Á¦  ¸ñ :   ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ Ç׾ϸ鿪ġ·á

>>2017.09.05 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ Ç׾ϸ鿪ġ·áÀÇ ÃֽŠ¿¬±¸µ¿Çâ 

¿ä¾à¹®

¼öÁö»ó¼¼Æ÷(dendritic cell, DC)´Â ¸é¿ª°èÀÇ °¡Àå ÇÙ½ÉÀûÀÎ Ç׿øÁ¦½Ã¼¼Æ÷·Î¼­ ³»Àç¸é¿ª¹ÝÀÀ°ú ÀûÀÀ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» ¸ðµÎ À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù. ¶ÇÇÑ DC´Â ¸é¿ª ¹ÝÀÀÀÇ °³½Ã¿Í °¨½Ã¿¡ Áß½ÉÀûÀÎ ¿ªÇÒÀ» ÇϹǷΠDC ¾Ï¹é½ÅÀº Ç×¾Ï ¸é¿ª ¹ÝÀÀ È°¼ºÈ­¸¦ ÅëÇØ Á¾¾çÀ» È¿°úÀûÀ¸·Î Á¦°ÅÇÒ ¼ö ÀÖ´Â ÀÌ»óÀûÀÎ Ä¡·áÁ¦·Î ¿©°ÜÁö°í ÀÖ´Ù. DC ¾Ï¹é½ÅÀÇ ¾ÈÀü¼ºÀº ÀÌ¹Ì ¸¹Àº ÀÓ»ó ¿¬±¸¸¦ ÅëÇØ È®ÀεǾú´Ù. º» µ¿Ç⸮Æ÷Æ®¿¡¼­´Â DC ¾Ï¹é½ÅÀÇ ¹è°æ Áö½ÄÀ» »ìÆ캸°í, ¾ÕÀ¸·Î Çٽɱâ¼ú·Î ÀÚ¸®Àâ±â À§ÇÑ ¿¬±¸°³¹ß Àü·«°ú ±¹³»¿Ü °³¹ßÇöȲ ¹× ¿¬±¸µ¿ÇâÀ» »ìÆ캸°íÀÚ ÇÑ´Ù.

¸ñÂ÷

1. ¼­·Ð 

2. º»·Ð 

  2.1 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ÀÇ ºÐÈ­ ´Ü°è ¹× ºÐ·ù

  2.2 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷¸¦ ÀÌ¿ëÇÑ Ç׾ϸ鿪ġ·á

    2.2.1 ü¿Ü ¹è¾ç ¼öÁö»ó¼¼Æ÷

    2.2.2 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ÀÇ ¼º¼÷°ú ¼º¼÷ ÀÚ±Ø

    2.2.3 Á¾¾ç Ç׿ø žÀç

    2.2.4 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ Åõ¿© °æ·Î ¹× À̵¿

    2.2.5 ü³» ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ Ç¥ÀûÈ­ ±â¼ú

  2.3 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ ¹é½ÅÀÇ ³ª¾Æ°¥ ±æ

    2.3.1 º´¿ë¿ä¹ý

    2.3.2 Á¾¾ç¹Ì¼¼È¯°æ¿¡ ÀÇÇÑ ¸é¿ª¾ïÁ¦ ±Øº¹

 2.4 ±¹³»¿Ü ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ ¾Ï¹é½Å °³¹ßµ¿Çâ

    2.4.1 ü¿Ü ¹è¾ç ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ ¾Ï¹é½Å

    2.4.2 ü³» ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ Ç¥ÀûÈ­

3. °á·Ð

4. Âü°í¹®Çå

1. ¼­·Ð

 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷(dendritic cell, DC)´Â ³»Àç¸é¿ª¹ÝÀÀ(innate immune response)°ú ÀûÀÀ¸é¿ª¹ÝÀÀ(adaptive immune response)À» ¸ðµÎ À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖ´Â ¸é¿ª°èÀÇ °¡Àå ÇÙ½ÉÀûÀÎ Àü¹® Ç׿øÁ¦½Ã¼¼Æ÷(antigen-presenting cell, APC)·Î¼­ Ç׿øÀ» Á¢ÇÑ ÀûÀÌ ¾ø´Â naive ¹× ±â¾ï¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» È°¼ºÈ­ÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ ÀÌÀ¯·Î “Nature's adjuvant”·Î ¿©°ÜÁø´Ù. DC´Â ¹Ì¼º¼÷ »óÅ¿¡¼­ °¨½Ãº´°ú °°Àº ¿ªÇÒÀ» ÇÏ¿© Ç׿øÀ» ãÀ¸·¯ ²÷ÀÓ¾øÀÌ ¼øÂûÇÑ´Ù. ÀϹÝÀûÀ¸·Î APC°¡ Ç׿øÀ» ¼·ÃëÇϸé, ¿ÜÀμº Ç׿øÀº ÁÖ·Î major histocompatibility complex (MHC) class II complex¸¦ ÅëÇØ Á¦½ÃÇÏ°í(CD4+ T ¼¼Æ÷ È°¼ºÈ­) ³»Àμº Ç׿øÀº MHC class IÀ» ÅëÇØ Á¦½ÃÇÑ´Ù(CD8+ T ¼¼Æ÷ È°¼ºÈ­). ±×·¯³ª, DC´Â ¿ÜÀμº Ç׿øÀ» MHC class II »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó MHC class IÀ» ÅëÇØ ±³Â÷Á¦½Ã(cross presentation)ÇÒ ¼ö Àִ Ưº°ÇÑ ´É·ÂÀÌ ÀÖ´Ù. µû¶ó¼­, DC´Â º¸´Ù È¿°úÀûÀ¸·Î CD4+¿Í CD8+ T ¼¼Æ÷¸¦ È°¼ºÈ­ÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù[1]. 

Ç׿øÀ» ȹµæÇÑ ÈÄ ¼º¼÷°úÁ¤À» °ÅÄ£ DC´Â ¸²ÇÁ±â°üÀ¸·Î À̵¿ÇÏ¿© naïve T ¼¼Æ÷¿¡°Ô Ç׿øÀ» Á¦½ÃÇÑ´Ù. T ¼¼Æ÷ÀÇ È°¼º¿¡´Â APCÀÇ Ç׿ø Á¦½Ã»Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó APC Ç¥¸é¿¡ ¹ßÇöµÈ º¸Á¶ÀÚ±Ø ÀÎÀÚ(costimulatory molecule; CD80, CD86, CD40 µî)¿Í ¿°ÁõÃËÁø cytokineÀÇ Àڱصµ ÇÊ¿äÇÏ´Ù. ¿ÏÀüÈ÷ ¼º¼÷ÇÑ DC´Â ÀÌ·¯ÇÑ ½ÅÈ£¸¦ ÅëÇØ CD4+ T ¼¼Æ÷°¡ T helper 1 (Th1) ¼¼Æ÷·Î ºÐÈ­µÇµµ·Ï À¯µµÇÏ°í CD8+ T ¼¼Æ÷(cytolytic T lymphocyte) ¶ÇÇÑ È°¼ºÈ­ÇÑ´Ù. ±×·¯³ª APCÀÇ º¸Á¶ÀÚ±Ø ÀÎÀÚ ¹× ¿°ÁõÃËÁø cytokine ÀÚ±ØÀÌ ¾ø°Å³ª ¸é¿ª¾ïÁ¦ cytokine ÀÚ±ØÀ» ¹ÞÀ¸¸é CD4+ T ¼¼Æ÷´Â Th2 ¼¼Æ÷³ª Á¶Àý T ¼¼Æ÷(regulatory T cell, Treg)·Î ºÐÈ­µÈ´Ù[2]. 

Á¾¾ç ¹× Á¾¾ç¹Ì¼¼È¯°æ(tumor microenvironment, TME)Àº Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î DCÀÇ ±â´ÉÀå¾Ö¸¦ À¯µµÇϰųª Á¾¾ç Ç׿øÀ» °¨Ãß°í ¸é¿ª¾ïÁ¦ cytokineÀ» ´Ù·® ºÐºñÇÏ¿© Ç׾ϸ鿪 È°¼ºÀ» ¾ïÁ¦ÇÑ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ ÇãµéÀ» ±Øº¹Çϱâ À§ÇØ ÀÚ°¡À¯·¡ DC¿¡ Ç׿øÀ» žÀçÇÏ°í º¸Á¶ÀÚ±ØÀÎÀÚÀÇ ¹ßÇö ¹× ¿°ÁõÃËÁø cytokineÀ» ºÐºñÇϵµ·Ï ü¿Ü¿¡¼­ ÈÆ·ÃÀ» °ÅÄ£ DC ¾Ï¹é½ÅÀ» ´Ù½Ã ü³»·Î Åõ¿©ÇÏ¿© Ç×¾Ï T ¼¼Æ÷ È°¼ºÀ» ÀÚ±ØÇϱâ À§ÇÑ ¿¬±¸°¡ ÀÌ·ç¾îÁö°í ÀÖ´Ù. ´Ù¸¥ ¾Ï¹é½Å°ú ºñ±³ÇÏ¿© DC ¾Ï¹é½ÅÀÇ °¡Àå Å« ÀåÁ¡Àº Ç׿ø ƯÀÌÀûÀÎ T ¼¼Æ÷ÀÇ Ç×¾ÏÈ¿°ú¸¦ ³ªÅ¸³»´Â °ü·Ã ¿©·¯ ¸é¿ª±âÀüÀ» ÅëÇÕÇÏ¿© À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù´Â Á¡ÀÌ´Ù[2]. 

 DC ¹é½Å¿¡ ´ëÇÑ ¿¬±¸´Â 1990³â´ëºÎÅÍ ¼öÇàµÇ¾î ÃÖÃÊÀÇ Àӻ󿬱¸´Â 1996³â Nature Medicine¿¡ º¸°íµÇ¾ú´Ù[3]. ÇöÀç, 200°Ç ÀÌ»óÀÇ Àӻ󿬱¸°¡ ¾ÏȯÀÚ¿¡¼­ ÁøÇàµÇ°í ÀÖÀ¸¸ç, ´Ù¾çÇÑ ¼¼Æ÷¹è¾ç¹ý°ú Ä¡·á¿ä¹ýÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. DC ¾Ï¹é½ÅÀÇ ¾ÈÀü¼ºÀº ÀÌ¹Ì ¸¹Àº 1, 2»ó ÀÓ»ó½ÃÇèÀ» ÅëÇØ Àß ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù. DC ¹é½Å ó¹æ ÀÌÈÄÀÇ ºÎÀÛ¿ëÀº ÁÖ·Î °¨±â¿Í °°Àº Áõ¼¼, ¿­, Á¢Á¾ºÎÀ§ÀÇ ±¹¼Ò¹ÝÀÀ µîÀ¸·Î °æ¹ÌÇÏ°í Á¦ÇÑÀûÀ̾ú´Ù. µû¶ó¼­, DC ¹é½ÅÀº ¾ÈÀüÇÏ°í ¾ÏȯÀÚ »îÀÇ ÁúÀ» À¯Áö½ÃÄÑÁÙ °ÍÀ¸·Î ±â´ëµÈ´Ù. 

º» µ¿Ç⸮Æ÷Æ®¿¡¼­´Â DC ¾Ï¹é½Å ºÐ¾ß¿¡ À־ ÃÖ±Ù ¸¹ÀÌ ¹ßÇ¥µÇ°í ÀÖ´Â ³í¹®µéÀ» Á¾ÇÕÇÏ¿© °ü·Ã ¿¬±¸¿¡ ´ëÇÑ ¹è°æ Áö½Ä°ú ÇÔ²² ¾ÕÀ¸·Î Çٽɱâ¼ú·Î ÀÚ±âÀâ±â À§ÇÑ ¿¬±¸°³¹ß Àü·«À» »ìÆ캸°í ±¹³»¿Ü DC ¹é½Å °³¹ßÇöȲ ¹× ¿¬±¸µ¿ÇâÀ» °³°ýÀûÀ¸·Î »ìÆ캸°íÀÚ ÇÑ´Ù. 

2. º»·Ð

2.1 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ÀÇ ºÐÈ­ ´Ü°è ¹× ºÐ·ù

DC´Â °ñ¼öÀÇ Àü±¸¼¼Æ÷·ÎºÎÅÍ ±â¿øÇÏ¿© ´Ù¾çÇÑ ¼¼Æ÷·Î ºÐÈ­µÈ´Ù. DC¿Í monocyte´Â monocyte and DC progenitor (MDP)¶ó´Â °øÅëµÈ Àü±¸¼¼Æ÷·ÎºÎÅÍ ±â¿øÇÑ´Ù. °ñ¼ö¿¡¼­ MDP´Â monocyte¿Í committed DC progenitor (CDP)·Î ºÐÈ­µÇ°í, À̾î CDP´Â plasmacytoid DC (pDC) ȤÀº pre-DC·Î ºÐÈ­µÈ´Ù. pre-DC´Â °ñ¼ö¸¦ ¶°³ª Ç÷¾×À» ÅëÇØ ¸»ÃÊ·Î À̵¿ÇÏ¿© 2°¡ÁöÀÇ ÁÖ¿ä conventional DC (cDC) subsetÀ¸·Î ºÐÈ­µÈ´Ù[4]. »ç¶÷ÀÇ cDC´Â Å©°Ô CD1c (BDCA1)+ DC (mouseÀÇ CD11b+ DC)¿Í CD141 (BDCA3)+ DC (mouseÀÇ CD8α+/CD103+ DC)ÀÇ 2°¡Áö·Î ºÐ·ùµÈ´Ù. 

DC¸¦ ±Ô¸íÇϱâ À§ÇÑ marker´Â ¾ÆÁ÷ ¸íÈ®ÇÏÁö ¾ÊÁö¸¸ lineage marker (Lin; CD3, CD19, CD14, CD20, CD56, glycophorin A)´Â À½¼ºÀÌ°í MHC class II´Â ¾ç¼ºÀÎ °ÍÀ» È®ÀÎÇÑ ÈÄ ¿©·¯ ¼¼Æ÷Ç¥¸éÀÎÀÚÀÇ Á¶ÇÕÀ» ÅëÇؼ­ ºÐ¼®ÇÑ´Ù. Ç÷¾×°ú ¸²ÇÁ Á¶Á÷¿¡ Á¸ÀçÇÏ´Â ´ëÇ¥ÀûÀÎ DC´Â 2°¡Áö cDC¿Í pDC·Î, ÀÌ·¯ÇÑ 3°¡Áö DC subsetÀº ±¹¼Ò ºÐÆ÷, Ç¥ÇöÇü, Ç׿ø 󸮰úÁ¤ÀÇ È°¼º, ƯÁ¤ º´¿ø±Õ¿¡ ´ëÇÑ ¸é¿ª¹ÝÀÀ¿¡ Â÷ÀÌ°¡ ÀÖ´Ù. Áï, °¢°¢ÀÇ subsetÀº ¸é¿ª¹ÝÀÀ À¯µµ¿¡ À־ Àü¹®È­µÈ ±â´ÉÀ» °¡Áø´Ù. cDC´Â Áø±Õ°ú ¼¼±Õ¿¡ ´ëÇÑ ¸é¿ª ¹ÝÀÀÀ» Àü¹®ÀûÀ¸·Î À¯µµÇÑ´Ù[5]. Ç÷¾×¿¡´Â CD141+ DC°¡ ¼Ò¼ö·Î Á¸ÀçÇÏ´Â ¹Ý¸é¿¡, CD1c+ DC°¡ ¿ì¼¼ÇÏ´Ù. CD1c+ DC´Â toll-like receptor (TLR) 1-8À» ¹ßÇöÇÏ°í ÀÚ±ØÀÌ ÁÖ¾îÁö¸é interleukin-12 (IL-12), tumor necrosis factor-α (TNFα), IL-8, IL-10À» ºÐºñÇÏ¿© ¸é¿ª È°¼ºÀ» Á¶ÀýÇÑ´Ù. CD141+ DC´Â TLR3¿Í 8À» ¹ßÇöÇÏ°í Àڱؿ¡ µû¶ó ´Ù·®ÀÇ type I interferon (IFN), type III IFN, ¶Ç´Â IL-29¸¦ ºÐºñÇÑ´Ù. ¶ÇÇÑ CD141+ DC´Â Clec9A (DC NK lectin group receptor-1)¸¦ ÅëÇØ ±«»ç¼¼Æ÷·ÎºÎÅÍ À¯·¡µÈ Ç׿øÀ» ¼·ÃëÇÏ¿© T ¼¼Æ÷¿¡ ±³Â÷ Á¦½ÃÇÔÀ¸·Î½á È°¼ºÀ» Á¶ÀýÇÑ´Ù. CD1c+ DC¿Í CD141+ DC´Â ¸ðµÎ CD4+¿Í CD8+ T ¼¼Æ÷¿¡ Ç׿øÀ» ±³Â÷Á¦½ÃÇÒ ¼ö ÀÖÁö¸¸, CD141+ DC°¡ º¸´Ù À¯´ÉÇÏ´Ù[6].

ÃÖ±Ù, cDC°¡ pDC¿Í »óÈ£Çù·ÂÇÏ¿© Ç×¾Ï ¹ÝÀÀ À¯µµ¿¡ Áß¿äÇÏ°Ô ÀÛ¿ëÇÏ´Â °ÍÀ¸·Î ¾Ë·ÁÁö°í ÀÖ´Ù. pDC´Â Lin−MHC-II+CD303+CD304+·Î È®ÀÎÇÑ´Ù. ´Ù·®ÀÇ TLR7°ú 9¸¦ ¹ßÇöÇÏ¸ç ¹ÙÀÌ·¯½º Ç׿ø¿¡ ¹ÝÀÀÇÏ¿© type I IFN (IFN-α/β)À» ´Ù·® »ý¼ºÇÔÀ¸·Î½á ¹ÙÀÌ·¯½º °¨¿°À» °¨ÁöÇÏ°í Á¶ÀýÇϴµ¥ Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÑ´Ù. ¶ÇÇÑ pDC´Â NK ¼¼Æ÷(natural killer cell)º¸´Ù´Â ºÎÁ·ÇÏÁö¸¸ Ç׿ø Á¦½Ã ±â´ÉÀ» ÅëÇØ Á¾¾çÆı« È°¼ºÀ» ³ªÅ¸³½´Ù[7].

2.2 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷¸¦ ÀÌ¿ëÇÑ Ç׾ϸ鿪ġ·á

 ÇöÀç ÀÓ»ó¿¡¼­ °¡Àå ÈçÈ÷ »ç¿ëµÇ´Â DC ¾Ï¹é½ÅÀº ü¿Ü¿¡¼­ È°¼ºÈ­½ÃŲ monocyte-derived DC (MoDC)ÀÌ´Ù. MoDC´Â °ñ¼ö DC¿Í Ç¥ÇöÇü ¹× ±â´É¿¡ À־ ¸¹Àº °øÅëÁ¡ÀÌ ÀÖÁö¸¸ ¸é¿ªÄ¡·áÁ¦·Î½á ÃÖÀûÀÇ DCÀÎÁö¿¡ ´ëÇؼ­´Â ÀÇ°ßÀÌ ºÐºÐÇÏ´Ù. ¶ÇÇÑ DC ¼º¼÷È­ cocktailÀÇ Á¶¼º, ¹é½Å¿¡ žÀçµÇ´Â Á¾¾çÇ׿øÀÇ Á¾·ù ¹× Ư¡, DC Åõ¿©·®(1ȸ ÁÖÀÔ´ç 0.3×106 cells ~ 200×106 cells), Åõ¿© °æ·Î(ÇÇÇÏ, Çdz», Àý³», Á¤¸Æ, Á¾¾ç³»), ¹é½Å ½ºÄÉÁÙ(2ÁÖ¿¡ 1ȸ¿Í 3-4ȸ ¶Ç´Â 3-4ÁÖ¸¶´Ù ÃÖ´ë 10ȸ ÁÖÀÔ)Àº È¿°úÀûÀÌ°í Áö¼ÓÀûÀÎ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇϱâ À§ÇØ °áÁ¤µÇ¾î¾ß ÇÒ Áß¿äÇÑ »çÇ×ÀÌ´Ù[±×¸² 1; Ref. 2, 6, 7]. 

±×¸² 1. ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ ¾Ï¹é½Å °³¹ß Àü·«

**ü³»DCÀÇÈ°¼ºÈ­ À§Çؼ­ *½ÎÀÌÅäÄ«ÀÎ, *Agonistic Ab, *CLR, *Viral Vector¸¦ ó¸®Çؼ­,  **DCÀü±¸¼¼Æ÷ (*´ÜÇÙ±¸, *CD34+Àü±¸¼¼Æ÷, *³»Ãß·²DC, *hPSC)¸¦ À¯µµÇÏ°í, **¿©±â¿¡ ¼ºÀåÀÎÀÚ¸¦ °¡ÇÏ¸é ¹Ì¼º¼÷DC°¡ À¯µµµÇ°í  **¿©±â¿¡ ¼º¼÷È­ÀÎÀÚ(*¿°ÁõÃËÁø½ÎÀÌÅäÄ«ÀÎ, *TLR agonist, *CD40L)µéÀ» Ãß°¡ÇÏ°í, Á¾¾çÇ׿øµé(*ÆéŸÀ̵å/´Ü¹éÁú/Á¾¾ç¿ëÇع° *¾Ï¼¼Æ÷¿ÍÀÇ fusion, *¼¼±Õº¤Åͳª ¹ÙÀÌ·¯½ºº¤ÅÍ µµÀÔ, *RNA electroporation/transfection, *Neoantigen)À» žÀçÇÏ¸é ¼º¼÷ÇÑ DC°¡ ÁغñµÇ¸ç, **ÀÌ°ÍÀ» ¹é½ÅÀ¸·Î¼­ Åõ¿©(*¾ç, °æ·Î, Ƚ¼ö³ª ºóµµ, Àüó¸® µî ¿äÀεéÀ» Á¶Àý)ÇÏ°Ô µÊ...ÀÌ ¶§ **º´¿ë¿ä¹ýÀ¸·Î¼­ *¸é¿ª°ü¿ë¾ïÁ¦Á¦, *½ÎÀÌÅäÄ«ÀÎ,*TLR Agonist, *Oncolytic virus, *STING agonistµîÀ» ÇÔ²² »ç¿ë°¡´ÉÇÔ..

2.2.1 ü¿Ü ¹è¾ç ¼öÁö»ó¼¼Æ÷

 º¸Åë »ç¶÷ÀÇ ¸»ÃÊÇ÷¾× ´ÜÇÙ¼¼Æ÷(peripheral blood mononuclear cell, PBMC) ³» Á¸ÀçÇÏ´Â DC´Â ´ÜÁö ¾à 1% Á¤µµÀÌ´Ù. µû¶ó¼­ ÀÓ»ó¿¡ Àû¿ë °¡´ÉÇÑ ¼öÀÇ DC¸¦ ȹµæÇϱâ À§ÇØ Àü±¸¼¼Æ÷·ÎºÎÅÍ DC¸¦ ºÐÈ­½ÃÅ°±â À§ÇÑ ¹æ¹ýµéÀÌ ¿¬±¸µÇ¾î ¿Ô´Ù. 1994³â, monocyte³ª CD34+ Àü±¸¼¼Æ÷¿¡ IL-4¿Í granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)¸¦ ó¸®ÇÏ¿© ¹è¾çÇÔÀ¸·Î½á DC·Î ºÐÈ­½Ãų ¼ö ÀÖÀ½À» ¹ß°ßÇÏ¿´´Ù[8]. ÇöÀçµµ ÀÌ ¹æ¹ýÀÌ ÀÓ»ó¿¡¼­ °¡Àå ¸¹ÀÌ ÀÌ¿ëµÇ°í ÀÖ´Ù. ÇÏÁö¸¸, ü¿Ü¿¡¼­ÀÇ ±ä ¹è¾ç½Ã°£°ú DC·Î ºÐÈ­½ÃÅ°´Âµ¥ ÇÊ¿äÇÑ È­ÇÕ¹°ÀÌ DCÀÇ ±â´É¿¡ ºÎÁ¤ÀûÀÎ ¿µÇâ(¿¹¸¦ µé¾î, ¿°ÁõÃËÁø cytokineÀÇ »ý¼ºÀÌ °¨¼ÒÇÏ´Â)À» ¹ÌÄ¥ ¼ö ÀÖ´Ù[9]. µû¶ó¼­ ¹è¾ç ±â°£À» ÁÙÀ̱â À§ÇÑ ¹æ¹ýÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖÀ¸¸ç ü³» ¼øȯÇÏ´Â Ç÷¾× ³» DC¸¦ Áõ½ÄÇÏ´Â ¹æ¹ý, °¡Àå ÃÖ±Ù¿¡´Â Ç÷¾× ³» DC subsetÀ» ºÐ¸® ¹× ³óÃà(enrichment)ÇÏ´Â ¹æ¹ýµéÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. 

• MoDC

ÀüÇ÷À̳ª ¹éÇ÷±¸ºÐ¹Ý¼ú(leukapheresis)·Î ȹµæÇÑ PBMC ³» monocyte·ÎºÎÅÍ ºÐÈ­µÈ DC¸¦ MoDC¶ó°í Çϸç DC ¾Ï¹é½Å¿¡¼­ °¡Àå ÈçÈ÷ ÀÌ¿ëÇÏ´Â ¹æ¹ýÀÌ´Ù. Çöó½ºÆ½ ºÎÂø¹ýÀ̳ª immunomagnetic bead¸¦ »ç¿ëÇÏ¿© PBMC·ÎºÎÅÍ CD14+ monocyte¸¦ ºÐ¸®ÇÏ°í, IL-4¿Í GM-CSF¸¦ ó¸®ÇÏ¿© ¸çÄ¥°£ ¹è¾çÇÔÀ¸·Î½á ¹Ì¼º¼÷ CD14−CD83− DC·ÎÀÇ ºÐÈ­¸¦ À¯µµÇÑ´Ù. ¹Ì¼º¼÷ DC°¡ ¼º¼÷Çϵµ·Ï Ãß°¡·Î 1-2ÀÏ°£ ¼º¼÷ ÀÚ±ØÀ» ó¸®ÇÏ´Â µ¿½Ã¿¡ Á¾¾ç Ç׿øÀ» žÀçÇÑ´Ù. ¼º¼÷ÇÑ Ç׿ø žÀç »óÅÂÀÇ DC´Â ³Ãµ¿ º¸°üÇÏ¿´´Ù°¡ ¹é½Å ½ºÄÉÁÙ¿¡ µû¶ó Çص¿ÇÏ¿© »ç¿ëÇÑ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ ¹æ¹ýÀº ½Ã°£ÀÌ ¿À·¡ °É¸®°í ºñ¿ëÀÌ ¸¹ÀÌ µå´Â ´ÜÁ¡ÀÌ ÀÖ´Ù[6].

ÁÖ·Î ÀÚ°¡À¯·¡ DC°¡ Ä¡·áÁ¦·Î ¿¬±¸µÇ°í ÀÖÁö¸¸, µ¿Á¾ ÀÌ°èÀÇ DC¸¦ ÀÌ¿ëÇϱâ À§ÇÑ ¿¬±¸µµ ÀÓ»ó¿¡¼­ ½ÃµµµÇ°í ÀÖ´Ù[10]. ¶ÇÇÑ Á¦´ëÇ÷ À¯·¡ CD11c+ DC°¡ µ¿Á¾ ÀÌ°è DC Ä¡·áÁ¦ÀÇ °¡´ÉÇÑ ´ë¾ÈÀ¸·Î ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù[11]. µ¿Á¾ ÀÌ°è DC´Â ¾ÏȯÀÚ¿¡¼­Ã³·³ ±â´É¿¡ ¹®Á¦°¡ »ý±âÁö ¾ÊÀº °Ç°­ÇÑ »ç¶÷À¸·ÎºÎÅÍ ¾òÀ» ¼ö ÀÖ°í “off-the-shelf” °³³äÀ¸·Î Á¦ÀÛÇÒ ¼ö ÀÖ¾î DC »ý»êÀÇ ´Ü°¡¸¦ ³·Ãß°í Á¦ÀÛ ½Ã°£À» ´ÜÃàÇÏ¿© Á¦¾à½ÃÀå¿¡¼­ º¸´Ù ½ÇÇö °¡´ÉÇÑ Ä¡·áÁ¦°¡ µÉ °ÍÀ¸·Î ±â´ëµÇ°í ÀÖ´Ù. 

• CD34+ Àü±¸¼¼Æ÷

CD34+ Àü±¸¼¼Æ÷´Â ¹éÇ÷±¸ºÐ¹Ý¼ú Àü¿¡ G-CSF¸¦ Àüó¸®ÇÑ ÈÄ °ñ¼ö·ÎºÎÅÍ Ã¤ÁýÇÑ´Ù. äÁýÇÑ ¼¼Æ÷´Â ü¿Ü¿¡¼­ ÃÖ´ë 12ÀÏ°£ GM-CSF, Flt3L, TNFα, TGF-β, SCF¸¦ ó¸®ÇÏ¿© Áõ½Ä½ÃŲ´Ù. Ç¥ÇöÇüÀº ÇǺΠDCÀÎ Langerhans cell (LC) ¹× °ñ¼ö°è ¼¼Æ÷¿Í À¯»çÇÏ´Ù. MoDC¿Í ÁøÇÇ-°£Áú¼º(interstitial) DC¿Í ºñ±³ÇÏ¿©, ¼º¼÷ÇÑ LC´Â IL-15¸¦ »ý¼ºÇÏ¿© º¸´Ù È¿°úÀûÀ¸·Î CD8+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÑ´Ù[12]. ÃÖ±Ù, CD34+ ¼¼Æ÷(Á¦´ëÇ÷, °ñ¼ö, ¸»ÃÊÇ÷¾×¿¡¼­ À¯·¡ÇÑ)¿¡ Flt3L, SCF, GM-CSF¸¦ ó¸®ÇÏ°í MS5 ±âÁú¼¼Æ÷¿Í ¹è¾çÇϸé 3°¡Áö ÁÖ¿ä DC subsetÀ¸·Î ºÐÈ­½Ãų ¼ö ÀÖÀ½À» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù[13]. ÀÌ ¹æ¹ýÀ» Àû¿ëÇÏ¸é º¸´Ù ¸¹Àº ¼öÀÇ °¢ DC subsetÀ» ȹµæÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù. ¿¹¸¦ µé¾î, CD141+ DC´Â 9¹è, pDC´Â 1.5¹è°¡ Áõ°¡ÇÏ¿´´Ù. ÀÌ ¹è¾ç ½Ã½ºÅÛ¿¡¼­ CD1c+ DCÀÇ Æ¯Â¡Àº ¸í·áÇÏÁö ¾ÊÁö¸¸ Ç÷¾×ÀÇ CD1c+ DCº¸´Ù´Â MoDC¿Í À¯»çÇÑ °ÍÀ¸·Î ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù. ÀÌ ¹æ¹ýÀº ¶ÇÇÑ Ç׿ø Á¦½Ã ±â´ÉÀ» Çâ»ó½ÃÅ°µµ·Ï DC subsetÀÇ À¯ÀüÀû Á¶ÀÛÀÌ °¡´ÉÇÏ´Ù´Â Á¡¿¡¼­ Àǹ̰¡ ÀÖ´Ù. 

• CD1c+ DC¿Í pDC 

±× µ¿¾È Ç÷¾×ÀÇ DC subsetÀº ¼Ò·®À̾ ÀÓ»ó¿¡ ÀÌ¿ëµÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù. ÇÏÁö¸¸ ÇÑ ¿¬±¸Áø¿¡¼­ ü³»¿¡¼­ ¸é¿ª¼ºÀ» È®ÀÎÇϱ⿡ ÃæºÐÇÑ ¾çÀÇ pDC¸¦ ¼º°øÀûÀ¸·Î ºÐ¸®ÇÏ¿´´Ù. pDC¸¦ CliniMACS ºÐ¸®½Ã½ºÅÛÀ» »ç¿ëÇÏ¿© ¹éÇ÷±¸ºÐ¹Ý¼ú·Î ºÐ¸®ÇÑ °á°ú Æò±Õ 75%ÀÇ ¼øµµ·Î 13×106 ~ 33×106ÀÇ ¼¼Æ÷¸¦ äÁýÇÏ¿´´Ù. ºÐ¸®ÇÑ pDC´Â IL-3¸¦ ó¸®ÇÏ°í HLA-A2¿¡ Á¦ÇÑµÈ gp100°ú tyrosinase peptide¸¦ žÀçÇÏ¿© ¹è¾çÇÏ¿´´Ù. Á¦ÇÑµÈ ¼¼Æ÷¼ö¿¡µµ ºÒ±¸ÇÏ°í ÀÚ°¡ À¯·¡ pDC·Î Ä¡·áÇÑ °á°ú, ȯÀÚ¿¡¼­ ¾ÈÀü¼º°ú Ç׿ø ƯÀÌÀûÀÎ CD4+ ¹× CD8+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀ À¯µµ°¡ È®ÀεǾú´Ù[14]. ÀÌ°ÍÀº primary DC subsetÀÌ ¸é¿ªÄ¡·áÁ¦·Î ÀÌ¿ë °¡´ÉÇÔÀ» º¸¿©Áִ ù ¿¬±¸ °á°úÀÌ´Ù. ÃÖ±Ù, °°Àº ¿¬±¸Áø¿¡¼­ ÀüÀ̼º Èæ»öÁ¾ ȯÀڷκÎÅÍ CD1c+ DC¸¦ °°Àº ¹æ¹ýÀ¸·Î ºÐ¸®ÇÏ¿© Æò±Õ 93%ÀÇ ¼øµµ·Î 27-96×106ÀÇ ¼¼Æ÷¸¦ äÁýÇÏ¿´´Ù[15]. ºÐ¸®ÇÑ ¼¼Æ÷´Â GM-CSF¸¦ ó¸®ÇÏ°í Ç׿øÀ» žÀçÇÏ¿© overnight ¹è¾çÇÏ¿´´Ù. ȯÀÚ¿¡ 3-10×106ÀÇ DC¸¦ 2ÁÖ¸¶´Ù Àý³»·Î ÁÖÀÔÇÑ °á°ú, ¾ÈÀü¼º°ú ¸é¿ª ¹ÝÀÀÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù. CD141+ DC ¶ÇÇÑ PBMCÀÇ 0.05% Á¤µµ¿¡ ºÒ°úÇÏÁö¸¸ ÇöÀç ¹éÇ÷±¸ºÐ¹Ý¼úÀ» ÅëÇØ Ã¤ÁýÇÏ´Â °ÍÀÌ °¡´ÉÇÏ´Ù. Ç÷¾×ÀÇ DC¸¦ ÀÌ¿ëÇÏ´Â °ÍÀÇ °¡Àå Å« ÀÌÁ¡Àº antibody-coated magnetic bead (CliniMACS Prodigy)¸¦ ÅëÇÑ ºü¸¥ ºÐ¸®°¡ °¡´ÉÇÏ´Ù´Â Á¡ÀÌ´Ù. ÀÌ ¹æ¹ýÀº »ó´çÈ÷ Ç¥ÁØÈ­µÇ¾î ÀÖ¾î ´Ù±â°ü ÀÓ»ó½ÃÇè Àû¿ëµµ °¡´ÉÇÒ °ÍÀÌ´Ù. 

• Àΰ£ ÀüºÐÈ­´ÉÁٱ⼼Æ÷

 ¶Ç ´Ù¸¥ Àü·«À¸·Î À¯µµ¸¸´ÉÁٱ⼼Æ÷(induced pluripotent stem cell, iPSC)¿Í ¹è¾ÆÁٱ⼼Æ÷ (embryonic stem cell, ESC)¸¦ Æ÷ÇÔÇÑ Àΰ£ ÀüºÐÈ­´ÉÁٱ⼼Æ÷(human pluripotent stem cell, hPSC)·ÎºÎÅÍ DC¸¦ ºÐÈ­½ÃÅ°´Â ¹æ¹ýÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. ÇöÀç »ç¿ëµÇ´Â ¹æ¹ýÀ¸·Î ÃʱâºÐÈ­ ´Ü°èÀÎ ¹è¾çü(embryoid body)¸¦ ÀÌ¿ëÇÏ´Â °Í°ú ±âÁú¼¼Æ÷ÁÖ¿Í ÇÔ²² ¹è¾çÇÏ´Â 2°¡Áö ¹æ¹ýÀÌ ÀÖ´Ù. µÎ °úÁ¤ ¸ðµÎ ºÐÈ­ À¯µµÀÇ Áß¿äÇÑ ½Ã±â¿¡ ´Ù¾çÇÑ ¼ºÀåÀÎÀÚ(BMP-4, VEGF, GM-CSF, SCF, Flt3L, IL-4)¸¦ ÀÌ¿ëÇÏ´Â ´Ù´Ü°è °úÁ¤ÀÌ´Ù. °¡Àå Áß¿äÇÑ Á¡Àº, ÀÌ·¸°Ô »ý¼ºµÇ´Â DC´Â bioreactor¸¦ ÀÌ¿ëÇÑ ´ë·®»ý»êÀÌ °¡´ÉÇÏ´Ù. ÃÖ±Ù, lentiviral vector¸¦ ÀÌ¿ëÇÏ¿© hPSC¿¡ Á¾¾çÇ׿ø MART-1 À¯ÀüÀÚ¸¦ µµÀÔÇÑ °á°ú, ÀüÇüÀûÀÎ DC marker¸¦ ¹ßÇöÇÏ´Â DC·Î ºÐÈ­µÇ°í TNF 󸮿¡ ÀÇÇØ ¼º¼÷µÇ¾ú´Ù. »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó, ÀÌ Áٱ⼼Æ÷ À¯·¡ DC´Â MART-1 ƯÀÌÀûÀÎ CD8+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÏ¿´´Ù[16]. µû¶ó¼­, ÀÌ ±â¼ú·Î Ç׿øÀ» Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î µµÀÔÇÏ¿© MHC class I¿¡ Á¦½ÃµÇµµ·Ï ÇÔÀ¸·Î½á CD8+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» ÀÚ±ØÇÏ¿© DC ¹é½ÅÀÇ È¿´ÉÀ» Çâ»ó½Ãų ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù. Áٱ⼼Æ÷ À¯·¡ DC´Â º¸´Ù ¸é¿ª¿ø¼ºÀÌ ³ôÀº CD141+ DC¿Í °°Àº DC subsetÀÇ ºÐ¸®µµ °¡´ÉÇÏ°Ô ÇÒ °ÍÀÌ´Ù. 

2.2.2 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ÀÇ ¼º¼÷°ú ¼º¼÷ ÀÚ±Ø

DCÀÇ ¼º¼÷°úÁ¤Àº º¹ÀâÇÏ°í ¼¼Æ÷°¡ ¹Þ´Â ÀÚ±ØÀÇ Á¾·ù¿¡ ÀÇÁ¸ÀûÀÌ´Ù. TLR°ú °°Àº pattern recognition receptor (PRR) ¶Ç´Â RIG-IÀ̳ª inflammasome°ú °°Àº ¼¼Æ÷ ³» ¼¾¼­°¡ ±ÕÀÇ »ý¼º¹°À» ÀÎÁöÇÏ¿© ¼º¼÷ °úÁ¤ÀÌ À¯µµµÉ ¼ö ÀÖ´Ù. ¶Ç´Â ¸é¿ª°è ¼¼Æ÷³ª Á¶Á÷ ¼Õ»ó¿¡ ÀÇÇØ »ý¼ºµÈ ¿°ÁõÃËÁø cytokine (TNFα, IL-1, IL-6, IFN-α)À̳ª Á×Àº ¼¼Æ÷¿¡¼­ ¹æÃâµÈ ¹°Áú(heat-shock protein, RNA, DNA µî)¿¡ ÀÇÇؼ­µµ À¯µµµÉ ¼ö ÀÖ´Ù[1]. 

¼º¼÷°úÁ¤À» °ÅÄ¡¸ç DCÀÇ phagocytosis ÀÛ¿ëÀº °¨¼ÒÇÏ´Â ¹Ý¸é¿¡ Ç׿ø ó¸® ¹× Á¦½Ã ´É·Â, ¸²ÇÁÁ¶Á÷À¸·ÎÀÇ À̵¿, T¿Í B¼¼Æ÷¸¦ È°¼ºÈ­½Ãų ¼ö ÀÖ´Â ´É·ÂÀÌ °­È­µÈ´Ù; ¸²ÇÁÁ¶Á÷À¸·ÎÀÇ À̵¿°ú ¸é¿ª ¹ÝÀÀ È°¼º¿¡ ÇʼöÀûÀÎ chemokine ¼ö¿ëü(CCR7), ºÎÂøºÐÀÚ(adhesion molecule), º¸Á¶ÀÚ±Ø ÀÎÀÚ(CD54, CD80, CD86), immunoproteosome, MHC class I, II ºÐÀÚÀÇ ¹ßÇöÀÌ Áõ°¡ÇÑ´Ù. ÀÌ °úÁ¤¿¡ »ý¼ºµÈ cytokineÀº Th1 ¼¼Æ÷(IL-12¿¡ ÀÇÇØ), Th2 ¼¼Æ÷, Treg·ÎÀÇ ºÐÈ­ À¯µµ¿Í °°Àº CD4+ T ¼¼Æ÷ÀÇ ¸é¿ª¹ÝÀÀ¿¡ ¿µÇâÀ» ¹ÌÄ£´Ù. ¶ÇÇÑ, naive ¹× ±â¾ï B ¼¼Æ÷, NK ¼¼Æ÷(IL-12, IL-15, type I IFNÀÇ ÀÛ¿ë¿¡ ÀÇÇØ), NKT ¼¼Æ÷(CD1 ºÐÀÚ¿¡ Ç׿øÀ» Á¦½ÃÇÏ¿©)¸¦ È°¼ºÈ­ÇÏ¿© ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» Á¶ÀýÇÑ´Ù[1]. 

 DC ¹é½ÅÀÇ ¸ñÀûÀ¸·Î óÀ½¿¡´Â ¹Ì¼º¼÷Çϰųª Áؼº¼÷(semimature) DC¸¦ ÀÓ»ó¿¡ ÀÌ¿ëÇÏ¿´´Ù. ÇÏÁö¸¸ ÀÌÈÄÀÇ °á°úµéÀ» ÅëÇØ ¼º¼÷ÇÑ DC°¡ ¸é¿ª·Â°ú ÀÓ»ó°á°ú Ãø¸é¿¡¼­ ¿ì¼öÇÔÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù[17]. ¹Ý¸é¿¡ ¹Ì¼º¼÷ DC´Â Ç׿ø ƯÀÌÀûÀÎ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÏÁö ¸øÇÏ°í Treg·ÎÀÇ ºÐÈ­¸¦ À¯µµÇÒ ÀáÀç·ÂÀÌ À־ ¹é½ÅÀ¸·Î ÀÌ¿ëÇÒ °æ¿ì Ç׿ø ƯÀÌÀûÀÎ tolerance¸¦ ÃËÁøÇÒ °¡´É¼ºÀÌ ÀÖ´Ù[18].

ü³»¿¡¼­´Â ÁÖ·Î º´¿ø±ÕÀ̳ª »óó°¡ DC¼º¼÷ ÀÚ±ØÀ¸·Î ÀÛ¿ëÇÏÁö¸¸, ü¿Ü¿¡¼­´Â ´Ù¾çÇÑ ÀÚ±ØÀ» ÅëÇØ ¼º¼÷½Ãų ¼ö ÀÖ´Ù. ÃÖÀûÀÇ DC ¹é½ÅÀº ¸²ÇÁÀý·Î À̵¿ÇÏ¿© T ¼¼Æ÷¿¡ Ç׿øÀ» Á¦½ÃÇÏ°í costimulationÇÒ ¼ö ÀÖ¾î¾ß ÇÏ°í ÃÖ»óÀÇ T ¼¼Æ÷ È°¼ºÈ­¸¦ À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖµµ·Ï ÃæºÐÇÏ°Ô »ýÁ¸ÇØ¾ß ÇÑ´Ù. À̸¦ À§ÇØ, cytokine cocktail, TLR ligand, CD40 ligand¿Í °°Àº ´Ù¾çÇÑ Ã¼¿Ü ¹è¾çÁ¶°ÇÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. 

Cytokine cocktailÀÌ DC¸¦ ¼º¼÷½ÃÅ°´Â ¹æ¹ýÀ¸·Î °¡Àå ÈçÇÏ°Ô ÀÌ¿ëµÇ°í ÀÖ´Ù. Cytokine cocktailÀº ÁÖ·Î TNFα¸¦ Æ÷ÇÔÇÏ°í ´ÙÀ½ÀÇ Æ¯Á¤ cytokineµéÀ» Á¶ÇÕÇÑ´Ù: IL-1β, IL-6, prostaglandin E2 (PGE2), monocyte-conditioned medium. ÀÓ»ó¿¡¼­ ÀϹÝÀûÀ¸·Î DC ¼º¼÷¿¡ »ç¿ëµÇ´Â cytokine cocktailÀº TNFα, IL-1β, IL-6¸¦ PGE2¿Í Á¶ÇÕÇÏ´Â °ÍÀ¸·Î, óÀ½À¸·Î DC ¼º¼÷ÀÇ ÃÖÀû Ç¥ÁØÀ¸·Î È®¸³µÇ¾ú´Ù[19]. ÀÌ cocktailÀº MHC class I, II¿Í CD40, CD80, CD86, CCR7ÀÇ °ú¹ßÇöÀ» À¯µµÇÏÁö¸¸ IL-12p70Àº È¿°úÀûÀ¸·Î »ý¼º½ÃÅ°Áö ¸øÇß´Ù. ÇÏÁö¸¸ ´Ù¸¥ DC ¼º¼÷ ÀÚ±Ø(CD40L trimer, poly IC, LPS)°ú ºñ±³Çϸé, DC ¼º¼÷ Ç¥ÁöÀÇ ¹ßÇö¿¡ À־ °¡Àå À¯»çÇÑ ¼º¼÷À» À¯µµÇÏ¿´´Ù. ´Ù¸¥ ¿¬±¸¿¡¼­ PGE2´Â Treg·ÎÀÇ ºÐÈ­¿Í Th2 ¹ÝÀÀ, IDO ¹ßÇöÀ» À¯µµÇÏ°í IL-12p70 »ý¼ºÀ» ¾àÈ­½ÃÅ°´Âµ¥ °ü¿©ÇÏ´Â °ÍÀ¸·Î ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù[6]. ÇÏÁö¸¸ PGE2´Â ¶ÇÇÑ CCR7 ¹ßÇöÀ» Áõ°¡½ÃÄÑ ¸²ÇÁÁ¶Á÷À¸·ÎÀÇ DC À̵¿À» Áõ°¡½ÃÅ°°í DC Ç¥¸é¿¡ OX40L, CD70, 4-1BBL ¹ßÇöÀ» À¯µµÇÏ¿© T ¼¼Æ÷ Áõ½ÄÀ» °­È­ÇÏ´Â °ÍÀ¸·Î ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù[20, 21].

ÃÖ±Ù¿¡´Â, TLR ligand·Î DCÀÇ TLRÀ̳ª º¸Á¶ÀÚ±Ø °æ·Î(CD40-CD40L)¸¦ È°¼ºÈ­ÇÏ¿© ´ú ÀÎÀ§ÀûÀÎ °æ·Î·Î DCÀÇ ¼º¼÷À» À¯µµÇÏ´Â ¹æ¹ýÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù[22]. DCÀÇ TLRÀÌ È°¼ºÈ­µÇ¸é DC ¼º¼÷, º¸Á¶ÀÚ±Ø ÀÎÀÚÀÇ ¹ßÇö, cytokine°ú chemokineÀÇ »ý¼ºÀÌ À¯µµµÈ´Ù[23]. °Ô´Ù°¡, ¼­·Î ´Ù¸¥ TLRÀ» µ¿½Ã¿¡ ÀÚ±ØÇϸé IL-12 »ý¼º¿¡ À־ ½Ã³ÊÁö È¿°ú°¡ ³ªÅ¸³­´Ù[24]. µû¶ó¼­, TLR agonist´Â È¿°úÀûÀÎ ¸é¿ª ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇϵµ·Ï ü³» ȯ°æÀ» Á¶ÀýÇÏ´Â µ¿½Ã¿¡ ÃÖÀûÀÇ DC¸¦ À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù. ÀϹÝÀûÀ¸·Î DC È°¼ºÀÎÀÚ·Î ÀÌ¿ëÇÏ´Â TLR agonist·Î´Â poly IC (TLR3), LPS (TLR4), resiquimod (TLR7)°¡ ÀÖ´Ù. MoDCÀÇ °æ¿ì, TLR3 agonistÀÎ poly-ICLC¿Í TNFα, IL-1β, IFN-α, IFN-γ¸¦ ÇÔ²² ó¸®ÇÏ´Â ¹æ¹ýÀÌ ÀÓ»ó¿¡¼­ ÀÌ¿ëµÇ°í ÀÖ´Ù. ÀÌ cocktail¿¡ ÀÇÇØ ¼º¼÷ÇÑ DC´Â α-type-1 polarized DC (αDC1)¶ó°í ¸í¸íÇÏ°í ´Ù·®ÀÇ IL-12p70À» »ý¼ºÇÏ°í CCR7 ligand¿¡ ¹ÝÀÀÇÏ¿© À̵¿Çϸç Á¾¾ç°ü·Ã Ç׿ø(tumor-associated antigen, TAA)¿¡ ´ëÇÑ CD8+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÏ´Â °ÍÀ¸·Î ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù[25, 26]. ±× ¿Ü TLR4 agonist LPS, µ¶¼ºÀÌ ¾àÈ­µÇµµ·Ï º¯ÇüÇÑ LPSÀÎ 3-O-deacylated monophosphoryl lipid A (MPLA), »õ·Ó°Ô ÇÕ¼ºÇÑ TLR4 agonistÀÎ glucopyranosyl lipid Aµµ DC¸¦ ¼º¼÷½ÃÅ°´Â ¹æ¹ýÀ¸·Î ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù[27-29]. ¶ÇÇÑ TLR agonist¸¦ Æ÷ÇÔÇÏ°í ÀÖ´Â BCG (Bacille Calmette-Guerin)-SSI, Influvac, Typhim·Î ±¸¼ºµÈ ÀϹÝÀûÀ¸·Î ¸¹ÀÌ ¾²ÀÌ´Â ¿¹¹æ ¹é½Å cocktailµµ DC¸¦ ¼º¼÷½ÃÅ°´Â ¹æ¹ýÀ¸·Î ÀÌ¿ëµÇ°í ÀÖ´Ù[22, 30].

 CD40 ligand (CD40L)´Â ÁÖ·Î È°¼ºÈ­µÈ T¿Í B ¼¼Æ÷¿¡ ¹ßÇöµÇ¸ç DC¿¡ ¹ßÇöµÈ CD40 ¼ö¿ëü¿¡ °áÇÕÇÏ¿© DCÀÇ ¼º¼÷À» À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù. CD40L°ú CD40ÀÌ °áÇÕÇϸé DC¿¡ º¸°íÀÚ±Ø ºÐÀÚÀÇ ¹ßÇö°ú IL-12¿Í °°Àº cytokineÀÇ ºÐºñ°¡ À¯µµµÈ´Ù[6]. ¹æ»ç¼± Á¶»çÇÑ CD40LÀ» ¹ßÇöÇÏ´Â K562 ¼¼Æ÷ÁÖ¿Í IFN-γ¸¦ ó¸®ÇÏ¿© DC¸¦ ¼º¼÷½ÃŲ °á°ú, Èæ»öÁ¾ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼­ ÀÌ DC ¹é½ÅÀº IL-12p70¸¦ »ý¼ºÇÏ°í Ç׿ø ƯÀÌÀûÀÎ CD8+ T ¼¼Æ÷ÀÇ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÏ¿´´Ù[31].

¸¶Áö¸·À¸·Î, DCÀÇ ±â´ÉÀ» Á¶ÀýÇÏ´Â ´Ü¹éÁúÀ» ¾ÏȣȭÇÏ´Â mRNA¸¦ DC¿¡ µµÀÔÇÏ´Â ¹æ¹ýµµ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù[32]. DC¿¡ TriMix Ç׿ø(Ç×½ÃÈ°¼º TLR4, CD70, CD40 ligand)À» ¾ÏȣȭÇÏ´Â mRNA¸¦ electroporationÀ¸·Î µµÀÔÇÏ°í, Èæ»ýÁ¾ °ü·Ã Ç׿ø Áß Çϳª(gp100, tyrosinase, MAGE-A3, MAGE-C2)¸¦ HLA class II Ç¥Àû ½ÅÈ£¿Í fusionÇÏ¿© ¼º¼÷½ÃŲ DC(DC-LAMP ¶Ç´Â TriMixDC-MEL·Î ¸í¸í)°¡ Èæ»öÁ¾ ȯÀÚ¿¡¼­ ±àÁ¤ÀûÀÎ °á°ú¸¦ È®ÀÎÇÏ¿© ÀÓ»ó½ÃÇèÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù.

DC ¹é½ÅÀÇ È¿´ÉÀ» °áÁ¤ÇÏ´Â ¶Ç ´Ù¸¥ ÀáÀçÀûÀÎ ¿äÀÎÀº ¼º¼÷°úÁ¤¿¡ ¼Ò¿äµÇ´Â ½Ã°£ÀÌ´Ù. ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡ ÀÌ¿ëÇÏ´Â DC ¹é½ÅÀº ÀϹÝÀûÀ¸·Î 24-48½Ã°£ µ¿¾È ¼º¼÷½ÃÅ°°í ÀÌ ±â°£ µ¿¾È cytokine »ý¼ºÀ» Æò°¡ÇÑ´Ù. ÇÏÁö¸¸, DC°¡ ¼º¼÷ÇÑ ÈÄ 24½Ã°£ À̳»¿¡ ´ëºÎºÐÀÇ cytokineÀÌ »ý¼ºµÇ¸ç T ¼¼Æ÷¸¦ ¸¸³ª°í CD40L°ú °áÇÕÀÌ ÀÌ·ç¾îÁø ÈÄ¿¡¾ß ´Ù½Ã cytokineÀ» »ý¼ºÇÒ ¼ö ÀÖ´Â ´É·ÂÀ» ȹµæÇÑ´Ù. µû¶ó¼­, DC¸¦ ¼º¼÷½ÃÅ°´Â °úÁ¤Àº 24½Ã°£ À̳»¿¡ ÀÌ·ç¾îÁö´Â °ÍÀÌ º¸´Ù ÀÌ»óÀûÀ̸ç À̸¦ ÅëÇØ DC ¹é½ÅÀÌ Ã¼³»·Î Åõ¿©µÈ ÀÌÈÄ¿¡µµ ¿©ÀüÈ÷ cytokineÀ» »ý¼ºÇÒ ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù[33, 34].

2.2.3 Á¾¾ç Ç׿ø žÀç

DC¿¡ Ç׿øÀ» žÀçÇÏ´Â ¹æ¹ýÀ¸·Î ÀϹÝÀûÀ¸·Î peptide, ´Ü¹éÁú ¹× ÀÚ°¡À¯·¡/µ¿Á¾ÀÌ°èÀÇ ¾Ï¼¼Æ÷¿Í ¹è¾çÇÏ´Â ¹æ¹ýÀÌ ÀÌ¿ëµÇ°í ÀÖ´Ù. ªÀº ÇÕ¼º peptide(8-15 aa)´Â DC Ç¥¸éÀÇ MHC ºÐÀÚ¿¡ Á÷Á¢ žÀçµÇ´Â ¹Ý¸é¿¡, ±ä ÇÕ¼º peptide(28-35 aa), ´Ü¹éÁú ¹× ¾Ï¼¼Æ÷´Â MHC ºÐÀÚ¿¡ žÀçµÇ±â ÀÌÀü¿¡ peptide·Î 󸮵Ǵ °úÁ¤ÀÌ ÇÊ¿äÇÏ´Ù. ªÀº ÇÕ¼º peptideÀÇ °æ¿ì, TAA¿¡ ´ëÇÑ CD8+ T ¼¼Æ÷ epitope¸¦ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡ ÀÌ¿ëÇÏ°í Àִµ¥ ȯÀÚÀÇ HLA haplotypeÀ» ¾Ë¾Æ¾ß ÇÏ°í ƯÁ¤ haplotype¿¡ °áÇÕÇÒ ¼ö ÀÖ¾î¾ß ÇÑ´Ù. ±ä ÇÕ¼º peptideÀÇ °æ¿ì, DC ³»¿¡¼­ Ç׿ø ó¸® °úÁ¤À» °ÅÄ¡¸ç ±³Â÷Á¦½ÃµÉ ¼ö ÀÖ¾î CD8+ T ¼¼Æ÷»Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó CD4+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀµµ À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖ°í º¸´Ù Àå±âÀûÀ¸·Î Ç׿øÀ» Á¦½ÃÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù[7, 35].

´Ü¹éÁú ¹× Àüü Á¾¾ç ȤÀº ¾Ï¼¼Æ÷ÁÖÀÇ ¿ëÇع°À» Ç׿øÀ¸·Î žÀçÇÏ´Â ¹æ¹ý ¶ÇÇÑ ´Ù¾çÇÑ ¾ÏÁ¾¿¡¼­ ÀÌ¿ëµÇ°í ÀÖ´Ù. ÀÌ ¹æ¹ýÀÇ ÁÖ¿ä ÀÌÁ¡Àº (1) ¼­·Î ´Ù¸¥ haplotypeÀÇ MHC ºÐÀÚ¿¡ ¿©·¯ epitope°¡ Á¦½ÃµÉ ¼ö ÀÖÀ¸¹Ç·Î ´Ù¾çÇÑ Ç׿ø¿¡ ´ëÇÑ CD4+¿Í CD8+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖ°í, (2) Ç׿ø 󸮰úÁ¤ÀÌ ÇÊ¿äÇϹǷΠÁö¼ÓÀûÀ¸·Î Ç׿øÀ» Á¦½ÃÇÑ´Ù´Â Á¡ÀÌ´Ù[36, 37]. ÇÏÁö¸¸ ÀÚ°¡Ç׿øÀ» Á¦½ÃÇÒ ¼öµµ ÀÖ°í ¾Ï¼¼Æ÷°¡ ÇÊ¿äÇÏ´Ù´Â ´ÜÁ¡ÀÌ ÀÖ´Ù. ´Ù¸¥ ¹æ¹ýÀ¸·Î´Â DC¿Í ÀÚ°¡ À¯·¡ÀÇ ¾Ï¼¼Æ÷¸¦ À¶ÇÕÇÏ´Â ¹æ¹ýÀÌ ÀÖ´Ù. À¶ÇÕÀ» ÅëÇØ È¿°úÀûÀ¸·Î CD4+¿Í CD8+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀÌ À¯µµµÇ¾úÁö¸¸ ÀÌ ¹æ¹ý ¶ÇÇÑ ¾Ï¼¼Æ÷°¡ ÇÊ¿äÇÏ´Ù[38].

¹ÚÅ׸®¾Æ ¶Ç´Â ¹ÙÀÌ·¯½ºÀÇ vectorµµ Ç׿ø žÀç¿¡ ÀÌ¿ëµÇ°í ÀÖ´Ù. ¹ÚÅ׸®¾Æ·Î´Â BCG, Listeria monocytogenes, Salmonella, Shigella·ÎºÎÅÍÀÇ vector°¡, ¹ÙÀÌ·¯½º·Î´Â Canarypox virus, Newcastle disease virus, vaccinia virus, Sindbis virus, yellow fever virus, human papillomavirus, adenovirus, adeno-associated virus, lentivirus·ÎºÎÅÍÀÇ vector°¡ ¿¬±¸¿¡ ÀÌ¿ëµÇ°í ÀÖ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ vector¸¦ ÀÌ¿ëÇÏ¿© TAA¸¦ ¾ÏȣȭÇÏ´Â À¯ÀüÀÚ¸¦ »ðÀÔÇϰųª, ¾ÈÀü¼ºÀ» ³ôÀ̱â À§ÇØ µ¶¼º°ú º¹Á¦ÀÎÀÚ¸¦ ¾ÏȣȭÇÏ´Â À¯ÀüÀÚ¸¦ Á¦°ÅÇϰųª, DC ¼º¼÷À» À¯µµÇÏ´Â µîÀÇ Æ¯Á¤ ÀÌÁ¡À» °¡Áöµµ·Ï ÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù[6, 39]. ÇÏÁö¸¸ ȯÀÚ genomeÀ¸·Î ÅëÇյǾî¾ß ÇÏ°í vector¿¡ ´ëÇÑ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀÌ À¯µµµÉ ¼öµµ ÀÖ´Ù. ¾Õ¿¡¼­µµ ¾ð±ÞÇÏ¿´µíÀÌ, ¼º¼÷È­ ÀÎÀÚ³ª ƯÁ¤ Ç׿øÀ» ¾ÏȣȭÇÏ´Â mRNA¸¦ electroporationÀ̳ª ¾çÀÌ¿Â ÁöÁú(¿¹¸¦ µé¾î, DOTAP)À» ÀÌ¿ëÇÏ¿© DC¿¡ transfection ÇÒ ¼öµµ ÀÖ´Ù. ElectroporationÀÌ DC¿¡ °¡Àå È¿°úÀûÀÎ ¹æ¹ýÀ¸·Î ¾Ë·ÁÁ® ÀÖÁö¸¸ CD4+ T ¼¼Æ÷ À¯µµ È¿À²Àº ³·Àº °ÍÀ¸·Î È®ÀεǾú´Ù[40].

 DC ¹é½ÅÀº ´ë°³ ¹ÙÀÌ·¯½º Ç׿ø, cancer-testis antigen (CT Ç׿ø), °ú¹ßÇöµÈ Ç׿ø, ºÐÈ­µÈ Ç׿øÀ» Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÑ´Ù[41]. Deep sequencing ±â¼úÀÌ ¹ß´ÞÇϸç Á¾¾çÀÇ µ¶Æ¯ÇÑ µ¹¿¬º¯À̸¦ µ¿Á¤ÇÏ°í ÀáÀçÀûÀÎ Ç׿øÀ» ¿¹ÃøÇÏ´Â °ÍÀÌ °¡´ÉÇÏ°Ô µÇ¾ú´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ Ç׿øÀº Á¤»ó genome¿¡´Â ¹ßÇöµÇÁö ¾ÊÀ¸¹Ç·Î Á¾¾ç Ç׿ø ƯÀÌÀûÀÎ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀÇ È¿°úÀûÀΠǥÀûÀÌ µÉ ¼ö ÀÖ´Ù. ±×·¯³ª neoantigenÀÇ ºóµµ´Â ¾ÏÁ¾¿¡ °­ÇÏ°Ô ÀÇÁ¸ÀûÀ̹ǷΠDC¿¡ °øÅë Ç׿ø(ºÐÈ­ Ç׿ø, CTÇ׿ø)°ú neoantigenÀ» Á¶ÇÕÇÏ¿© »ç¿ëÇÑ´Ù¸é º¸´Ù È¿°úÀûÀÎ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù[42]. ¶ÇÇÑ CD4+¿Í CD8+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» ¸ðµÎ À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖ´Â ³ôÀº ģȭ·ÂÀÇ ¸é¿ª¿ø¼º neoantigen¿¡ ´ëÇÑ ¿¬±¸°¡ ÇÊ¿äÇÒ °ÍÀÌ´Ù. 

±×»Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó, DC´Â peptide ¿Ü¿¡ ´Ù¾çÇÑ ÇüÅ·ΠÇ׿øÀ» Á¦½ÃÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù. ¿¹¸¦ µé¾î, phosphopeptide¿Í citrullinated Ç׿øÀº HLA¿¡ Á¦½ÃµÇ¾î T ¼¼Æ÷¿¡ ÀÎÁöµÈ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ Ç׿øÀº Ç×¾Ï ¸é¿ªÄ¡·áÁ¦ÀÇ »õ·Î¿î Ç¥ÀûÀÌ µÇ°í ÀÖ´Ù. ¶ÇÇÑ ÁöÁú Ç׿øÀº CD1d¿¡ Á¦½ÃµÇ¾î NKT¸¦ È°¼ºÈ­ÇÒ ¼ö ÀÖ°í, macrophage mannose receptor (MMR), DEC205, dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin (DC-SIGN)°ú °°Àº C-type lectin receptor (CLR)¸¦ ÅëÇØ Åº¼öÈ­¹° ±¸Á¶¸¦ °¡Áø Ç׿øµµ ÀÎÁöÇÏ¿© ȹµæÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù[43-45].

2.2.4 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ Åõ¿© °æ·Î ¹× À̵¿

 ¼º¼÷ÇÑ DC´Â ¸²ÇÁÀý·Î À̵¿ÇÏ¿© ¸é¿ª ¼¼Æ÷¿Í »óÈ£ÀÛ¿ëÇÑ´Ù. µû¶ó¼­, ȯÀÚ¿¡°Ô Åõ¿©ÇÑ DC ¹é½ÅÀÇ ¸²ÇÁÀý·ÎÀÇ À̵¿ÀÌ ¸é¿ª¹ÝÀÀ À¯µµ¿¡ Áß¿äÇÏ´Ù. DC ¹é½ÅÀÇ Åõ¿© °æ·Î·Î´Â Çdz»(intradermally), Àý³»(intranodally), ÇÇÇÏ, Á¤¸Æ, ȤÀº Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î Á¾¾ç ³»·Î(intratumorally) Åõ¿©ÇÏ´Â ¹æ¹ýÀÌ ÀÖ´Ù. ÇÏÁö¸¸ ¾ÆÁ÷ ÃÖÀûÀÇ Åõ¿© °æ·Î´Â È®¸³µÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù.

Çdz» ¶Ç´Â Àý³»·Î Åõ¿©ÇÑ DCÀÇ À̵¿·ÂÀÌ ¼­·Î ´Ù¸§À» ½ÅƼ±×·¥ ÃÔ¿µ°ú MRI¸¦ ÅëÇÑ ¾ÏȯÀÚ¿¡¼­ÀÇ DC ¿µ»óÀ» ÅëÇØ È®ÀÎÇÏ¿´´Ù[46]. ´Ù·®ÀÇ DC¸¦ Çdz»·Î Åõ¿©ÇÑ °á°ú, DC´Â Á¢Á¾ ºÎÀ§¿¡ ³²¾ÆÀְųª Á׾ 48½Ã°£ À̳»¿¡ »ç¶óÁö°í ´ÜÁö 5% ÀÌÇϸ¸ÀÌ ¸²ÇÁÀý¿¡ À̸£·¶´Ù. Á¤È®ÇÑ Àý³» ÁÖÀÔ¿¡ ÀÇÇؼ­´Â Çdz» ÁÖÀÔº¸´Ù ¸¹Àº ºñÀ²ÀÇ DC°¡ ¸²ÇÁÀý·Î À̵¿ÇÏ¿´´Ù. ÇÏÁö¸¸ ÀÌ·¯ÇÑ Â÷ÀÌ¿¡µµ ºÒ±¸ÇÏ°í, ¸é¿ª ¹ÝÀÀÀº µÎ °æ·Î¿¡¼­ ºñ½ÁÇÏ°Ô À¯µµµÇ¾ú´Ù[47, 48]. ÀÌ °á°ú¿¡ ¹ÌÄ¡´Â ¿äÀÎÀ¸·Î´Â ¸²ÇÁÀý·Î Á¤È®ÇÏ°Ô ¹é½ÅÀ» ÁÖÀÔÇÏ´Â ±â¼úÀûÀÎ ¾î·Á¿òÀÌ ÀÖÀ» ¼ö ÀÖ´Ù. À߸øµÈ ÁÖÀÔÀº ¸²ÇÁÀý ±¸Á¶¸¦ Æı«ÇÒ ¼ö Àֱ⠶§¹®ÀÌ´Ù. ¶Ç ´Ù¸¥ °¡´É¼ºÀº Àý³» ÁÖÀÔÀÇ °æ¿ì ¸ðµç ¹é½ÅÀÌ ¸²ÇÁÀý·Î À̵¿ÇÏÁö¸¸ Çdz» ÁÖÀÔÀº »ýÁ¸ÇÏ°í ¼º¼÷ÇÑ, ±â´ÉÀ» °®Ãá DC¸¸ÀÌ ¸²ÇÁÀý·Î À̵¿ÇÏ¿© T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇϱ⠶§¹®ÀÏ °ÍÀÌ´Ù. ÀÌ´Â ¸¹Àº ¼öÀÇ DC°¡ ¸²ÇÁÀý¿¡ À̸£´Â °ÍÀÌ ¸é¿ª¹ÝÀÀ¿¡ °áÁ¤ÀûÀÌÁö ¾Æ´Ò ¼ö ÀÖÀ½À» º¸¿©ÁØ´Ù. ÇÑ ¿¬±¸´Â ¼¼Æ÷ Åõ¿©·®À» ÁÙÀÌ¸é ¿ÀÈ÷·Á DCÀÇ À̵¿ÀÌ Çâ»óµÊÀ» º¸¿©ÁÖ¾ú´Ù[49]. Á¤¸ÆÀ¸·Î Åõ¿©ÇÑ °æ¿ì¿¡´Â DC°¡ ºü¸£°Ô 2Â÷ ¸²ÇÁÁ¶Á÷À¸·Î À̵¿ÇÏ¿´´Ù. Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î Á¾¾ç ³»·Î Åõ¿©ÇÑ °æ¿ì¿¡´Â DC°¡ Á¢Á¾ ºÎÀ§¿¡ ³²¾Æ ÀÖ¾î ¸²ÇÁÀý¿¡¼­´Â ¼Ò·®¸¸ÀÌ °ËÃâµÇ¾ú´Ù[50]. »õ·Î¿î Àü·«À¸·Î´Â DC ¹é½ÅÀ» ÇÑ°¡Áö ÀÌ»óÀÇ °æ·Î·Î Åõ¿©ÇÏ´Â ¹æ¹ý(¿¹¸¦ µé¾î, Çdz»¿Í Á¤¸ÆÀ¸·Î Åõ¿©Çϸé Àü½Å ¹ÝÀÀÀ» À¯µµ)ÀÌ ÀÌ¿ëµÇ°í ÀÖ´Ù.

¶ÇÇÑ, Á¢Á¾ ºÎÀ§¿¡ Àüó¸®(pre-conditioning)¸¦ ÅëÇØ DCÀÇ À̵¿À» Çâ»ó½ÃÅ°´Â ¹æ¹ýÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. óÀ½À¸·Î ½ÃµµµÈ °ÍÀº µ¿¹°¸ðµ¨¿¡¼­ cytokine TNF¸¦ Àüó¸®Çϰųª DC¸¦ È°¼ºÈ­ÇÏ¿© ¸²ÇÁÀý·ÎÀÇ À̵¿°ú ¹é½Å È¿´ÉÀ» Áõ°¡½ÃŲ °ÍÀÌ´Ù[51]. ¸¶Âù°¡Áö·Î, TLR7 agonist imiquimodÀ» ±¹¼Ò ó¸®ÇÑ °á°ú, DC¿Í T ¼¼Æ÷°¡ ÇǺηΠ¸ðÀÌ°í DC ¹é½ÅÀÇ À̵¿ÀÌ °­È­µÇ¾ú´Ù[4]. DC ¹é½Å Á¢Á¾ ºÎÀ§¿¡ tetanus/diphtheria toxoid (Td) vaccineÀ» Àüó¸®ÇÑ ±³¾Æ¼¼Æ÷Á¾ ȯÀÚ¿¡¼­ÀÇ ÀÓ»ó °á°ú DCÀÇ ¸²ÇÁÀý·ÎÀÇ À̵¿ÀÌ Çâ»óµÇ¾ú´Ù[52]. Áï, DC ¹é½Å Á¢Á¾ ºÎÀ§¿¡ ±¹¼Ò ¿°Áõ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÏ¿© DC À̵¿À» Çâ»ó½Ãų ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù. 

2.2.5 ü³» ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ Ç¥ÀûÈ­ ±â¼ú

 Ã¼¿Ü ¹è¾çÀº DC ¹é½Å¿¡ À־ °¡Àå ÈçÈ÷ »ç¿ëµÇ´Â ¹æ¹ýÀÌÁö¸¸ »ý»ê°úÁ¤¿¡ ¸¹Àº ³ëµ¿·Â°ú ºñ¿ëÀ» ¿äÇϸç Ç¥ÁØÈ­¿Í ±Ô¸ð È®´ë°¡ ¾î·Á¿î ´ÜÁ¡ÀÌ ÀÖ´Ù. Ç׿øÀ» ÀÌ¿ëÇÏ¿© ü³» DC¸¦ Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î È°¼ºÈ­ÇÔÀ¸·Î½á ÀÌ·¯ÇÑ ´ÜÁ¡À» ±Øº¹ÇÏ°í ±Ô°ÝÇ°À» »ý»êÇÒ ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù[53]. µû¶ó¼­, º¸´Ù ±Ô¸ð¸¦ È®´ëÇÏ¿© »ý»êÇÒ ¼ö ÀÖ°í Áß¿äÇÑ Á¡Àº, ü³» DC Ç¥ÀûÈ­´Â ü³» ´Ù¾çÇÑ Àå¼Ò¿¡ ÀÖ´Â natural DC subsetÀ» Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î È°¼ºÈ­½Ãų ¼ö ÀÖ´Ù´Â °ÍÀÌ´Ù. 

ü³» DC¸¦ ÀÌ¿ëÇÏ´Â Ãʱ⠹æ¹ýÀº ¾Ï¼¼Æ÷°¡ GM-CSF¸¦ ºÐºñÇϵµ·Ï À¯ÀüÀûÀ¸·Î Á¶ÀÛÇÏ¿© Á¾¾ç ÁÖº¯À¸·Î APC¸¦ ¸ðÀ¸°í ±× ±â´ÉÀ» Çâ»ó½ÃÅ°´Â °ÍÀ̾ú´Ù[54]. À̸¦ º¸°­ÇÏ¿© °³¹ßµÈ GVAX´Â GM-CSF¸¦ ºÐºñÇÏ´Â µ¿Á¾ÀÌ°è ÃéÀå ¼¼Æ÷Áַμ­, ÃéÀå¾ÏÀ¸·Î DC¿Í T ¼¼Æ÷°¡ ¸ðÀ̵µ·Ï ÇÏ¿´´Ù[55]. ¸¶Âù°¡Áö·Î, ¼ºÀåÀÎÀÚ Flt3L¸¦ Åõ¿©ÇÏ¿© Ç÷¾× ³» ¼øȯÇÏ´Â DC¸¦ ü³»¿¡¼­ Áõ½Ä½ÃÅ°´Â ¹æ¹ýµµ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù[56]. 10ÀÏ°£ ¸ÅÀÏ Flt3L¸¦ Åõ¿©ÇÑ °á°ú, CD1c+ DC ¼ö´Â 130¹è, CD141+ DC´Â 48¹è, pDC´Â 6-16¹è Á¤µµ·Î Áõ°¡ÇÏ¿´´Ù. Èï¹Ì·Ó°Ôµµ Flt3LÀ» Á¾¾ç ³»·Î ó¸®Çϸé DC°¡ TME·Î À̵¿ÇÒ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó Àü½ÅÀ¸·Î À̵¿ÇÏ¿´´Ù. µû¶ó¼­, Flt3LÀº DCÀÇ ¼¼Æ÷¼ö ¹× Á¾¾çÀ¸·ÎÀÇ ºÐÆ÷¸¦ Áõ°¡½ÃÅ°°í ¼º¼÷È­ ÀÚ±ØÀ» Á¦°øÇÔÀ¸·Î½á, Ç×¾Ï T ¼¼Æ÷ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» Çâ»ó½Ãų ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀ¸·Î ±â´ëµÈ´Ù.

Natural DC¸¦ È°¼ºÈ­ÇÏ´Â »õ·Î¿î ¹æ¹ýÀ¸·Î Ç׿ø ¹× º¸Á¶Á¦¸¦ °áÇÕÇÑ Ç×ü°¡ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. ¾î¶² ¸é¿¡¼­´Â, ´Ù¾çÇÑ ¹é½Å Àü·«(¿¹¸¦ µé¾î, DNA, peptide)ÀÌ Ã¼³» DC¿¡ Ç׿øÀ» žÀçÇϱâ À§ÇÑ ¹æ¹ýÀ¸·Î °£ÁÖµÉ ¼ö ÀÖ´Ù. DC ¼¼Æ÷ Ç¥¸é ¼ö¿ëü¸¦ Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÏ´Â Ç×ü¿¡ Ç׿øÀ» °áÇÕ½ÃÅ°¸é DC·Î endocytosisµÇ¸ç Ç׿øÀÌ ¼·ÃëµÈ´Ù. Agonist CD40 Ç×üÀÇ °æ¿ì DC¸¦ È°¼ºÈ­ÇÏ¿© ¿°Áõ¼º cytokineÀ» ºÐºñÇϵµ·Ï ÇÏ°í T ¼¼Æ÷ È°¼ºÀ» À¯µµÇÑ´Ù. È­Çпä¹ý ÀÌÈÄ¿¡ CD40 Ç×ü¸¦ ó¸®ÇÑ mouse ¸ðµ¨¿¡¼­ CD8+ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀÌ ³ªÅ¸³ª°í Á¾¾ç ¼ºÀåÀÌ °¨¼ÒµÊÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù[57]. Èï¹Ì·Î¿î Á¡Àº CD40 Ç×ü´Â monocyte¸¦ È°¼ºÈ­ÇÏ¿© TMEµµ Á¶ÀýÇÏ¿´´Ù[58]. ¶ÇÇÑ ¸é¿ª°ü¹® ¾ïÁ¦Á¦(immune checkpoint inhibitor, ICI)¿Í º´¿ëó¸®ÇÑ µ¿¹°¸ðµ¨¿¡¼­, agonist CD40 Ç×ü´Â ICI¿¡ ´ëÇÑ ³»¼ºÀ» ±Øº¹½ÃÅ°°í »ýÁ¸À» Çâ»ó½ÃÄ×´Ù[59].

 DC subsetÀÌ ¼­·Î ´Ù¸¥ CLRÀ» ¹ßÇöÇϱ⠶§¹®¿¡ CLRÀº ¶Ç ´Ù¸¥ ¸Å·ÂÀûÀΠǥÀûÀÌ´Ù. CLR(DEC205, Langerin, Clec9A)¿¡ ´ëÇÑ Ç×ü´Â DC È°¼ºÈ­¸¦ ÅëÇØ µ¿¹° ¿¬±¸¿¡¼­ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÏ¿´´Ù[60]. ÇÏÁö¸¸, ÀÌ·¯ÇÑ Ç×ü-Ç׿ø conjugate´Â ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» ÃËÁøÇÏ´Â º¸Á¶Á¦¿Í ÇÔ²² Åõ¿©ÇÏÁö ¾ÊÀ¸¸é ¸é¿ª¹ÝÀÀº¸´Ù´Â tolerance¸¦ À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù[61]. DEC205¿¡ ´ëÇÑ Ç×ü¿¡ Á¾¾ç Ç׿ø NY-ESO-1À» fusionÇÑ ¹é½ÅÀ» ¼­·Î ´Ù¸¥ TLR agonist·Î Á¶¼ºµÈ º¸Á¶Á¦¿Í ÇÔ²² Åõ¿©ÇÑ ÀÓ»ó ½ÃÇè¿¡¼­ NY-ESO-1 ƯÀÌÀûÀÎ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀÌ È¿°úÀûÀ¸·Î À¯µµµÊÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù[62]. ¸¶Âù°¡Áö·Î, ´Ù¸¥ ¿¬±¸ÀÚ´Â natural DC subsetÀ» Ç¥ÀûÀ¸·Î Çϱâ À§ÇØ ³ª³ë ÀÔÀÚ¿¡ Ç׿ø°ú º¸Á¶Á¦¸¦ ÇÔ²² žÀçÇÏ°í À̸¦ Ç×ü¿¡ °áÇÕ½ÃŲ Ä¡·áÁ¦¸¦ °³¹ßÇÏ¿´´Ù[63]. ÀÌ°ÍÀÇ ÀÌÁ¡Àº Àü½Å¿¡ ÁÖ´Â ¿µÇâÀº ¹èÁ¦ÇÏ°í Ç×ü¿¡ Ç¥ÀûÀÌ µÇ´Â DC¸¸À» º¸Á¶Á¦·Î È°¼ºÈ­ÇÏ°í TAA¸¦ žÀçÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù´Â °ÍÀÌ´Ù. 

ü³» DC¸¦ È°¼ºÈ­ÇÏ´Â ¶Ç ´Ù¸¥ ¹æ¹ýÀ¸·Î RNA lipoplex¸¦ Àü½Å Åõ¿©ÇÏ¿© TAA¸¦ Àü´ÞÇÏ´Â ¹æ¹ýÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. lipoplex´Â RNA°¡ ºÐÇصÇÁö ¾Êµµ·Ï º¸È£ÇÏ°í RNA´Â pDCÀÇ È°¼ºÀ» À¯µµÇÏ¿© type I IFNÀÌ ºÐºñµÇµµ·Ï ÇÏ¿´´Ù[64]. ÇÏÁö¸¸, ü³» Ç¥ÀûÈ­ ±â¼ú¿¡ À־ ƯÀ̼º°ú Ç¥Àû¿¡ ´ëÇÑ ÀÌ»óÀûÀÎ Ç×ü, ÃæºÐÇÑ DC È°¼ºÈ­¸¦ À¯µµÇϱâ À§Çؼ­´Â ¾ÆÁ÷ ¿¬±¸°¡ ÇÊ¿äÇÏ´Ù.

2.3 ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ ¹é½ÅÀÇ ³ª¾Æ°¥ ±æ

 ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼­ DC ¹é½ÅÀÇ È¿´ÉÀº Á¾¾ç ƯÀÌÀûÀÎ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ¸·Î È®ÀÎÇÏ°í DC ¹é½ÅÀÇ ¼º¼÷Àº º¸Á¶ÀÚ±Ø ÀÎÀÚÀÇ ¹ßÇö°ú ¹é½Å È¿´É À¯µµÀÇ ÁÖ¿ä ÀÎÀÚÀÎ IL-12·Î È®ÀÎÇÑ´Ù. ÇÏÁö¸¸ DC ¹é½ÅÀÇ ÀÓ»óÀû È¿´É ¹× À̸¦ ÃøÁ¤ÇÏ´Â ¹æ¹ýÀº ¾ÆÁ÷ ¸íÈ®ÇÏÁö ¾Ê´Ù. ¾ó¸¶¸¸Å­ÀÇ IL-12°¡ ½ÇÁ¦·Î ÃæºÐÇÑ °ÍÀÎÁö, DC ¹é½Å Åõ¿© ÈÄ ¶Ç´Â T ¼¼Æ÷¿Í ¸¸³¯ ¶§±îÁö IL-12¸¦ »ý¼ºÇÏ°í ÀÖ´ÂÁö È®ÀεÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù. ¶ÇÇÑ DC ¹é½ÅÀ» »ý»êÇÏ´Â ÃÖÀûÀÇ ¹æ¹ý¿¡ ´ëÇؼ­µµ ¿©ÀüÈ÷ ÀÇ°ßÀÌ ºÐºÐÇÏ´Ù. 

DC ¹é½ÅÀÇ ¼º°øÀ» Á¦ÇÑÇÏ´Â ¶Ç ´Ù¸¥ ¿äÀÎÀº TMEÀÌ´Ù. TME´Â ¿©·¯ ±âÀüÀ» ÅëÇØ DC ¹é½ÅÀÇ ¾Ï¼¼Æ÷¿¡ ´ëÇÑ ¸é¿ª¹ÝÀÀ À¯µµ ÀÛ¿ëÀ» ¹æÇØÇÑ´Ù. µû¶ó¼­, DC ¹é½ÅÀ» ÃÖÀûÈ­Çϱâ À§Çؼ­´Â TME¿¡ ÀÇÇÑ ¸é¿ª ȸÇÇ ±âÀüÀ» ±Øº¹ÇÒ ¼ö ÀÖ´Â Àü·«¿¡ ´ëÇÑ ¿¬±¸°¡ ÇÊ¿äÇÒ °ÍÀÌ´Ù. 

2.3.1 º´¿ë¿ä¹ý

• Ç×¾ÏÈ­Çпä¹ý°úÀÇ º´¿ë¿ä¹ý

 È­Çпä¹ýÀÌ ¸é¿ª¾ïÁ¦ È¿°ú°¡ ÀÖÀ¸¹Ç·Î(¿¹¸¦ µé¾î, È­Çпä¹ý¿¡ ÀÇÇØ ¹éÇ÷±¸ ¼öÄ¡ °¨¼Ò), È­Çпä¹ý°ú DCÀÇ º´¿ëÀº Á÷°üÀûÀ¸·Î´Â ¹®Á¦°¡ ÀÖ´Ù. ÇÏÁö¸¸ ½ÇÁ¦ ÀÌ ¿ä¹ýÀº Á¾¾çÀÇ Å©±â¸¦ °¨¼Ò½Ãų »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó, ¸é¿ª ¹ÝÀÀÀ» Áõ°¡½ÃÄ×´Ù; °ñ¼ö À¯·¡ ¾ïÁ¦¼¼Æ÷(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)¿Í Treg´Â °¨¼ÒÇÏ°í CD8+ T ¼¼Æ÷ÀÇ ¼¼Æ÷¿ëÇØ ÀÎÀÚÀÇ ¾Ï¼¼Æ÷·ÎÀÇ Åõ°úÀ²ÀÌ Áõ°¡ÇÏ¿´´Ù. °Ô´Ù°¡, ¸é¿ª¼¼Æ÷¸¦ °¨¼Ò½ÃÄÑ Ç×¾ÏÈ¿°ú¸¦ ³ªÅ¸³¾ ¼¼Æ÷°¡ Áõ½ÄÇÒ ¼ö ÀÖ´Â ÃÖÀûÀÇ cytokine ȯ°æÀ» Á¶¼ºÇÏ¿´´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ ÀÌÀ¯·Î, T ¼¼Æ÷¸¦ ȯÀÚ¿¡ Åõ¿©ÇÒ ¶§ È­Çпä¹ý°úÀÇ º´¿ëÀÌ Á¾Á¾ ÀÌ·ç¾îÁö°í ÀÖ´Ù[65]. Ç×¾ÏÁ¦¿Í T ¼¼Æ÷ º´¿ë¿ä¹ý°ú ÇÔ²² DC ¹é½ÅÀÇ º´¿ëÀÌ ÀÓ»ó¿¡¼­ ÁøÇàµÇ°í ÀÖ´Ù[66-68]. DC ¹é½ÅÀº ±â¾ï¸é¿ª¼¼Æ÷¸¦ À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖ´Ù´Â ÀÌÁ¡ÀÌ ÀÖ´Ù. °Ô´Ù°¡, ´Ù¾çÇÑ Ç×¾ÏÁ¦´Â ¸é¿ª¼¼Æ÷ÀÇ Á×À½À» À¯µµÇÏ¿© ÀÌ·¯ÇÑ ¼¼Æ÷°¡ DC ¹é½Å¿¡ ÀÇÇÑ Ç×¾Ï ¸é¿ªÈ¿°ú¸¦ ³ªÅ¸³»´Âµ¥ À־ º¸´Ù ¹Î°¨ÇÏ°Ô ¹ÝÀÀÇϵµ·Ï ÇÑ´Ù[69]. È­Çпä¹ý°ú DC ¹é½Å¿¡ ÀÚ°¡À¯·¡ T ¼¼Æ÷¸¦ º´¿ë Ä¡·áÇÑ Æó¾Ï ȯÀÚ¿¡¼­ÀÇ ÀÓ»ó 3»ó¿¡¼­ Ç×¾ÏÁ¦ ´Üµ¶¿¡ ºñÇØ Àüü »ýÁ¸À²ÀÌ Áõ°¡ÇÔÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù[70]. ¶ÇÇÑ È­Çпä¹ý°ú DC ¹é½Å¿¡ COX-2 ¾ïÁ¦Á¦¸¦ º´¿ëÇÏ´Â ÀÓ»ó 3»óÀÌ Èæ»öÁ¾ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÁøÇà ÁßÀÌ¸ç °í¹«ÀûÀÎ °á°ú¸¦ º¸ÀÌ°í ÀÖ´Ù[71]. 

• Ç¥ÀûÄ¡·áÁ¦¿ÍÀÇ º´¿ë¿ä¹ý

 Ç¥ÀûÄ¡·áÁ¦´Â ¾Ï¼¼Æ÷¿¡ ´Ù·® ¹ßÇöµÇ´Â ƯÁ¤ ¼¼Æ÷ Ç¥¸é ¼ö¿ëü³ª ¼¼Æ÷ ³» ½ÅÈ£±âÀüÀÇ È¿¼Ò ´Ü¹éÁúÀ» Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÏ´Â ´ÜÀÏŬ·Ð Ç×ü³ª ÀÛÀº ºÐÀÚ·Î ¾Ï¼¼Æ÷¸¸À» ¼±ÅÃÀûÀ¸·Î °ø°ÝÇÏ´Â Ä¡·á¹°ÁúÀÌ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ Ç¥ÀûÄ¡·áÁ¦ÀÇ ¸é¿ªÁ¶Àý È¿°ú¿¡ ´ëÇÑ ÀüÀÓ»ó °á°úµéÀÌ º¸°íµÇ°í ÀÖ´Ù. ¿¹¸¦ µé¾î, BRAF ¾ïÁ¦Á¦ÀÎ vemurafenibÀº Treg ±â´ÉÀ» ¾ïÁ¦ÇÏ°í anti-HER2 Ç×üÀÎ trastuzumabÀº ¾Ï¼¼Æ÷¿¡ MHC class I ¹ßÇöÀ» ȸº¹½ÃŲ´Ù[72, 73]. Tyrosinase kinase ¾ïÁ¦Á¦ÀÎ sunitinibÀº ÀüÀÓ»ó ¿¬±¸¿¡¼­ ´Ù¾çÇÑ ¼ö¿ëü¸¦ Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÏ¿© TME¿¡¼­ MDSC¸¦ °¨¼Ò½ÃÅ°°í DC¿¡ PD-1 ¹ßÇöÀ» °¨¼Ò½ÃÅ°¸ç ¸é¿ª¾ïÁ¦ cytokineÀÇ ºÐºñ¸¦ ¾ïÁ¦½ÃÄ×´Ù[74]. DC ¹é½Å(AGS-003, Argos Therapeutics)°ú sunitinibÀ» º´¿ë Ä¡·áÇÑ ¸»±â ½Å¼¼Æ÷¾Ï ȯÀÚ¿¡¼­ CD8+ T ¼¼Æ÷ÀÇ Áõ½Ä°ú ȯÀÚ »ýÁ¸ÀÇ ±àÁ¤ÀûÀÎ °á°ú¸¦ È®ÀÎÇÏ¿´´Ù(ÀÓ»ó 2»ó). ÇöÀç ÀÌ¿¡ ´ëÇÑ ÀÓ»ó 3»óÀÌ ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

• ¸é¿ª°ü¹® ¾ïÁ¦Á¦¿ÍÀÇ º´¿ë¿ä¹ý

ICI´Â ¸é¿ª ¾ïÁ¦ ¼ö¿ëü¸¦ Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÏ´Â Ç×ü·Î, ¸¹Àº ÀÓ»ó½ÃÇèÀ» ÅëÇØ ¶Ù¾î³­ Ä¡·á È¿°ú¸¦ º¸¿© ¿Ô´Ù. CTLA-4¿Í PD-1/PD-L1À» Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÏ´Â Ç×ü°¡ ¹Ì±¹ FDA ½ÂÀÎÀ» ¹Þ¾Ò°í ±× ¿Ü¿¡µµ Ç×-LAG-3 Ç×ü, Ç×-TIM-3 Ç×ü¿Í °°Àº ´Ù¼öÀÇ ICI°¡ ÀÓ»ó½ÃÇèÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù[75]. ±×·¯³ª ICI´Â Á¾¾çÀ¸·ÎÀÇ T cellÀÇ Ä§Åõ°¡ Á¦ÇÑÀûÀÎ non-inflamed tumor, ¸é¿ª ³»¼º Ç¥ÇöÇü°ú °°Àº Á¦ÇÑ¿ä¼Ò·Î ÀÎÇØ ÀϺΠȯÀÚ¿¡°Ô¸¸ È¿°ú°¡ ÀÖ´Ù. ¶ÇÇÑ ICI´Â Ç×¾ÏÈ¿°ú¸¦ ³ôÀ̱â´Â ÇÏÁö¸¸ Á¾¾ç ¼±ÅÃÀûÀÌÁö´Â ¾Ê±â ¶§¹®¿¡, DC ¹é½Å°úÀÇ º´¿ë¿ä¹ýÀ» ÅëÇØ º¸´Ù ¼±ÅÃÀûÀ¸·Î T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù. »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó, DC¸¦ ICI¿Í ÇÔ²² »ç¿ëÇÑ´Ù¸é DC°¡ Ç׿øÀ» ±³Â÷Á¦½ÃÇÏ¿© ´Ù¾çÇÑ Á¾¾ç Ç׿ø¿¡ ´ëÇÑ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÒ ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù[76].

º´¿ë¿ä¹ýÀÇ ÀûÀýÇÑ ½Ã±â¸¦ °áÁ¤ÇÏ´Â °Í ¶ÇÇÑ Ä¡·á È¿´É¿¡ Áß¿äÇÒ °ÍÀÌ´Ù. À̷лó DC ¹é½ÅÀ» ¸ÕÀú Åõ¿©Çϸé, DC°¡ Á¾¾ç ƯÀÌÀûÀÎ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÏ°í ICI°¡ ÀÌ·¯ÇÑ È¿°ú¸¦ ÁõÆø½ÃÄѼ­ ¼øȯ¼º T ¼¼Æ÷¸¦ Áõ°¡½Ãų ¼ö ÀÖ´Ù. ½ÇÁ¦·Î ¸î¸î ¿¬±¸¿¡¼­ DC ¹é½Å ÀÌÈÄ¿¡ Ç×-CTLA-4 Ç×ü(Ipilimumab)¸¦ ó¸®ÇÑ °á°ú, DC ¹é½Å¿¡ ÀÇÇÑ T ¼¼Æ÷ ¹ÝÀÀÀÌ °­È­µÇ¾ú´Ù[77]. ¶ÇÇÑ ´Üµ¶ ¿ä¹ýº¸´Ù DC ¹é½Å°ú IpilimumabÀÇ º´¿ë¿ä¹ýÀÌ È¿°úÀûÀÓÀ» Èæ»öÁ¾ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼­ È®ÀÎÇÏ¿´´Ù[78]. ´Ù¸¥ ICI¿ÍÀÇ º´¿ë¿ä¹ý¿¡ ´ëÇÑ ÀÓ»óµµ ÇöÀç ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. ÃÖÀûÀÇ ½Ã±â¸¦ °áÁ¤ÇÏ°í Çϳª ȤÀº µÎ °³ÀÇ ICI¸¦ ÇÔ²² »ç¿ëÇÏ´Â °ÍÀÌ È¿°úÀûÀÎÁö °áÁ¤Çϱâ À§Çؼ­´Â ü°èÀûÀÎ Á¢±ÙÀÌ ÇÊ¿äÇÒ °ÍÀÌ´Ù. 

2.3.2 Á¾¾ç¹Ì¼¼È¯°æ¿¡ ÀÇÇÑ ¸é¿ª¾ïÁ¦ ±Øº¹

 Á¾¾ç ¸é¿ª¿ä¹ý¿¡¼­ °¡Àå Áß¿äÇÑ °úÁ¦´Â Á¾¾ç ³» ¸é¿ª ¾ïÁ¦ ȯ°æÀ» ±Øº¹ÇÏ´Â °ÍÀÌ´Ù. ¾Ï¼¼Æ÷´Â ¾Ï ¼ºÀåÀ» ÃËÁøÇϱâ À§ÇØ ´Ù¾çÇÑ cytokine°ú ÀÛÀº ºÐÀÚ¸¦ »ý¼ºÇÑ´Ù. À̵éÀº ÁÖ·Î Á¾¾çÀÇ Ä§½À¼º°ú Ç÷°ü½Å»ýÀ» ÃËÁøÇÒ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó, TGF-β, VEGF, IL-10, PGE2¿Í °°Àº ¸é¿ª¾ïÁ¦ cytokineÀ» ºÐºñÇÏ¿© DC¿Í T ¼¼Æ÷ÀÇ ±â´ÉÀ» ÀúÇØÇÑ´Ù. TME´Â Á¾¾çÇ׿øÀÇ ¹ßÇöÀÌ »ó½ÇµÇµµ·Ï ÇÏ°í MHC class I ¹ßÇöÀ» °¨¼Ò½ÃÄѼ­ ¸é¿ª ÀνÄÀ» ȸÇÇÇϵµ·Ï ÇÏ°í ¸é¿ª¾ïÁ¦ cytokineÀ» »ý¼º½ÃÅ°´Â ±âÀüÀ» È°¼ºÈ­ÇÏ°í costimulation´Â ¾àÈ­½ÃÅ°´Â ¹Ý¸é¿¡ inhibitory ligand ¹× IDO¸¦ ¹ßÇöÇϵµ·Ï ÇÒ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó, Treg¿Í MDSC¸¦ Áõ½Ä½ÃÅ°°í Á¾¾çÀ¸·ÎÀÇ À̵¿À» À¯µµÇÑ´Ù[79]. °Ô´Ù°¡, Á¾¾çÀÇ Ç÷°ü±¸Á¶ ÀÚü°¡ T ¼¼Æ÷ÀÇ Á¾¾çÀ¸·ÎÀÇ Á¢±ÙÀ» ¸·´Â Áß¿äÇÑ À庮À» Çü¼ºÇÑ´Ù[80]. µû¶ó¼­, ÀÌ·¯ÇÑ Á¾¾ç ȸÇÇ ±âÀüÀ» ÀúÇØÇÏ¿© DC ¹é½ÅÀÇ È¿´ÉÀ» Çâ»ó½ÃÅ°±â À§ÇÑ Àü·«À¸·Î ¸é¿ªÃËÁø cytokineÀ̳ª TLR ligand¸¦ DC ¹é½ÅÀÇ º¸Á¶Á¦·Î Æ÷ÇÔÇϰųª, Treg ¹× MDSC¸¦ ¾ïÁ¦Çϱâ À§ÇÑ Ç×ü ¹× ÀúÇØÁ¦, Ç×¾Ï ¹ÙÀÌ·¯½º, stimulator of interferon genes (STING) agonist µîÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. 

IL-2´Â Á¾¾ç¿¡ ÀÇÇÑ ±â´ÉÀå¾Ö ¹× Á×À½À¸·ÎºÎÅÍ effector CD8+ T ¼¼Æ÷¸¦ º¸È£ÇÑ´Ù´Â Á¡¿¡¼­ DC ¹é½Å º¸Á¶Á¦·Î °¡Àå ³Î¸® ¿¬±¸µÇ¾ú´Ù. ÇÏÁö¸¸, ºñÀÓ»ó¿¡¼­ÀÇ ¸íÈ®ÇÑ È¿°ú¿¡µµ ºÒ±¸ÇÏ°í, ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼­´Â Å« È¿°ú¸¦ È®ÀÎÇÒ ¼ö ¾ø¾ú´Ù[81]. IFN-α ¶ÇÇÑ DC ¹é½Å°ú ÇÔ²² Åõ¿©ÇÑ °á°ú, Å« È¿°ú°¡ ³ªÅ¸³ªÁö ¾Ê¾Ò´Ù[82]. ±× ¿Ü, DC ¹é½Å°ú ÇÔ²² Åõ¿©Çϱâ À§ÇØ GM-CSF, IFN-γ, IL-12°¡ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. 

TME¸¦ Á¶ÀýÇÏ´Â ´Ù¸¥ ¹æ¹ýÀ¸·Î´Â ¸é¿ª ¾ïÁ¦¼¼Æ÷¸¦ ÀúÇØÇÏ´Â ¹æ¹ýÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù. Ç×-CD25 Ç×ü´Â µ¿¹° ¸ðµ¨¿¡¼­ Treg¸¦ °¨¼Ò½ÃÅ°´Â ÀÛ¿ëÀ» ÇÏ¿© ¸é¿ª ¹ÝÀÀ È°¼ºÈ­¸¦ ÅëÇØ Á¾¾ç ¼ºÀåÀ» ¾ïÁ¦ÇÏ¿´´Ù. ÇÏÁö¸¸, »ç¶÷¿¡¼­´Â Treg°¡ È¿°úÀûÀ¸·Î Á¦°ÅµÇ°í Á¾¾ç ƯÀÌÀûÀÎ T ¼¼Æ÷°¡ Áõ°¡µÇ¾úÀ½¿¡µµ DC ¹é½ÅÀÇ È¿´ÉÀÌ Çâ»óµÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù[83]. ¿ÀÈ÷·Á Treg¸¦ °¨¼Ò½ÃÅ°´Â ¾à¹°¿¡ ÀÇÇØ DC ¹é½ÅÀÇ È¿°ú°¡ ¾àÈ­µÇ´Â °á°ú°¡ ³ªÅ¸³µ´Ù(¿¹¸¦ µé¾î, NK ¼¼Æ÷ÀÇ °áÇÌ, tolerogenic DC À¯µµ, ºñÈ°¼º Treg »ýÁ¸ ÃËÁø)[84]. Treg¿Í ¸¶Âù°¡Áö·Î, ´ë½Ä¼¼Æ÷¿Í °ú¸³¼º ¹éÇ÷±¸¸¦ Æ÷ÇÔÇÑ ´Ù¾çÇÑ ¸é¿ª ¼¼Æ÷µéµµ Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î CD8+ T ¼¼Æ÷ÀÇ ¹ÝÀÀÀ» ¾ïÁ¦ÇÏ¿© ¸é¿ª È°¼ºÀ» ÀúÇØÇÔÀ¸·Î½á ¾Ï¼ºÀåÀ» °¡´ÉÇÏ°Ô ÇÑ´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ MDSC¸¦ ¾ïÁ¦Çϸé CD8+ T ¼¼Æ÷ÀÇ Ç×¾Ï È°¼ºÀ» ȸº¹½Ãų ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù. µû¶ó¼­, MDSC¸¦ Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÑ COX-2 ÀúÇØÁ¦¿Í arginase ÀúÇØÁ¦¸¦ Æ÷ÇÔÇÑ ¾à¹°µéÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù[85]. ¶ÇÇÑ indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) ÀúÇØÁ¦°¡ Treg¿Í MDSCÀÇ È°¼ºÀ» ÀúÇØÇÏ´Â ¸é¿ªÁ¶Àý¹°Áú·Î ¿¬±¸µÇ°í ÀÖ´Ù[86]. ÇöÀç, IDO ÀúÇØÁ¦¿Í DC ¹é½ÅÀÇ º´¿ë¿ä¹ýÀÌ Àü¸³¼±¾Ï°ú À¯¹æ¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó½ÃÇèÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù.

Talimogene laherparepvec (T-VEC ¶Ç´Â OncoVEX)´Â ÃÖÃÊ·Î FDA ½ÂÀÎÀ» ¹ÞÀº ÀüÀ̼º Èæ»öÁ¾¿¡ ´ëÇÑ Ç׾ϹÙÀÌ·¯½º(oncolytic virus)ÀÌ´Ù. »ç¶÷ÀÇ herpes simplex virus 1¿¡¼­ À¯·¡µÇ¸ç GM-CSF¸¦ ¾ÏȣȭÇÑ´Ù. ÀÌ Ç׾ϹÙÀÌ·¯½º´Â Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î ¾Ï¼¼Æ÷¸¦ Á×ÀÏ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó ³»Àç ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» È°¼ºÈ­ÇÏ°í Á¾¾ç ƯÀÌÀûÀÎ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÏ¿© TMEÀÇ ¸é¿ª ¾ïÁ¦¸¦ È¿°úÀûÀ¸·Î °¨¼Ò½ÃÄ×´Ù[87]. ´Ù¸¥ ¹æ¹ýÀ¸·Î, ¹ÙÀÌ·¯½º °¨¿°À» Èä³»³»¾î poly-ICLC ¶Ç´Â CpG¸¦ Á¾¾ç ³»·Î Åõ¿©ÇÏ´Â ¹æ¹ýÀÌ ¿¬±¸µÇ°í ÀÖÀ¸¸ç ÀÌ °æ¿ì, Ç×¹ÙÀÌ·¯½º ¸é¿ª¹ÝÀÀÀÌ À¯µµµÇ´Â ºÎÀÛ¿ëÀÌ ¾ø´Ù´Â ÀÌÁ¡ÀÌ ÀÖ´Ù[88, 89].

 TME¸¦ Á¶ÀýÇÏ´Â ¶Ç ´Ù¸¥ ¹æ¹ýÀ¸·Î STING °æ·Î¸¦ Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î È°¼ºÈ­ÇÏ´Â °ÍÀÌ ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù. STING agonist¸¦ Á¾¾ç ³»·Î Åõ¿©ÇÏ¿© IFN-β »ý¼ºÀ» ÀÚ±ØÇÑ µ¿¹°¸ðµ¨¿¡¼­ Á¾¾çÀÌ °¨¼ÒÇÔÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù[90]. 

¶Ç ´Ù¸¥ Àü·«À¸·Î À¯ÀüÀÚ Á¶ÀÛÀ» ÅëÇØ DCÀÇ ±â´ÉÀ» Çâ»ó½ÃÅ°±â À§ÇÑ ¿¬±¸°¡ ¼öÇàµÇ°í ÀÖ´Ù. The Clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic Repeats-associated Endonuclease 9 (CRISPR-Cas9)Àº ƯÁ¤ À¯ÀüÀÚ¸¦ Àý´ÜÇÒ ¼ö ÀÖ´Â À¯Àü°øÇÐ ±â¼ú·Î Ç¥Àû À¯ÀüÀÚ¸¦ Knock-outÇϰųª ¿øÇÏ´Â À¯ÀüÀÚ·Î ¼öÁ¤ÇÏ´Â °ÍÀÌ °¡´ÉÇÏ´Ù. CRISPR-Cas9Àº ƯÁ¤ ¼­¿­¿¡ ƯÀÌÀûÀ¸·Î °áÇÕÇÏ´Â guide RNA¿Í ƯÁ¤ ¼­¿­À» ÀÚ¸£´Â Cas9 nuclease·Î ±¸¼ºµÇ¾î ÀÖ´Ù. ÀÌ ±â¼ú·Î DC¸¦ Á¶ÀÛÇÏ¿© PD-L1°ú °°Àº ¾ïÁ¦ÀÎÀÚ¿Í IL-10°ú °°Àº ¸é¿ª¾ïÁ¦ cytokineÀÇ ¹ßÇöÀ» ÀúÇØÇÔÀ¸·Î½á DCÀÇ È¿´ÉÀ» Çâ»ó½Ãų ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù. ÇöÀç ÀÌ·¯ÇÑ ¿¬±¸°¡ ¼öÇàµÇ°í ÀÖ´Ù[6].

2.4 ±¹³»¿Ü ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ ¾Ï¹é½Å °³¹ßµ¿Çâ

2.4.1 ü¿Ü ¹è¾ç ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ ¾Ï¹é½Å

 ¹Ì±¹ FDA ½ÂÀÎÀ» ¹ÞÀº ÃÖÃÊÀÇ ¼¼Æ÷Ä¡·áÁ¦´Â Àü¸³¼±¾Ï Ä¡·áÁ¦ÀÎ Provenge (Sipuleucel-T)ÀÌ´Ù. Provenge ´Â CD54+ DC¸¦ ±â¹ÝÀ¸·Î ÇÏ°í, B ¼¼Æ÷, monocyte, NK ¼¼Æ÷¸¦ Æ÷ÇÔÇϴ ȥÇÕ¹°·Î ü¿Ü¿¡¼­ PA2024 À¶ÇմܹéÁú(´ëºÎºÐÀÇ Àü¸³¼±¾Ï¼¼Æ÷ÀÇ ¼¼Æ÷¸·¼ººÐÀÎ prostatic acid phosphatase (PAP)¿Í GM-CSF·Î ÀÌ·ç¾îÁü)°ú ¹è¾çÇÑ ÈÄ È¯ÀÚ¿¡°Ô Åõ¿©ÇÏ¿´´Ù. Á¦1»ó°ú 2»ó ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼­ ±× ¾ÈÀü¼º°ú PAP¿¡ ´ëÇÑ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» È®ÀÎÇÏ¿´°í 3»ó¿¡¼­ 4.1°³¿ùÀÇ »ýÁ¸±â°£ÀÇ ¿¬ÀåÀ» È®ÀÎÇÏ¿© 2010³â ½ÃÆÇÀ» ½ÂÀÎ ¹Þ¾Ò´Ù. ÇÏÁö¸¸ Provenge´Â 1Àδç 10¸¸ ´Þ·¯(¾à 1¾ï 1400¸¸ ¿ø)¿¡ À̸£´Â ºñ¿ë¿¡µµ ȯÀÚÀÇ »ýÁ¸±â°£À» Å©°Ô ´Ã¸®Áö ¸øÇØ »ó¾÷È­¿¡ ¼º°øÇÏÁö ¸øÇß´Ù. ¾Ï Ä¡·á¹é½ÅÀÇ ½ÃÀåÀ» ¿­¾ú´Ù´Â Á¡¿¡¼­ Å« Àǹ̰¡ ÀÖÁö¸¸ Çõ½ÅÀûÀÎ ±â¼úÀÌ´õ¶óµµ ±âÁ¸ Ä¡·á¹ýº¸´Ù Ź¿ùÇÑ È¿´ÉÀ» ¹ßÈÖÇÏ°í Ä¡·áºñ¿ëÀÌ ÇÕ¸®ÀûÀ̾î¾ß ÇÔÀ» ½Ã»çÇÏ¿´´Ù. Dendreon»ç°¡ ÆÄ»êÇϸç Provenge´Â 2015³â ij³ª´ÙÀÇ Valeant Pharmaceuticals»ç°¡ ÀμöÇÏ¿´°í 2017³â¿¡´Â À̸¦ Áß±¹ Sanpower ±×·ìÀÌ ÀμöÇÏ¿´´Ù. ÇöÀç, ProvengeÀÇ È¿´ÉÀ» °­È­Çϱâ À§ÇØ Ç×-PD-1 Ç×ü(CT-011), Ç×-CTLA-4 Ç×ü(ipilimumab), IL-7°úÀÇ º´¿ëÄ¡·á°¡ ÀÓ»ó¿¡¼­ ½ÃµµµÇ°í ÀÖ´Ù. 

2013³â ±âÁØ ±¹³» Àüü ¾Ï¹ß»ýÀÚ¼ö´Â °©»ó¼±, À§, ´ëÀå, Æó, À¯¹æ, °£, Àü¸³¼±, ÃéÀå, ´ã³¶, ºñÈ£ÁöŲ ¸²ÇÁÁ¾, ½ÅÀå, ¹æ±¤, ÀڱðæºÎ, ±¸°­, ¹éÇ÷º´, ½Äµµ, ³­¼Ò, ÀÚ±ÃüºÎ, ³ú, ´Ù¹ß¼º °ñ¼öÁ¾, ÈĵÎ, È£ÁöŲ ¸²ÇÁÁ¾, °íȯ ¼øÀÌ´Ù(±¹°¡¾ÏÁ¤º¸¼¾ÅÍ). °¢ ÀûÀÀÁõ¿¡ µû¸¥ ±¹³»¿Ü ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ Ä¡·áÁ¦ °³¹ß ÇöȲÀ» Ç¥·Î ³ªÅ¸³»¾ú´Ù[Ç¥ 1; ÀÓ»ó 3»ó ÀÌ»ó]. ÇöÀç±îÁö ±¹³»¿Ü DC ¾Ï¹é½ÅÀº ÁÖ·Î MoDC¸¦ ÀÌ¿ëÇÏ¿© °³¹ßµÇ°í ÀÖ´Ù. 

´ëÀå¾ÏÀÇ °æ¿ì, DanDrit Biotech USA»ç°¡ °³¹ßÇÑ MelCancerVac´Â ´ëÀå¾Ï°ú Èæ»öÁ¾¿¡¼­ ÀÓ»ó 2»ó±îÁö ÁøÇàÇÑ ¹Ù ÀÖÀ¸¸ç ÇöÀç 4±â ´ëÀå¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 3»óÀ» °èȹÇÏ°í ÀÖ´Ù. Èæ»öÁ¾ ¼¼Æ÷°¡ ´ëÀå¾Ï ¼¼Æ÷¿Í ¸î¸î °øÅëµÈ Ç׿øÀ» ¹ßÇöÇÑ´Ù´Â Á¡À» ÀÌ¿ëÇÏ¿© MelCancerVacÀº ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ µ¿Á¾ ÀÌ°èÀÇ Èæ»öÁ¾ ¼¼Æ÷ ¿ëÇع°À» Ç׿øÀ¸·Î žÀçÇÏ¿´´Ù. 

¹Ì±¹ÀÇ Introgen Therapeutics»ç°¡ °³¹ßÇÑ INGN-225(Ad.p53-DC)´Â ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ adenoviral vector¸¦ ÅëÇØ p53 À¯ÀüÀÚ¸¦ µµÀÔÇÑ °ÍÀ¸·Î Æó¾Ï°ú À¯¹æ¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇöÀç ÀÓ»ó 2»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

°£¾ÏÀÇ °æ¿ì, ±¹³» JWÅ©·¹¾ÆÁ¨ÀÌ °³¹ßÇÑ CreaVax-HCC´Â AFP (alpha-fetoprotein), GPC-3 (glypican-3), MAGE-1 (Melanoma-associated antigen 1), NY-ESO-1, Aurora-A, Gankyrin µîÀÇ TAA¸¦ žÀçÇÑ ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC·Î ÇöÀç ±ÙÄ¡Àû ÀýÁ¦¼úÀ» ¹ÞÀº °£¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 3»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. ¶ÇÇÑ ±¹³» ÃÖÃÊ·Î ½ÅÀå¾Ï DC Ä¡·áÁ¦ÀÎ CreaVax-RCC¸¦ °³¹ßÇÏ¿© ÀÓ»ó 3»ó Á¶°ÇºÎ ½ÃÆÇ Çã°¡¸¦ ¹ÞÀº ¹Ù ÀÖ´Ù. ÀÌ¿Ü¿¡µµ CreaVax-PC¿Í CreaVax-BC¸¦ °³¹ßÇÏ¿© °¢°¢ Àü¸³¼±¾Ï°ú glioblastoma multiforme (GBM) ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

¹Ì±¹ÀÇ Northwest Biotherapeutics»ç°¡ °³¹ßÇÑ Àü¸³¼±¾Ï Ä¡·áÁ¦ DCVax-Prostate´Â ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ ÀçÁ¶ÇÕ prostate-specific membrane antigen (PSMA) peptideÀ» ó¸®ÇÏ¿© Ç׿øÀ» žÀçÇÏ¿´°í ÀÓ»ó 3»ó¿¡¼­ ÁߴܵǾú´Ù. Northwest Biotherapeutics»çÀÇ DCVax-L (DCVax-Brain)Àº GBM ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 3»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. ÀÌ¿Ü¿¡µµ ´Ù¾çÇÑ ¾ÏÁ¾À» ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ DCVax-direct(Á÷Á¢ÀûÀ¸·Î Á¾¾ç ³»·Î Åõ¿©ÇÏ¿© direct¶ó ¸í¸í)°¡ ÀÓ»ó 2»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù.

üÄÚÀÇ Sotio a.s.»ç°¡ °³¹ßÇÑ DCVAC/PCa ¶ÇÇÑ Àü¸³¼±¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 3»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. DCVAC/PCaÀº ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ ³ôÀº À¯Ã¼Á¤¾Ð(hydrostatic pressure)À» °¡ÇØ Á×ÀÎ ¾Ï¼¼Æ÷¸¦ Ç׿øÀ¸·Î žÀçÇÏ¿´´Ù. Sotio a.s.»ç´Â ÀÌ¿Ü¿¡µµ ³­¼Ò¾Ï Ä¡·áÁ¦ÀÎ DCVAC/OvCa¸¦ °³¹ßÇÏ¿© ÇöÀç ÀÓ»ó 2»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ°í Æó¾Ï Ä¡·áÁ¦ÀÎ DCVAC/LuCa´Â 1/2a»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

ÃéÀå¾Ï Ä¡·áÁ¦·Î´Â ÀϺ»ÀÇ Tella»ç°¡ °³¹ßÇÑ VaccellÀÌ ÇöÀç ÀÓ»ó 3»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. VaccellÀº ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ Wilms' tumor1 (WT1), MUC1 µîÀÇ Ç׿øÀ» žÀçÇÏ¿´´Ù. 

½ÅÀå¾Ï Ä¡·áÁ¦·Î´Â ¹Ì±¹ÀÇ Argos Therapeutics»ç°¡ °³¹ßÇÑ AGS-003ÀÌ ÇöÀç ½Å¼¼Æ÷¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 3»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. AGS-003Àº ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ ȯÀÚÀÇ Á¾¾ç Á¶Á÷À¸·ÎºÎÅÍ ºÐ¸®ÇÏ¿© ÁõÆø½ÃŲ mRNA »ùÇðú ÇÕ¼º CD40L mRNA¸¦ electroporationÀ¸·Î µµÀÔ½ÃÄÑ DCÀÇ À̵¿·Â°ú È°¼ºÀ» ³ô¿´´Ù. ÃÖ±Ù AGS-003¸¦ ICI(Ç×-PD-1 Ç×ü)¿Í º´¿ë¿ä¹ýÀ¸·Î ¼öÇàÇÑ ½Å¼¼Æ÷¾Ï µ¿¹°¸ðµ¨ ½ÇÇè¿¡¼­ÀÇ ±àÁ¤ÀûÀÎ È¿°ú¸¦ ¹ÙÅÁÀ¸·Î ¿¬±¸ÀÚ ÁÖµµ ÀÓ»óÀ» °èȹÇÏ°í ÀÖ´Ù. ÀÌ¿Ü¿¡µµ AGS-003-LNG ¹× AGS-003-BLD´Â °¢°¢ NSCLC ¹× ¹æ±¤¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ¿¬±¸ÀÚ ÁÖµµ ÀÓ»ó 2»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

³­¼Ò¾ÏÀÇ °æ¿ì, È£ÁÖÀÇ Prima BioMed»ç°¡ °³¹ßÇÑ CVacÀÌ ³­¼Ò¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 2»ó±îÁö ¿Ï·áÇÏ¿´°í ÃÖ±Ù ¹Ì±¹ Sydys.·Î ÀÌÀüÀ» À§ÇÑ Á¦ÈÞ¸¦ ¸Î¾ú´Ù. CVacÀº ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ Mucin 1-glutathione S-transferase¿Í Oxidized PolymannoseÀÇ fusion proteinÀ» Ç׿øÀ¸·Î žÀçÇÏ¿´´Ù. 

³ú¾Ï Ä¡·áÁ¦·Î´Â ¹Ì±¹ÀÇ ImmunoCellular Therapeutics»ç°¡ °³¹ßÇÑ ICT-107°¡ ÇöÀç GBM ÃÊÁøȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 3»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. ICT-107Àº ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ 6°³ÀÇ GBM TAA peptide¸¦ žÀçÇÏ¿´´Ù. ÀÌ¿Ü¿¡µµ CD133 Áٱ⼼Æ÷ Ç׿øÀ» Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÏ´Â ICT-121¸¦ °³¹ßÇÏ¿© Àç¹ßµÈ GBM ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 1»óÀ» ÁøÇàÇÏ¿´°í ³­¼Ò¾Ï Áٱ⼼Æ÷ Ç׿øÀ» Ç¥ÀûÀ¸·Î ÇÏ´Â ICT-140À» °³¹ßÇÏ¿© ³­¼Ò¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 1»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

´Ù¹ß¼º °ñ¼öÁ¾ Ä¡·áÁ¦·Î´Â ±¹³» ÆĹ̼¿ÀÌ °ñ¼ö Á¶Ç÷ Áٱ⼼Æ÷·ÎºÎÅÍ ºÐÈ­½ÃŲ DC·Î Ç×¾Ï ¸é¿ª¼¼Æ÷ Ä¡·áÁ¦¸¦ °³¹ßÇÏ¿© ÀÓ»ó 1»óÀ» ÁøÇàÇÑ ¹Ù ÀÖ´Ù. ÇöÀç´Â Àü¸³¼±¾Ï°ú ³­¼Ò¾ÏÀ» ´ë»óÀ¸·Î ºñÀÓ»ó À¯È¿¼º½ÃÇè ´Ü°è¿¡ ÀÖ´Ù. ¶ÇÇÑ ±¹³» ¹Ú¼¿¹ÙÀÌ¿À°¡ ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ UVB-¹æ»ç¼± ó¸®ÇÑ È¯ÀÚÀÇ °ñ¼öÁ¾¼¼Æ÷¸¦ Ç׿øÀ¸·Î žÀçÇÑ Vax-DC/MMÀ» °³¹ßÇÏ¿© ÃÖ±Ù Àç¹ß¼º, ºÒÀÀ¼º ´Ù¹ß°ñ¼öÁ¾ ȯÀÚ¿¡¼­ ÀÓ»ó 1/2a»óÀ» ¸¶ÃÆ´Ù. 

¹Ì±¹ÀÇ Caladrius Biosciences»ç°¡ °³¹ßÇÑ DC-TC(¶Ç´Â TC-DC, eltrapuldencel-T, CLBS20, NBS20, melapuldencel-T, ovapuldencel-T·Î ¸í¸í)´Â ÀüÀ̼º Èæ»öÁ¾ ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 3»óÀ» ÁøÇà ÁßÀ̾úÀ¸³ª ÃÖ±Ù °æÀï¾à¹°µé·Î ÀÎÇÑ ½ÃÀ强ÀÇ ¹®Á¦·Î ÀÓ»óÀ» Áß´ÜÇÏ¿´´Ù. DC-TC´Â ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¸¦ ¹æ»ç¼± ó¸®ÇÑ È¯ÀÚÀÇ ¾Ï¼¼Æ÷¿Í GM-CSF¸¦ ÇÔ²² ¹è¾çÇÏ¿© Ç׿øÀ» žÀçÇÏ¿´´Ù.

ÀεµÀÇ APAC BIOTECH»ç°¡ °³¹ßÇÑ APCEDENÀº ÀÚ°¡À¯·¡ MoDC¿¡ ȯÀÚÀÇ Á¾¾ç ¿ëÇع°·Î Ç׿øÀ» žÀçÇÑ DC ¾Ï¹é½ÅÀ¸·Î ´Ù¾çÇÑ °íÇü¾Ï(À§¾Ï, ´ëÀå¾Ï, Æó¾Ï, À¯¹æ¾Ï, Àü¸³¼±¾Ï, ÃéÀå¾Ï, ´ã°ü¾ÏÁ¾, ½ÅÀå¾Ï, ÀڱþÏ, ³­¼Ò¾Ï, À°Á¾, µÎ°æºÎ¾Ï, ÇǺξÏ, Èæ»öÁ¾) ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó 2»ó¿¡¼­ È¿´ÉÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù.

¸¶Áö¸·À¸·Î, ÀϺ»ÀÇ ¾Æº£Á¾¾ç³»°ú°¡ °³¹ß ÁßÀÎ ABE Vax ¿¬±¸¿¡ ±¹³» ¼±Áø¹ÙÀÌ¿ÀÅØÀÌ °øµ¿À¸·Î ÀÓ»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. ABeVax´Â MoDC¿¡ New WT1, MAGE-A3, Her2, GV1001, Survivin µî ÃÑ 15¿©°¡ÁöÀÇ ¾ÏÇ׿ø Áß È¯ÀÚ¿¡ ¸Â´Â 4-6Á¾ÀÇ ¾ÏÇ׿øÀ» Ç׿øÀ¸·Î žÀçÇÏ¿´°í heat shock protein (HSP)À» Ãß°¡ÇÏ¿© NK ¼¼Æ÷ÀÇ È°¼ºÀ» ³ô¿´´Ù. ÃÖ±Ù ¹Ì±¹ ƯÇãûÀ¸·ÎºÎÅÍ Æ¯Çã±ÇÀ» ÀÎÁ¤ ¹ÞÀº ¹Ù ÀÖ´Ù. 

Ç¥ 1. ±¹³»¿Ü ÀûÀÀÁõ¿¡ µû¸¥ ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ ¾Ï¹é½Å °³¹ßÇöȲ(ÀÓ»ó 3»ó ÀÌ»ó)

2.4.2 ü³» ¼öÁö»ó¼¼Æ÷ Ç¥ÀûÈ­

 µ§¸¶Å©ÀÇ Bavarian NordicÀÌ °³¹ßÇÑ ÀüÀ̼º Àü¸³¼±¾Ï Ä¡·áÁ¦ PROSTVAC (rilimogene galvacirepvec/rilimogene glafolivec)Àº 2°¡Áö ¼­·Î ´Ù¸¥ ÀçÁ¶ÇÕ pox-virus°¡ Àü¸³¼±¾Ï ƯÀÌ Ç׿ø(PSA)°ú 3°¡Áö T ¼¼Æ÷ º¸Á¶ ºÐÀÚ(TRICOM; LFA-3, ICAM-1, B7.1)¸¦ ¹ßÇöÇϵµ·Ï Á¦Á¶ÇÑ ¹é½ÅÀÌ´Ù. PROSTVACÀ» ÇÇÇÏ ÁÖ»çÇϸé ü³» DC·Î µµÀԵǾî DC°¡ PSA¸¦ Ç׿øÀ¸·Î Á¦½ÃÇϵµ·Ï ÇÑ´Ù. ÇöÀç Àü¸³¼±¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÀÓ»ó 3»óÀÌ ÁøÇà ÁßÀ̸ç, ICI (nivolumab, ipilimumab)¿ÍÀÇ º´¿ë¿ä¹ýÀ¸·Î ÀÓ»ó 1/2a »óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

ÃéÀå¾ÏÀÇ °æ¿ì, ¹Ì±¹ÀÇ Aduro Bio tech»ç°¡ GVAX¿Í CRS-207ÀÇ º´¿ë¿ä¹ýÀ¸·Î ÀÓ»ó½ÃÇèÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. ¾Õ¿¡¼­µµ ¾ð±ÞÇßµíÀÌ, GVAX´Â GM-CSF¸¦ ºÐºñÇϵµ·Ï À¯ÀüÀÚ Á¶ÀÛµÈ ÃéÀå ¼¼Æ÷ÁÖÀÌ´Ù. Àü¸³¼±¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó 3»ó¿¡¼­ ´Üµ¶À¸·Î´Â È¿´ÉÀ» ÀÔÁõÇÏÁö ¸øÇß°í CRS-207¿ÍÀÇ º´¿ë¿ä¹ýÀ¸·Î ÇÑ ÀÓ»ó 2a »ó¿¡¼­ È¿´ÉÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù. GVAX´Â ü³» DC ¹× T ¼¼Æ÷ÀÇ Á¾¾çÀ¸·ÎÀÇ À̵¿À» À¯µµÇÏ¿´°í CRS-207Àº »ý¾àÈ­ À¯ÀüÀÚ º¯Çü L. monocytogenes±ÕÀ¸·Î TAAÀÎ mesothelinÀ» ºÐºñÇÏ¿© CD8+ T ¼¼Æ÷ÀÇ Ç׾ϸ鿪 ¹ÝÀÀÀ» È°¼ºÈ­ÇÏ¿´´Ù. GVAX¿Í CRS-207ÀÇ º´¿ë¿ä¹ýÀº ÀÓ»ó 2b»ó¿¡¼­´Â Àüü »ýÁ¸·ü¿¡ ´ëÇÑ È¿´ÉÀ» ÀÔÁõÇÏÁö ¸øÇß´Ù. ÇöÀç´Â GVAX, CRS-207¿Í Nivolumab°úÀÇ º´¿ë¿ä¹ýÀ¸·Î ÀÓ»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

±¹³»¿¡¼­´Â Áª¹é½º¾ØÄ«¿¤°ú Á¦³Ø½ÅÀÌ Ã¼³» DC¸¦ È°¼ºÈ­½Ãų ¼ö ÀÖ´Â ¸é¿ªÇ×¾ÏÄ¡·áÁ¦¸¦ °³¹ß ÁßÀÌ´Ù. Áª¹é½º¾ØÄ«¿¤ÀÌ °³¹ßÇÑ GV1001Àº telomeraseÀÇ ±¸¼º ¿ä¼Ò Áß »ó´ëÀûÀ¸·Î ¸é¿ª¿ø¼ºÀÌ Å« Telomerase reverse transcriptase (TERT)ÀÇ 611-626¹ø° amino acid¿¡ ´ëÇÑ peptideÀÌ´Ù. Telomerase´Â Á¤»ó¼¼Æ÷¿¡¼­´Â °ÅÀÇ ¹ßÇöÀÌ ¾ÈµÇ´Â ¹Ý¸é¿¡ ¾Ï¼¼Æ÷¿¡¼­´Â °øÅëÀûÀ¸·Î ¹ßÇöµÈ´Ù. GV1001¸¦ Çdz» Åõ¿©Çϸé, DC°¡ À̸¦ Ç׿øÀ¸·Î Á¦½ÃÇÏ¿© CD4+¿Í CD8+ T ¼¼Æ÷°¡ È°¼ºÈ­µÇ¸ç Ç×¾ÏÈ¿°ú¸¦ ³ªÅ¸³½´Ù. GV1001Àº ¿µ±¹¿¡¼­ ÃéÀå¾Ï ȯÀÚ¿¡ ´ëÇÑ ÀÓ»ó 3»óÀ» ÁøÇàÇÏ¿© Ç÷Áß Eotaxin ¼öÄ¡°¡ ³ôÀº ȯÀÚ¿¡¼­ ±× È¿´ÉÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù. À̸¦ ±Ù°Å·Î Eotaxin ÁöÇ¥°¡ ³ôÀº ȯÀÚ(81.02pg/mL)¸¦ ´ë»óÀ¸·Î À¯È¿¼ºÀ» ÀÔÁõÇÏ´Â ±¹³» 3»óÀ» º´ÇàÇÏ´Â Á¶°ÇÀ¸·Î 2014³â ½ÄÇ°ÀǾàÇ°¾ÈÀüó·ÎºÎÅÍ ½ÃÆÇÇã°¡¸¦ ¹Þ¾Ò´Ù. ÇöÀç´Â ±¹¼ÒÁøÇ༺ ¹× ÀüÀ̼º ÃéÀå¾Ï ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î Gemcitabin/Capecitabine°ú º´¿ëÅõ¿©ÇÏ´Â ´Ù±â°ü ÆòÇ༳°è ÀÓ»ó 3»óÀ» ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

Á¦³Ø½ÅÀÌ °³¹ßÇÑ ÀڱðæºÎÀü¾Ï Ä¡·á¹é½ÅÀÎ HPV E6/E7 DNA ¹é½Å(GX-188E, RIAVAX)Àº Åõ¿© ½Ã ü³» DC°¡ E6/E7 Ç׿ø Á¦½Ã¿Í ÇÔ²² Flt3L¸¦ ¹ßÇöÇϵµ·Ï ÇÑ´Ù. GX-188E¸¦ Åõ¿©ÇÑ ÀڱðæºÎÀü¾Ï ȯÀÚ¿¡¼­ E6/E7-ƯÀÌÀûÀÎ IFN-γ »ý¼º Th1 ¹ÝÀÀÀÌ À¯µµµÊÀ» ÀÓ»ó1»ó¿¡¼­ È®ÀÎÇÏ¿´°í ÀڱðæºÎÀü¾Ï 3±â ȯÀÚ¸¦ ´ë»óÀ¸·Î ÇÑ 2»ó¿¡¼­ ±× È¿´ÉÀ» ÀÔÁõÇÏ¿´´Ù. ÃÖ±Ù, GX-188E¿Í pembrolizumab¿ÍÀÇ º´¿ë¿ä¹ý¿¡ ´ëÇÑ ÀÓ»ó 1b/2»óÀ» Merck¿Í °øµ¿À¸·Î ÁøÇà ÁßÀÌ´Ù. 

3. °á·Ð

 Áö³­ 20¿© ³â°£ DC ¸é¿ªÄ¡·áÁ¦ ºÐ¾ß¿¡¼­ ÃÖÀûÀÇ ¾Ï¹é½ÅÀ» ã±â À§ÇØ ´Ù¾çÇÑ ½Ãµµ°¡ ÀÖ¾ú´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ ¿¬±¸¸¦ ÅëÇØ DC¿Í Ç×¾Ï ¸é¿ªÄ¡·áÁ¦¿¡ ´ëÇÑ ÀÌÇظ¦ ³ô¿©¿ÔÀ¸¸ç Ä¡·á È¿´ÉÀ» ³ôÀ̴µ¥ »ó´çÇÑ Áøº¸¸¦ ÀÌ·ç¾ú´Ù. ÇÏÁö¸¸ ÀÓ»ó¿¡¼­ º¸´Ù È¿°úÀûÀÎ °á°ú¸¦ È®ÀÎÇϱâ À§Çؼ­´Â DC ¹é½ÅÀÇ ÃÖ´ë ÀáÀç·ÂÀ» À̲ø¾î³»±â À§ÇÑ ¿¬±¸°¡ ÇÊ¿äÇÒ °ÍÀÌ´Ù. 

DC ¸é¿ªÄ¡·áÁ¦ °ü·Ã ÃÖ±Ù ¿¬±¸¿¡ µû¸¥, DC¿¡ žÀçÇÏ´Â neoantigenÀÇ ÀÌ¿ëÀº º¸´Ù °­ÇÑ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀ» À¯µµÇÒ °ÍÀÌ°í, natural DC subsetÀ¸·Î ±¸¼ºµÈ DC ¹é½ÅÀº º¸´Ù ºü¸¥ »ý»ê°ú Ç¥ÁØÈ­µÈ ¹æ¹ýÀ¸·Î ´Ù±â°ü ÀÓ»óÀÌ °¡´ÉÇÒ °ÍÀÌ´Ù. ¶ÇÇÑ TMEÀÇ ¸é¿ª¾ïÁ¦ ±âÀüÀ» ±Øº¹Çϱâ À§ÇÑ º´¿ë¿ä¹ý°ú »õ·Î¿î ¿¬±¸±â¼ú°úÀÇ Á¢¸ñÀº ´Üµ¶Ä¡·áÀÇ ÇѰ踦 ±Øº¹½ÃÅ°°í DC ¾Ï¹é½ÅÀÇ È¿´ÉÀ» Çâ»ó½Ãų ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù.

´ÙÀ½±Û : ƯÇã4 ½ºÅå¿É¼Ç
ÀÌÀü±Û : ƯÇã3