제  목 :   썸2 최첨단분자진단.가치계산

[[바인의 ANT2 표적항암치료제 및 BBB통과 세포내약물전송기슐]] 


#개요 및 기술 개발 및 적용, 임상

---폐암중 비소세포폐암(선암이라고도 함)은 85%를 차지하고 비소세포폐암의 40%에서 EGFR-TKI 양성변이를 일으킨다고 알려져 있는데, 일단 1차치료제들을 썼을 때 획득내성이 발생하면 전이가 잘 일어나고 그중에서 제일 문제가 되는 것은 뇌전이폐암으로서 대부분의 치료제들이 혈액-뇌관문BBB을 넘지 못하므로 현재까지 속수무책으로 당하고 있는 상태임((폐암사망자의 45%를 차지))....따라서 향후 패스트트랙제도(신속심사) 적용 빠른 사업화 기대!!

---바인은 이 문제를 해결하기 위해 BBB를 통과하는 이중인지질막구형체 약물전달기술을 개발하였고 그 안에 표적항암제와 초음파로 유도되고 원하는 때에 깨뜨릴 수 있도록 미소기포를 함유시켜서 혈액내로 주입한 후 폐암이 전이된 뇌 병변 근처까지 유도,시그널을 보냄으로써 뇌전이폐암 동물실험에서 약물 안정성과 표적성 두 가지 문제를 모두 해결할 수 있었음을  확인임상 돌입 직전시점(전임상 =효력시험+독성평가)에 있는 것임


#배경

---EGFR-TKI변이 암종

.........뇌전이를 잘 일으키는 종류로는 폐, 유방, 흑색종, 신세포암, 대장암이 그러함...그 외에 갑상선암, 방광암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 위암 등 대부분의 상피암들도 EGFR-TKI양성변이 유발암에 포함됨.... 즉, ANT2표적헝암제의 적용시장이 최소3조라면 1차치료부터 또는 획득내성발생시에도 모두 사용 가능하므로 그 시장규모는 3조 그이상이 될 것으로 추측 가능..

---이 경우, 일차적으로 이레사, 타세바 등 EGFR-TKI표적항암제를 사용하게 되면 일정기간 경과후(대개 수개월~1년 이내) 획득내성이 생기게 됨(약제가 안 들어서 크기가 더 커지거나 뇌전이 등 원격전이가 생김)...

---획득내성(=약제저항성)이 발생한경우 T790M 또는 MET증폭기전으로 내성이 발생하는 경우와 ANT2 변이가 발생되는 경우가 있음(이 경우에 현재 타그리소를 쓰고 있음) 

---바인의 ANT2억제 표적항암제를 쓰게 되면 T790M 또는 MET증폭기전으로 내성이 발생한 경우까지도 극복이 되어서 획득내성이 사라지고 이레사, 타세바 등이 다시 듣게 

---한편, ANT2표적치료제를 이레사 등과 함께 처음부터 투여시 ANT2나 T790M/MET증폭 등의 2차변이발생으로 인한 획득내성발현 자체가 억제 가능했음.....따라서 바인의 ANT2 표적항암제는 EGFR-TKI양성변이암( 폐암 포함)으로 진단된 경우 최선의 선택이 될 수 있는 것임


#기존 치료제들의 공통적인 문제들

---ANT2사용에 그동안 문제가 되었던 것은 체내에서 면역기전으로 빠르게 대사가 되어버려서(안정성문제), 원하는 장기에 충분한 효과가 나타나지 못했던 것(타겟팅)을 초음파로 유도되는 미소기포와 약물을 이중지질막 나노구형체안에 넣어서 원하는 곳까지 유도한 후, 파괴시킴으로 인해서 모든 문제를 극복할 수 있었다는 것임

===>이에 더하여 원래 대개의 치료약물들이 음전하를 띠기때문에 음전하를 띠고 있는 세포막이나 혈액-뇌관문BBB를 통과하지 못하는 어려운 문제를, 양전하를 띠는 인지질이중막구조를 써서 해결하였기 때문에 뇌전이폐암 치료제로도 쓸 수 있는 것임

---결국, 안정성과 표적성문제로 임상사용이 제한되었던 치료제들의 바인의 BBB통과 세포내전송기술에 힘입어 재사용 가능하게 될 것 ---제약회사 라이센싱 아웃도 가능하게 될 것!!


[[EGFR변이 비소세포폐암NSCLC 치료제 선택]]... 폐암중 85%는 NSCLC....NSCLC의 40%가 EGFR양성변이 일으킴

***EGFR-TKI 양성변이 

: 이레사 타세바(1세대)--지오트립(2세대) 사용

 ===>획득내성 기전

*1>60%는 T790M양성+MET증폭 변이발생 --타그리소 투여 필요

*2>ANT2양성(거의대부분?)

....ANT2억제제 사용시 T790M변이 및 MET증폭 변이가 사라지고 이레사에 대한 감수성도 회복되었음

....치료초기에 이레사와 함께 투여시 획득내성 자체를 방지 가능

....이 실험결과의 의미는 .EGFR-TKI 양성 NSCLC 표적치료제시장(3조)점유할 것으로 보면 될 것.. : ANT2표적항암제<이레사와 함께 사용시 저항성발생 극복 가능>


[[EGFR-TKI 변이양성 폐암의 뇌전이]](폐암 사망자의 45%정도는 이것으로 사망...표적항암제의 획득내성때문에 오는 결과임)를 극복할 수 있는 유일한 대안

---뇌전이가 잘 되는 5대 암종들은 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암, 대장암

 :::::: 최근 출시된 3세대 EGFR-TKI변이양성 표적항암제인 타그리소<오시머티닙>은 뇌전이발생율을 감소시키며(오시머티닙치료군중 뇌전이는 6%로 감소), 뇌전이를 일으킨 상태에서도 생존기간이 1년반전후로 좀 더 늘어나는 효과가 있음이 확인되었음)


>>>상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나제 저해제(EGFR-TKI)들 :

***1세대 ‘이레사(게피티닙)’, ‘타세바’(엘로티닙)...1세대는 대개 수개월이면 획득내성 발생, ***2세대 : ‘지오트립(아파티닙) '옵디보(성분명 니볼루맙)'.....대부분의 경우 1년 정도 지나면 획득내성 발생   

===>획득내성 기전은 상기한 바와 같으나, ANT2억제제를  이레사와 초기부터 함께 사용시 이레사저항성발현기전 자체가 억제가능하였음이 확인됨.....근거논문은 다음과 같습니다..

((Targeting Adenine Nucleotide Translocase-2 (ANT2) to Overcome Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor in Non–Small Cell Lung Cancer...Ji-Young Jang, Yong-goo Kim, Soo Jeong Nam, Bhumsuk Keam, Tae Min Kim, Yoon Kyung Jeon and Chul Woo Kim...DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0089 Published June 2016))..... 

----설명 :: 위 실험에서 사용한 ANT2억제제로서 쓴  Lonidamine은mitochondrial hexokinase inhibitor인데, mitochondrial transmembrane potential을 파괴하여 그 결과 ANT2 shRNA-induced apoptosis와 유사한 효과를 나타내며 ANT2억제제(표적치료제)는 게피티닙(이레사) 저항성 비소세포폐암세포사멸을 촉진시키고 또한 T790M 변이 및 MET 증폭에 의해 중개된 게피티닙 저항성까지도 극복할 수 있음을 본다면, 결국 ANT2는 약제저항성을 유발하는 암유전자라 할 수 있겠다.(또한, EGFR-TKI양성폐암의 경우 초기부터 게피티닙과 ANT2표적항암제 사용한다면 2차변이들, 즉 T790M및 MET 변이발생으로 인한 저항성뿐 아니라 ANT2변이 발생으로 인한 저항성 유발을 막을 수 있을 것이다...)....


#요약정리하면

---폐암은 우리나라 암사망원인의 1위, 폐암 사망원인중  45%가 항암제  내성발현으로 인해 나타나는 뇌전이로 인한다고 봄...총폐암환자 중 소세포폐암 15%, 비소세포폐암은 총폐암환자의 85% 차지---비소세포폐암이면서 EGFR-TKI양성변이는 총폐암환자의 40%

------> 현재로서는 바인의 ANT2표적항암제( + 초음파로 유도되는 미소기포와 약물을 함유한 이중인지질막 나노구형체전달기술) 외에는 다른 대안이 없고 비소세포폐암이면서 EGFR-TKI양성변이항암제시장, 바로 이 시장규모는 ANT2표적항암제만 3조로 보고 있는데, 이 시장을 석권할 수 있는 최우선 약물이다는 뜻!!

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------>추가사항>> HER2양성 유방암에서도 약제내성 발생을 막아주는 효과가 확인됨!!! 허셉틴 바이오시밀러 8조시장규모(2017년)가 더 추가됨 !!! -바이오시밀러 시장은 매년 17%씩 더 증가

[근거]24특허등록....ANT2 siRNA를 함유하는 HER2 표적 항암제에 대한 내성 극복을 위한 조성물 (주)바이오인프라생명과학2016.11.25...2035.01.12

.......유방암 세포는 세포 표면에 발현하는 상피 성장 인자 수용체(EGFR : Epidermal growth factor receptor)를 통해서 세포 내에 특정 신호전달 체계를 활성화시켜서 세포의 증식, 생존, 다른 조직으로의 이동과 침윤을 가능하게 한다고 알려져 있다. 특히, EGFR 가운데 HER2/neu(HER2)의 경우 유방암 환자의 30% 정도가 암 세포 표면에 과발현하고 있다고 보고되어 있는데 HER2/neu가 과발현되어 있는 경우 분화도가 좋지 않고 치료의 예후가 나쁘며, 호르몬수용체에 음성을 나타내어 호르몬 치료요법의 적용이 힘들며, 항암치료에 대한 강한 내성(multi-drug resistance)을 나타낸다고 알려져 있다.

.......[ HER2/neu양성 유방암 치료를 위한]  표적 항암제(예 --트라스트주맙)에 내성을 가진 암세포에 대하여 ANT2 siRNA가 높은 사멸 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있다. 

-----또한, ANT2 siRNA 및 HER2/neu 표적 항암제를 병용 처리할 경우 ANT2 siRNA를 단독으로 처리한 실험군에 비교하여 암세포의 세포 사멸 효과가 유의적으로 뚜렷하게 증가하였다. 상기 결과를 참고하면, HER2/neu 단일클론항체에 대한 내성을 갖는 암세포에서 ANT2 siRNA를 이용하여 ANT2의 발현을 저감시키는 경우에 HER2/neu 단백질의 발현저감 및 이로 인한 세포 내 신호전달을 약화시켜, 결과적으로 HER2/neu 단일클론항체에 의한 세포내 신호 전달 체계의 약화 효과를 극대화시킴으로써, ANT2 siRNA를 HER2/neu 단일클론항체와 병용하는 경우 암세포의 HER2/neu 단일클론항체에 대한 내성을 극복하고 민감성을 증대시킬 수 있는 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있다. 

-----또한, ANT2 siRNA로 유도되는 HER2/neu 발현저감은 트라스투주맙(허셉틴)으로 유도되는 HER2/neu 발현저감과 상이한 기전으로, ANT2 siRNA 및 트라스투주맙을 병용하는 암의 치료는 기전상 이점을 가져 시너지 효과를 보이므로 (HER2/neu양성 유방암의) 암 치료에 보다 효과적이다.

-----***허셉틴(바이오시밀러로는 셀트리온의 허주마, 바이오에피스의 SB3가 있음...그외에 암젠, 화이자, 바이오콘-밀란도 허셉틴 바이오시밀러시장에 참여중 ) 글로벌 시장규모는 2017년 기준 연8조
***HER2/neu 표적 치료제(허셉틴) 시장은 2015년 6.4조 원에서 2025년 약 10조 원 이상의 규모가 될 것(매년3700억원규모로 성장 ??? )으로 전망되고 있었음...그런데 이미 2017년 8조에 도달하였다고 발표....(그렇다면 향후에는 속도가 늦어지게 될 것...한해 2500억정도로 시장 성장할 듯)....2018년 8.25조... 2019년 8.5조...2020년 8.75조...2021년 9조...2022년 9.25조...2023년 9.5조  ::: http://paxnet.moneta.co.kr/tbbs/view?id=174900&seq=150357579618048

>>2017-09-28 혁신적이라는 유전자·분자진단 시장확산 안되는 이유
'분자진단사업 핵심이슈 및 전략' 바이오경제포럼 개최..산업계 vs 의료계 '시각차'

유전자·분자진단은 '맞춤(정밀)의료의 꽃'으로 평가받으며 많은 기업들이 개발에 나서고 있지만 정작 의료현장에서는 외면받고 있다. 기술의 성숙도 문제뿐 아니라 의료인의 수용성, 인·허가부터 건강보험 적용까지의 각종 규제 등이 복잡하게 엮여 있는 탓이다. 이 문제를 풀지 못하면 아무리 혁신적인 기술이라도 시장에서 빛을 보지 못하고 사장될 수밖에 없는 현실이다.
28일 국회에서 '분자진단사업 핵심이슈 및 전략'을 주제로 열린 바이오경제포럼 역시 유전자·분자진단을 바라보는 각계의 시각차를 단적으로 확인할 수 있는 자리였다. 특히 신기술 발전에 따라 유전자·분자진단의 확산을 원하는 기업과 축적된 임상경험을 강조하며 신중한 접근을 주문하는 의료현장의 목소리가 맞섰다.
이날 발제에 나선 국내 대표 분자진단 개발업체 씨젠의 천종윤 대표이사는 분자진단 활성화를 위해 국민 계몽, 병원진료구조 개선(당일 검사, 당일 보고), 국가진단제도의 확립 등이 필요하다고 설명했다. 그는 먼저 "분자진단은 세상에서 가장 정확한 진단방법이지만 대부분이 이를 몰라 선택할 권리마저 부여받지 못하고 있다"고 했다. 특히 국가에서 제공하는 자궁경부암 검사인 자궁경부세포검사를 예로 들었는데 현재 검사는 위음성률이 높아 분자진단인 'HPV DNA검사'가 필요하지만 많은 여성들이 이를 몰라 활용할 수 없다는 것.
또한 분자진단의 장점은 정확성과 신속함이지만 현재 의료환경에서는 그 가치가 충분히 발휘되지 못하고 있다고 강조했다. 의사가 환자의 질환 확인을 위해 분자진단을 의뢰하더라도 분자진단검사실을 거쳐 결과를 통보받는데 적어도 3일에서 10일까지 걸린다. 수십종의 분자진단 장비를 가지고 그보다 많은 분자진단 검사를 수행해야 하는 검사실은 수지타산을 맞추기 위해 즉시 검사를 할 수 없기 때문. 천 대표는 "이상적인 분자진단 검사실 환경은 원 플랫폼(검사장비)으로 100종 이상의 모든 분자진단 검사항목을 검사할 수 있어야 하며 실시간으로 무작위로 의뢰되는 검사항목들에 대해 즉시검사를 할 수 있어야 한다"고 강조했다. 이를 통해 '당일검사-당일보고'가 가능한 환경이 만들어져야 한다는 것. 이 부분은 기술 발전에 의한 극복이 필요한 부분이다.
천 대표는 마지막으로 조기진단에 의한 질병예방, 포괄적 진단에 의한 올바른 처방, 신속한 진단에 의한 적기 치료를 할 수 있는 분자진단이 대중화되기 위해서는 검사비용 역시 현재보다 저렴해져야 한다고 설명했다. 기술력의 발달로 분자진단 검사 비용이 낮아지면 더 많은 환자가 검사를 받을 수 있게 되며 결국은 치료비용이 줄어 의료비 절감 효과를 기대할 수 있다고 설명했다. 이를 위한 분자진단 확산을 위한 국가진단제도의 뒷받침이 필요하다고 덧붙였다.
유전자 분석(진단)업체인 마크로젠의 정현용 대표는 차세대염기서열분석(NGS) 등 기술 발전의 속도에 발맞춘 탄력적 제도의 운영이 필요하다고 강조했다. 올해 초 NGS를 통한 암 진단을 건강보험 적용하는 과정에서 민간기관의 참여가 배제된 점이 대표적이다. 그는 특히 "인증을 받은 연구실에서는 상업적 서비스를 가능토록한 미국의 CLIA제도를 허용하면 맞춤의료 활용에 도움이 될 것"이라고 강조했다.
하지만 의료현장에서 보는 분자진단에 대한 시각은 많이 달랐다. 김종원 삼성서울병원 교수(진단검사의학과)는 "기존 진단보다 비싼 분자진단이 궁극적으로 의료비를 낮출 수 있을지 모르지만 당장을 늘 수밖에 없다"면서 "2만~5만원하는 청력검사 대신 50만~150만원하는 유전자 검사를 해야 하는지 따져봐야 한다"고 했다. 그는 이어 "의사들은 오랫동안 활용하면서 임상경험을 축적한 검사를 버리고 갑자기 새로운 것을 택하지 않는다"면서 "당일 검사, 당일 보고가 될 만큼 다중검사가 완전히 성숙되지도 않았다"고 말했다. 다만 김 교수는 많은 분자진단이 시장에서 평가받을 수 있도록 쉬운 진입과 쉬운 퇴출이 가능한 제도가 필요하다고 설명했다.
유방암 예후진단 키트인 '온코타입 DX' 개발에 참여한 백순명 연세의대 교수(종양내과)는 "분자진단이 임상적으로 검증된 상태에서 적용하면 사회적 효과가 있다"면서도 신중한 입장을 내비쳤다. 그는 "우리나라에서는 검사들을 광범위하게 빨리 적용하려는 움직임이 있다"면서 "각 기관마다 진단을 분석검증할 준비가 안된 현실에서 확산은 위양성을 증가시키는 등 부작용이 나타날 수 있다"고 설명했다. 그는 미국에서 개발한 난소암 검진키트 '오버체크(Ovacheck)'가 높은 정확도에도 미국 산부인과학회가 사용거부해 실패한 사례를 소개하기도 했다.
이날 식품의약품안전처 허가와 동시에 신의료기술평가까지 통과해야 시장에 제품을 내놓을 수 있는 규제로 인해 유전자·분자진단의 확산이 어렵다는 문제 제기도 나왔다. 이에 대해 오현주 식약처 체외진단기기과 과장은 "허가를 받더라도 신의료기술평가를 받지 못하면 시장에 출시조차 못하도록 하는 제도는 개선이 필요하다"고 말했다.

== 추가참고자료> 분자진단 신산업 육성과 위험관리를 위한 규제이슈 진단 BIOECONOMY REPORT November 2017. Issue 6 ISSN 2508-6820 Innovating Data into Strategy and Business

88[대략적인 바인의 가치]
........예>>3년후 2021년을 기준으로 해서 분석한 후 2018년 현가로 산정, 총상장주식수1600만주를 기준삼을 때
@ANT2표적항암제 17년 EGFR-TKI시장 3조 + 허셉틴시장 8조 ==> 2021년 3.41조 + 9조=12.41조
12.41조*13.3%=1조6505억3천만원 ...1>
@스마트암 i-FINDER 17년 2.27조 시장 ===>2021년 5.4조 ::: 10% 점유율 적용시 5400억...2>
@ 1>+2>=2조1905억3천만원
------3년 30% 할인율적용시 .../(1.3)^3 :: 2.197로 나눔.. -->9970.5억원/1600만주 =주당가치 61315원 ==>주당가치기준에서 17~33% 할인시 공모가범위 66802~82775 : 41751~51721(45000)원
------3년 25%할인율적용시 ...1.953125로 나눔...11215.5억원/1600만주=주당가치 70096원
==> 17~33%할인시 공모가범위 46964 ~58197(52580)원
### 구태여 PER을 구해서 적용해 보고 싶다면 비교대상기업들을 선정하고 그 기업들의 평균 PER로 2018년 현가를 나눈 값을 2021년 예상순이익으로 보면 됩니다.
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@추가적으로 고려되어야 할 부분
**1>암진단키트시장(대장암진단키트 시장 12조라 보았을 때) : 난소암진단키트 4조, 폐암진단키트 31.6조
**2>DDS시장 452조 중에서 첨단 약물 DDS 시장 284조 및 경피약물 DDS시장 (미용보톡스 2.4조 + 발모제 1.3조) 3.7조
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