 전사기전을 활성화시키는 전사인자이다.

**뇌유래신경영양인자(腦由來神經榮養因子, 영어: Brain-derived neurotrophic factor), 뇌신경 생장인자, 또는 BDNF는 BDNF 유전자에 의해 생성되는 뇌 안에 있는 단백질로서, 성장요소의 일부인 신경영양인자 집단 중의 하나이다.

***Acute-phase proteins[편집]

염증은 전신에 Acute-phase protein의 고발현을 유도한다. 급성염증에서는 이러한 단백질이 이롭다고 알려져 있으나, 만성염증에서는 아밀로이드증에 영향을 준다고 한다.[46] 이렇게 전신에 영향을 주는 단백질의 종류는 C-reactive protein (CRP), Serum amyloid A (SAA), serum amyloid P component (SAP) 등이 있다.==증상으로는 발열 땀 거식증 혈압의 증가 Malaise 졸림

@@Nrf2의 기능들
===[활성산소 제거]basal and induced transcription of phase II antioxidant proteins을 중재기전으로, 활성산소 (ROS)의 제거를 통해 독소에 대한 세포손상 억제 :::: NFkB생산을 억제((phosphorylated p65))
===[세포내물질 농도]NAD(P)H dehydrogenase quinone 1 (NQO1), heme oxygenase-1 (HO-1), γ-glutamyl cysteine ligase modulatory subunit (GCLM), the catalytic subunit (GCLC) ,and ferritin :세포내 적절한 수준을 유지
===[세포내 구성요소 안정] 세포내 protein and organelle homoeostasis [5,6]. 
===[당대사 균형 조절] pentose phosphate pathway 구성요소들의 전사를 조절, 당대사조화균형 유지
**KEAP1 : Kelch-like ECH-associated protein 1 ..ROS의 센서 역할.....Nrf2양 조절의 가장 중요한 요소..
KEAP1단백자체는 KEAP1-Cullin3-Rbx1복합체를 만들어서 NrF2의 유비퀴테이션과정을 통한 proteasomal degradation에 관여.....일단 ROS 자극이 주어지면 구조변화를 일으켜서 더 이상 새로운 Nrf2와 결합을 막고 세포핵으로 집합한 후, small Maf단백과 협동해서 타겟유전자 프로모터내에 antioxidant responsive elements (ARE) 에 결합하여 유전자 전사를 유도한 후 핵에서  β-TrCP–GSK3β axis를 통해 degradation되거나 다른 경로로 세포질내로 회귀됨 
@@MAPK 구성3요소 : ERK, JNK, P38K 
----1>MAPK는 여러 가지 외부자극에 의해 세포의 성장, 사멸, 분화 등 에 관여 
----2>MAP Kinase는 ERK/ JNK/P38 pathway를 통해서 NFkB헤테로다이머(p50, p65)와 NFkB억제인자인 IκBα의 결합을 유도하여 p-IkBa복합체를 만들어서 불활화시키고 이 복합체가 proteasomal degradation되는 것을 촉진시킴..
@@NFkB기능 조절 :: MAPK의 역할
NFkB는 대개의 경우 IkB와 세포질내에서 결합상태(p-IKB)로 존재......결국, NFkB활성 증가하는 경우들은 .Ikb degradation을 유도하는 IKK(IkB kinase-알파, 베타, 감마)복합체가 활성될 때에 가능
****IκBα (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor, alpha) 
:  단백질의 일종...전사인자NFkB의 세포핵내 붙는 위치를 마스킹해서 NFkB기능을 억제하고 또한 직접 NFkB가 DNA에 붙는 것을 차단해서 세포질내에서 비활성화/제거되도록 유도함으로써 염증물질폭증 방지((자물쇠역할))
****NFkB활성을 자극하는 요소들(IKK활성 자극)  :::  bacterial lipopolysaccharide (LPS), viral double stranded (ds) RNA and ionizing radiation 등의 TNF-a, IL-1 증가유발 상태들 
@@NFkB활성 촉진 : IKK( inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase) 복합체  ::: NFkB헤테로다이머(p50,<
 IKK  Complex와 함께 reg.subunit인 IKK-감마/NEMO가 함께 관여함, 
==IKK-b와 IKK-r가 반드시 있어야 NFkB가 최초 활성화 됨 ===>그후 이어서 IKK-a가 DNA결합을 도움.......여기에 Casein kinase2는 IKK와 무관하게 NFkB활성을 촉진시킴
@@항산화 nutrients들의 역할 : 
==ROS중화
==MAPK 활성// IkBa 자극 : NFkB(p50, 65)와 결합 촉진 --->proteasomal degradation..
==IKK-b 활성 자체를 억제

[[TH1, Th2 과다활성 관련 질환들]]
##CD8+ /Th1 associated, CD4+/Th2 associated
==Th1 : CMI autoimmune//세균.바이러스 감염관련 ....
***type4 delayed Hypersensitivity(DTH) :contact dermatitis-Multiple Sclerosis-PPD 
***Th1-dominated responses : :: organ-specific autoimmune disorders, acute allograft rejection, unexplained recurrent abortions, contact dermatitis-Multiple Sclerosis-PPD, and some chronic inflammatory disorders of unknown etiology.
==Th2 : HI autoimmune (allergy, asthma)//기생충 감염관련...
***type 1(AllergyAnaphylaxisAtopy), , type2 Ab(RheumaticFever, GoodPasture sd, hemolyticDis.ofNewborn), type3.Complex(SLE, RA, PSGN) hypersensitivity
***Th2-dominated responses ::: Omenn's syndrome, reduced protection against some intracellular pathogens, transplantation tolerance, chronic GVDH, atopic disorders, and some systemic autoimmune diseases.

@염증 유발 억제 및 산화스트레스 조절 과정 중 두개의 중요한 전사인자
 : NrF2(항염, 항산화), NFkB(염증물질/사이토카인 폭증 유발)사이의 상호조절(시소균형유지가 목표)
Nrf2경로가 결핍/이상시  NF-κB activity가 증가하여  결국 사이토카인 생산이 폭증될 것, 반면에 NF-κB가 Nrf2와 함께 존재시는 Nrf2전사와 ARE 활성으로 인해 염증물질 발생이 적정선에서 조절, 즉 사이토카인 생산 위한 타겟유전자 발현이 필요에 따라 적절히 증감되는 효과를 보이게 됨 ===>신경질환을 포함한 만성염증질환 발생과 치료에 매우 중요한 개념.
[NrF2와 NFkB의 상관관계, ]
**NF-κB(p65 subunit)증가시, Nrf2-mediated ARE (antioxidant Response Elements) expression을 조절 가능
----p65는 CREB binding protein (CBP)을 선택적으로 Nrf2에서 떼어냄으로써 Nrf2-ARE signaling을 억제적으로 조절
**CBP는 활성화된p65와 NrF2를 동시에 억제 가능
----CBP (CREB (cAMP Responsive Element Binding) Protein) :: DNA와 결합/전사공장내 진행과정에 있어서 signal transduction결과에 따른 transcription을  적절히 조절해 주는 단백질
**Nrf2에 의한 NFkB조절 기전 : HO-1( heme oxygenase-1.. Nrf2에 의해 억제 조절됨 .. heme 대사에 관여하여 포르피린 링을 fe2+와 일산화탄소, 빌리베르딘으로 분해) 
::: 이 과정은 Nrf2 target gene으로서, Nrf2-mediated NF-κB inhibition의 핵심 
----IkBa(-P복합체(NFkB) 분리를 억제하는 방향으로 조절((2가 철분+빌리루빈도 동일 효과))
-----***세포질내로 유리된 KEAP1이 독자적으로 IKK베타를 억제(NFkB에 결합하여 불활화중인 KB억제인자 IKB알파가 떨어져 나가지 않게 함으로써 염증물질 폭증기전을 사전에 차단)
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Nrf2/ARE 경로//Nrf2 Activator 
건강과 젊음은 세포 손상 및 수리와 회춘 사이의 균형을 이루고 있을 때이다.  이러한 신체의 손상을 복구하고 처리하는 경로중 하나가  Nrf2 경로이며 산화 효소 또는 생존관련 유전자의 생산을 조절.   
---Nrf2 활성화제는 신체내의  각 세포 내에 잠재해 있는 강력한 단백질. 즉 항산화 반응 요소(Antioxidant Response Element  ARE) 또는 모든 인간에서 사용할 수 있는 총 항산화 시스템의 총괄 조절 물질인 셈.
---Nrf2 활성조절은 Keap1(Kelch-like ECH associated protein 1)과의 결합에 의해 negative regulation됨. 
Keap1은 Cul3의 유비퀴틴 E3 접합효소(ubiquitin E3 ligase)복합체의 어댑터(adaptor) 역할을 하는 단백질. --Keap1은 시스테인이 풍부한 단백질로서 (626 아미노산 중 27개가 시스테인), 이러한 특성으로 인해 훌륭한 산화 환원(redox) 센서의 역할 수행 가능. 
**여기서 잠깐!!
1>정상적 조건에서는 
==항산화방어유전자들 발현에 작용하는 전사인자NRF2는 불활성의 Nrf2-KEAP1 복합체상태로, 또한 염증물질전사인자NF-kB는 NFkB-IkB알파복합체상태로 proteasome-mediated degradation기전으로 제거되며, 
==p62는 autophagy과정으로 제거됨....
2>그러나, 산화스트레스시엔, 
==KEAP1이 Nrf2에 붙지 않도록 Keap1의 SH-기가 cys변형되거나 p62에 의해 소멸되어 버림에 따라서 Nrf2가 풀려나게 되고 결과적으로 ARE발현 따른 산화스트레스에 대한 반응이 증진되어 세포생존이 가능해지게 됨....// 또한 산화스트레스 결과 NFkB 활성이 유발되면 결과적으로 p62가 Up-regulation되어 keap1-Nrf2복합체를 분리시킴으로써  ARE발현을 돕게 된다, 
3>외부에서 유입된 LPS, TNF알파, IL-1베타의 자극으로 p62는 TNF-receptor asso.factor6(TRAF6)와의 복합체를 형성하게 되며 IKK베타에 시그널을 주어서 활성시킴에 따라서 NFkB-p65, p50활성이 일어나게 된다.
4>한편,  autophagy가 결여된 조직이나 세포에서는 p62가 여전히 높기 때문에 KEAP1은 고갈되고 Nrf2활성 및 항산화방어기전은 끊임없이 지속된다. 
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@Nrf2  
::: Nfe2 (Nuclear factor erithroid-derived 2)-related factor2
산화 스트레스에 대해 여러 항산화효소의 발현 증가를 유도시켜 이러한 스트레스에 의해 발생하는 염증, 심혈관계질환, 폐 섬유화, 급성 폐손상, 중추신경계의 퇴행성 병변, 노화, 당뇨, 및 암의 발생 등의 병리적 진행과정에 관여하여 세포 보호 기능을 발현.  
---1> phase II 무독화 효소들의 발현 조절
 :: reactive nitrogen species (RNS)와 reactive oxygen species(ROS)의 수준을 조절할 수 있는 heme oxigases-1 (HO-1), inducible NOS (iNOS), catalase와 phase II효소계,   glutathion S-transferase (GST)와 NAD(P)H quinine oxidoreductase-1(NQO1) 발현......**이중, HO-1 조절기전으로 NFkB에 영향을 행사
---2>다제저항성과 관련된 단백질의 유도를 통한 약제 수송에도 영향
---3>세포 분화 조절자인 전사인자 NOTCH1의 신호증가기전 통해 세포 분화 증식에도 관련.  
---4>산화·환원 반응의 센서/조절자로 작용 
:: 항산화 효소외에 면역과 염증 반응, 조직의 재건과 섬유화, 악성 종양의 생성과 전이, 심지어 인지 장애와 중독 증상까지도 조절할 수 있는 수 백 가지의 단백질 발현에 영향을 끼침....Nrf2와 관련된 유전자 발현의 조절이상시, 직ㆍ간접적으로 연관되어 약 200여 가지의 인간의 질병을 유발
---5>Cul3-Rbx1-E3 유비퀴틴 리가아제 복합체의 기질 연결자로써 작용하여 Nrf2의 ‘onㆍoff’ 스위치를 조절하여 세포를 보호하고 세포의 성장을 촉진시키는 역할
---6>Nrf2와 Keap1사이에는 자가조절 피드백 기전도 존재. 항산화제에 의해 Nrf2의 활성이 증가한 후에는 Keap1의 프로모터 활성을 촉진시켜 Keap1의 발현도 증가하게 됨. ---즉,  Nrf2는 Keap1의 전사 통제 기전으로  Keap1의 수준을 조절함으로써 자신의 분해를 통제하여 세포내에서 Nrf2와 Keap1의 균형을 맞추는 자가조절적인 피드백을 수행.. 
---7>Pentose phosphate Pathway 당대사와도 관계
è결론적으로, Nrf2는 즉각적인 세포의 항상성 유지와 세포 보호 역할을 넘어 염증, 분화, 세포사멸, 세포 분화, 조직 재생 및 심지어 대사 조절에도 관여. 
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Arg으로부터 Nitric oxide synthases  (NOSs)에 의해 생산되는 NO는 혈관 이완, 인슐린 생산, 기도확장, 장관운동에 관여하며 혈관생성 및 신경발달에도 중요...또한 retrograde neurotransmitter로 기능하기도 함. Nitric oxide 생산은 구조적 측면에서는  the calcium-calmodulin controlled isoenzymes eNOS (endothelial NOS) and nNOS (neuronal NOS)로부터, 면역반응면에서는 inducible isoform, iNOS로부터 생산되는데,, 생리적 활성상태에서는 calmodulin과 결합하여 세포방어기제를 나타냄... 한편, 유리기 상태에서는  septic shock 나 autoimmune disease 유발에 관여하기도 함

@암환자에게 글루타민(glutamine),MSG, 아스파탐은 금기
***고농도의 글루타민 경구투여--- 혈중 글루타민의 분해물인 글루타메이트(glutamate)  다량 생성. 글루타메이트(glutamate)는 특히 신경계에 풍부하며 세포 대사에서 큰 역할을 하며, 뇌에서는 가장 중요한 신경전달물질로서 신경세포 사이에서 지속적으로 정보를 전달-- 신경달물질 중에서 자동차의 가속기 역할로 비유되는 대표적인 흥분성 신경전달물질은 글루타메이트(glutamate)와 인공감미료 아스파탐(aspartame)의 주 성분인  아스파르트산(aspartate), 한편 브레이크처람 억제 역할을 하는 가장 주요한 억제성 신경전달물질은 GABA. 적절한 뇌기능의 수행에 흥분성과 억제성 신경전달물질간의 균형(balance)은 필수적 조건.... 신경세포에서 방출된 글루타메이트는 후-시냅스 뉴런(post-synaptic neuron)의 글루타메이트 수용체(glutamate receptors)에 결합하여 흥분성 경로에 작용하며, 감각인지나 학습, 기억, 제어와 같은 기초적 과정을 촉진. 한편, 알츠하이머 같은 신경 퇴화성 질환에서는 글루타메이트 수용체들이 과다 활성을 보이고 있는바 소위 이런 흥분성 독성(excito-toxicity)으로 인해 뇌에 손상이 유발됨.
***암환자(cancer patients)의 경우,  글루타메이트는 항상 상승 상태. 이로 인해 세포막의 시스틴(cystine) 운반이 경쟁적으로 억제되고, 그 결과 세포내 시스테인(cysteine)은 감소되어 있는 상태가 확증됨..... 시스틴(cystine)은 두개의 시스테인(cysteine)이 황결합(disulfide bonds)을 통해 결합한 것으로서, 이 반응은 가역적.... 따라서 이 시스틴(cystine)이 환원되면 두개의 시스테인(cysteine)이 만들어짐. ((글루타메이트 수준이 가장 낮은 폐암환자들에서 생존율이 가장 높았고, 이들은 또한 시스테인(cysteine) 수준이 가장 높은 것으로 확인되었다)). 황(sulphur) 함유 아미노산인 시스테인(cysteine)은 종종 산화환원반응에 관여하며, 효소의 촉매작용을 돕고, 또한 인체의 가장 중요한 수용성 항산화성분인 글루타치온(glutathione)과 타우린(taurine)에도 함유되어 있는 성분. 결론적으로, 체내에서 글루타메이트가 시스테인(cysteine)과 글루타치온(glutathione)의 생성을 저해한다...
***글루타메이트는 뉴런(신경세포)의 발달과정에서 뉴런(신경세포)의 성장과 이동을 조절하며, 또한 악성신경교종에서도 복합적인 기전을 통해 중추적 역할을 하고 있으며. 또한, 글루타메이트는 종양주위 신경세포의 글루타메이트 수용체와 결합함으로써 경련유도반응을 유발하고, 이와 유사하게 흥분독성을 유발함으로써 파괴된 신경세포 조직의 비워진 공간에 종양세포가 확산되도록 조장함.. 또한 글루타메이트는 신경교종세포에서 2개의 다른 수용체인 이오노트로픽(ionotropic), 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체를 주변분비(paracrine) 또는 자가분비(autocrine) 방식으로 활성화시킴.
***글루타메이트는 또한 종양세포의 증식과 이동, 침윤에 영향을 미치며, 글루타메이트 길항제(glutamate antagonists)가 종양증식을 억제한다는 실험 결과가 있음.... . 그렇다면 만일 글루타메이트의 공급차단이 암세포의 사멸을 유발하고 이동을 막아준다면, 암환자는 화학조미료인 MSG(글루탐산 나트륨)이나 아스파탐(aspartame) 섭취를 하지 말아야만 하는 게 아닌가? 
화학조미료 MSG에는 글루타메이트가 함유되어 있으므로, 특히 많이 섭취하면 암세포가 매우 빠르게 자라도록 만들어 줄 가능성이 있음((암의 비료??))... 대표적으로는 악성뇌종양, 유방암, 췌장암, 그리고 여러 다른 암들이 포함됨....아스파탐은 아스파르트산(aspartic acid)과 페닐알라닌(phenylalanine) 두 아미노산으로 이루어진 전세계에서 두 번째로 널리 사용되는 인공감미료며, 그리고 복합적인 발암 가능성을 지닌 물질로서, 암세포가 아스파탐(aspartame)에 노출될 때, 암세포의 이동성이 더욱 증가하며, MSG 사용과 같은 결과가 나타날 수 있음...
**성장호르몬/인슐린 분비 증가 :: 세포외신경전달물질로서의 역할 외에도, 글루타메이트는 글루탐산 탈수소효소(glutamate dehydrogenase: GDH)를 통한 대사과정을 통해 세포내 신호기능에 대단히 중요한 역할 수행... 글루탐산 탈수소효소(GDH)는 거의 대부분 간 미토콘드리아 기질 공간에 한정되며, 글루탐산이 산화되고 이것이 가수분해되어 알파-케토글루타르산(alpha-ketoglutarate) 과 암모니아를 생성하는 반응을 촉매하는 탈수소효소..... 췌장에서 인슐린 분비를 유도하기도 하는 글루타메이트는 체내에서 GABA로 변환..... GABA는 뇌하수체로부터 성장 호르몬 방출을 촉진(( 암환자에게는 좋지 않고, 인슐린분비증가도 역시 암세포의 성장을 촉진가능). 
***혈관의 증식 유도 :: 은 종양증식에 필수적이므로 암환자에게는 큰 문제입니다. 새로운 혈관을 만드는 혈관신생(angiogenesis)은 혈관신생 매개인자와 억제인자(pro- and anti-angiogenic factors)에 의해 조절되는 매우 복잡한 과정입니다. 암 종양이 증식하고 전이되기 위해서는 지속적인 영양과 산소공급이 필요합니다. 종양의 크기가 1-2 mm를 넘어서려면 혈관신생에 의존해야만 합니다. 당뇨 망막증(diabetic retinopathy)은 미세한 망막 혈관에 혈액순환장애가 생기는 당뇨병 합병증으로, 진행되면 망막에 불필요한 혈관이 새로 자라며, 신생혈관은 정상 혈관보다 더 잘 터지므로 눈 속에 심각한 출혈을 일으키고, 또 망막의 신생혈관 옆에 섬유성 조직이 증식하는 경우도 생기며, 결국 실명에 이르게 됩니다. 당뇨 망막증(diabetic retinopathy)환자들은 GABA와 글루타메이트 수준이 매우 높아집니다. 혈관신생에는 혈관내피세포성장인자(VEGF)라는 요인 역시 함께 작용...
**글루타메이트 수용체의 길항제(glutamate receptor antagonist) 테아닌(theanine).... 녹차에서 발견되는 아미노산의 일종. 테아닌은 글루타메이트 수용체의 길항제이며, 동시에 뇌의 스트레스호르몬인 노르에피네프린을 낮춰주고, GABA는 상승시킴....테아닌은 아미노산인 글루타메이트가 세포로 재흡수되는 것을 차단.하기에 이를 글루타메이트/시스틴 역운반체(glutamate/cystine antiporter:xCT)라 부르며, 암세포내 가장 강력한 항산화성분인 글루타치온(glutathione)을 낮춰주는 결과를 유도..... 글루타치온(glutathione) 저하시 암세포에서 생성되는 노폐물의 스트레스에 암세포가 대단히 민감해지고 오히려 암세포사멸이 촉진됩니다. 구기자(Lycium barbarum, Wolfberry) 역시 글루타메이트 길항작용을 나타냄...
*** 글루타메이트의 분비를 억제하는  방기(防己, 중국어는 Fangji, Radix Stephaniae tetrandrae)--주성분인 팡치놀린(fangchinoline)과 테트란드린(tetrandrine)이 항알러지, 항염증, 항고혈당, 그리고 항암작용을 포함하는 많은 약리적 활성을 보임. 팡치놀린(fangchinoline)은 신경보호작용을 하는 성분을 함유..... 대뇌피질 시냅토솜(cortical synaptosomes)에서 전압 의존 칼슘채널(Ca(2+) channel) 활성의 억제 및 칼슘이온(Ca(2+))의 신경종말 내로 유입을 상당히 감소시킴으로써 글루타메이트의 분비를 억제.
http://www.herbalzym.com/ko/2011/02/%EC%95%94%EA%B3%BC-%EA%B8%80%EB%A3%A8%ED%83%80%EB%AF%BCglutamine-%EA%B8%80%EB%A3%A8%ED%83%80%EB%A9%94%EC%9D%B4%ED%8A%B8glutamate-2/

https://synapse.koreamed.org/Synapse/Data/PDFData/0119JKMA/jkma-51-553.pdf
인체손상 유발하는 유해 자극이 주어짐에 따라 그 위험을 알려주는 신호로서 급성통증은 그 손상부위 치유와 함께 사라지는 것이 일반적, 허나 이러한 통념과는 반대로 작용하는 것이 바로 신경병증(성) 통증(neuropathic pain)....., 신경계의 손상(damage) 및 기능부전(dysfunction)에 의해 수반되는 만성통증으로 정의함.....신경병증 통증(neuropathic pain)의 병리기전은 중추신경계나 말초신경계에 존재하는 신경 자체가 손상을 받아 통증을 관장하는 센터에 고민감성 통증으로 느끼도록 잘못된 신호를 보내게 되고 또한 그 결과 신경 자체가 격통을 유발하게 됨.......신경병증통증(만성통증)의 경우 통증관련 자극이 아닌 스침(touch)과 같은 감각도 말초신경계에서 중추신경계로 유입되는 과정에서 잘못 해석되어 뇌에서는 통증으로 인식되므로, 만성통증 환자들은 스치는 정도의 약한 자극에도 심한 통증을 호소.... 임상적인 특징으로는 주로 사지에 발생하는 자발통(spontaneous pain), 이질통(allodynia), 감각과민(hyperalgesia)을 보이며 자율신경계 및 운동신경계의 기능이상 소견 등을 동반..... 예전엔 작은 부상이었던 경우라도 반복적인 부상을 입은 후에 신경이 변성/손상되면서 상처부위뿐만이 아니라 그 주위로 점점 광범위하게 통증이 퍼져나가고, 심하면 스치는 정도의 자극에도 비병을 지를 정도로 격심한 통증을 호소하는 복합부위 통증 증후군(Complex Regional Pain syndrome: CRPS)이 발생하기도 함.....복합부위통증증후군(CRPS : Complex Regional Pain Syndrome)은 연부 조직의 손상, 골절, 신경손상 등 각종 외상 후 그 손상 부위를 중심으로 타는 듯한 격심한 통증, 이질통(살짝 닿아도 느끼는 통증), 과민통 등을 나타내는 질환으로 교감신경과의 연계가 통증유발과 관계됨(반사성교감신경이영영양증후군 : RSDS)....급성기(첫 3개월 이내)에는 통증과 더불어 발적, 부종, 발한감소 등을 나타내다가, 이영양기(증상발현 후 3개월에서 1년 사이)에는 허혈, 발한과다, 피부변성 등을 보이며, 위축기(12개월에서 수년)으로 접어들면서 피부 위축, 골 위축, 관절 구축 등으로 진행되며 격심한 통증의 만성화로 고통을 받게 됨...
한편, 일반적인 통증(급성통증)은 상처부위에 존재하는 말초신경계 수용체(receptor)인 노시셉터(nociceptors)에 의해 감지되고 이러한 감각적 메시지가 신경을 통해 뇌로 전달되고 있음....신경병증 통증의 원인들로는 : 외상 또는 손상(예: 수술후 통증), 대사성(예; 당뇨성 신경병증), 허혈성 또는 혈관성(예: 뇌졸증 후 중추성 통증), 독성(예: 항암치료 후 신경독성, 중금속 중독), 신경압박(예: 척추협착증, 손목터널 증후군), 자가면역성(예: 다발성경화증), 염증(예: 대상포진 후 신경통), 선천성, 복합부위통증증후군(CRPS)......중추신경계 통증의 질환으로 뇌출혈이나 뇌경색, 척수손상, 다발성경화증, 척수공동증(syringomyelia), 동정맥기형, 종양, 간질발작, 파킨슨병 등

**Th1.polarity...OM((metal-cosmetic ContactDrematitis...구강점막염증/설염..피부안구건조냉감..입면장애..상체통))===**DMAE(부족한 Ach의 급원 :::기억력증진!!)-Zn-Bcomp(B369) _CE /Xanax(benzo) -lithium
**Th2.polarity...UM((AR. asthma/seasonal..urticaria/insect-bite overreaction/MCH..온습, 얕은잠..전신통))===**SAME(부족한 도파민/세로토닌 등 CA의 급원)-choline-B12-W3FA-C//antihistamin-SSRI/Zolpidem-E2(에스트로젠 보충제!!...슬림한 사람에게)/...1차로 allegraAM primalanPM

@@실내온도 32이상인 7-8월여름시즌에서 고혈압합병증 발생빈도는 10-11월 대비 .....뇌졸중66% 더 증가 관동맥질환20% 더 증가
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