제  목 :   중금속 TSG ASD HIT

[[발암성 중금속 : 분자 독성 메커니즘 및 예방의 개요]]

......비소, 카드뮴, 크롬 및 니켈 등 중금속들은 국제 암 연구소 (International Research for Cancer)에서 그룹 1 발암 물질....종양 억제 유전자 발현의 장애, 손상 복구 과정 및 산화 적 손상을 통한 대사에 관련된 효소 활동이 야기됨을 국제암연구기관은 보고했음..

.....분자 경로 분석을 사용하여 이들 금속의 독성 및 발암 기전을 살펴 봄..

.....산화 스트레스, DNA 손상 및 세포 사멸 과정을 유발하여 암 및 암 관련 질환의 위험을 증가시키며, 반면에 phytochelatin 분자와 항산화 phytochemical 물질이 중금속이 유발하는 암 예방에 도움이 된다는 결론.

.....대부분의 중금속은 하나의 암 유발제....구리 (Cu)와 아연 (Zn)을 비롯한 몇 가지 중금속들은 (일정범위내에서) 세포내 생화학과정에 이용되어 DNA 결합 영역을 갖는 효소 역할을 하지만 거의 대부분의 모든 중금속들은 다양한 암과 질병을 유발하는데, 관련된 잘 알려진 발암기전은 중금속이 유발하는 활성산소종 (ROS)증가에 의한 산화 스트레스유발 손상기전..

......비소, 카드뮴, 크롬 및 니켈 등은  배터리, 도료 및 차량 배출물, 어린이용 보석 및 장난감과 같은 소비재에 사용되는 안료등에 사용됨....중금속을 함유 한 배터리의 전자 폐기물은 비, 지하수가 토양, 강 및 바다로 침식되어 환경에 중금속 오염이 발생하는 중요한 원천으로 작용...먹이 사슬을 포함한 생체 시스템의 순환을 통해 확대되고 고농도축척을 야기..중금속을 사용하는 산업 분야의 근로자들에서 직업병과 암의 위험이 증가됨 입증..

.....대량의 생물학적 데이터들의 의미를 파악하는 데이터 마이닝 기술 통해 유전자 / 화학 물질 특유의 복잡한 경로를 이해하는 경로 분석을 사용하면 중금속에 의한 발암, 질병 및 표지 단백질에 대한 포괄적 인 시각을 확보 가능..........마커 단백질과 세포 과정 간의 직접적인 연결성을 살펴봄으로써 발암특이적 단백질 마커의 예측에 기여..

.....다양한 세포내 킬레이트 과정과 항산화제가 중금속에 의한 손상의 예방과 해독에 관여하고 있는데..... phytochelatins (PC)라고 불리는 식물성 킬레이트제는 중금속 이온과 결합하여 중금속 중독에 대한 저항성을 제공하고 있으며....게다가 항산화물질은 자유라디칼과 상호 작용하여 산화적 손상으로부터 세포손상을 보호할 뿐만 아니라.....식물에서 추출한 항산화물질과 식물화학물질 phytochemicals섭취는 항산화물질의 중금속 해독과정을 보조..

......중금속에 의한 암유발기전은 ROS생성--->DNA 수리 억제 및 단백질과 DNA의 교차 결합 촉진임.((특히 TunorSuppressor Gene들을 과메틸화시킴))..... 수산화 라디칼 (HO), 수퍼 옥사이드 라디칼 (O2 - ) 및 과산화수소 (H2O2 )를 포함하는 ROS는 antioxidant와 pro-oxidant 분자 사이의 항상성의 불균형을 초래하고 산화스트레스는 단백질, DNA, 지질과 같은 세포 성분에 관련된 손상을 유발 

......반면에, 세포내 항산화제는 ROS에서 스스로 산화되고 자유 라디칼과 상호 작용하여 ROS를 제거함으로써 이러한 과정을 억제하는데, 그 종류로는 GSH, heme oxygenase 1 (HO-1), superoxide dismutase (SOD), NAD(P)H : 퀴논 수용체 산화 환원 효소 1 (NQO1) 및 카탈라아제를 포함한 다양한 종류의 세포내 항산화제를 들 수 있음......또한 핵 인자 (erythroid-derived 2) -like 2 (Nrf2) 단백질은 산화 스트레스에 대한 반응에서 항산화 물질의 조절 인자로 잘 알려져있는데,. Nrf2는 ROS에 의해 활성화되어 항산화 유전자의 프로모터부위 인 항산화 물질에 결합하여 항산화 유전자를 자극하는 전사 인자 역할을 담당함..

.....외부에서 식이를 통해 공급하는 카로티노이드와 플라보노이드를 포함한 식물 화학 물질도 중요한 항산화제로서, 야채와 과일에서 풍부하게 발견되며 정기적으로 섭취하면 산화 스트레스에 의한 손상을 줄일 수 있음이 확인되었으며, 위에서 언급한 항산화의 모든 과정들이 중금속 노출--산화스트레스 유발---암이 발생하는 과정에 기여한다고 결론을 내릴 수 있다 

==중금속에 의해 유도되는 발암의 주된 기전은 ROS 생성을 통한 DNA 수리 및 DNA 교차 결합 억제......수산화 라디칼 (HO), 수퍼 옥사이드 라디칼 (O2 - ) 및 과산화수소 (H2O2 )를 포함하는 ROS는 항산화제와 프로산화제 분자 사이의 항상성의 불균형을 초래하고 산화스트레스 - 단백질, DNA, 지질과 같은 세포 성분에 관련된 손상을 초래함... 세포내 항산화제들은 자유라디칼에게 여분의 전자를 주고 자기 스스로는 산화됨으로써 ROS 무독화과정을 완성함  

==phytochelatin (PC) 및 항산화제(=산화 방지제)를 통한 중금속 해독의 메커니즘. (A) 세포질내에서...PC는 글루타티온(GSH)에서 효소 PC신테타제에 의해 합성되어 GSH올리고머를 형성.....금속성 이온 과 결합한 PC는 액포로 운반되어 세포단백질로부터 성공적으로 분리되며, 중금속 이온으로 유발 된 손상을 감소 **PC 경로의 개략도. (이온화 된 형태의 중금속은 굵은 글씨로 'MET-ion'으로  PC 분자는 'PC'로 표시된 굵은 원으로 표시..이중으로 표시된 화살표는 이송 방향...굵게 표시된 화살표는 PC 합성 과정.. 효소는 이탤릭체로 표시) (B) 세포핵내에서....중금속에 의해 유도된 산화방지제들의 작용개략도..... 중금속 노출에 의해 생성된  ROS는 항산화 반응 요소 (AREs)의 전사인자인 Nrf2를 활성화시킴....이 때, Phytochemicals(카로티노이드, 플라보노이드)는 Nrf2 경로의 활성자극 촉진기전으로 항산화 과정에 기여....AREs전사로 인해 생산되는 세포내 항산화제들(글루타치온GSH, 슈퍼옥사이드디스뮤타제SOD, NQO1, NAD(P)H : 퀴논수용체산화환원효소1; HO-1 heme oxygenase 1.)에 의해 ROS가 제거가 일어남 ....핵인자(erythroid-derived2)-like2 (Nrf2) 단백질은 산화스트레스반응에서 항산화물질조절인자인데, Nrf2는 ROS에 의해 활성화되어 항산 유전자의 프로모터부위인 항산화물질에 결합하여 항산화유전자를 자극하는 전사인자 역할


@@@메틸레이션//양날의 검.....

​1. [DNA메틸레이션]DNA 염기에 메틸기가 붙으면 유전자 발현을 억제(동면).....​DNA들을 실뭉치처럼 감고있는 히스톤에 아세틸레이션이 되면  DNA가 잘풀리면서 유전자복제가 촉진됨.....결론>>질병발생유전자, 예를 들며 암유전자에 메틸레이션이 or 디아세틸레이션이 되면 전사가 차단되어 질병발생을 막겠지만, 질병발생을 억제하는 등 보호 기능과 관계된 DNA에 작용한다면 역으로 질병이 발생하게 될 것 ...

....흡연은 95곳의 DNA에 메틸기를 부착시킴(DNA Methylation).....부착된 부위들이 관여하는 기능들을 확인해보았더니 인슐린 수용체 결합, 포도당 흡수, 면역세포 분화 조절, 인터류킨 같은 염증유발 면역물질 생산, 정소 세포분화등에 연관된 곳들......결론적으로 흡연은 암(특히 폐암)을 일으킬 뿐 아니라, 당뇨병, 면역기능 이상, 남성 불임 등을 일으킬 수 있다는 사실이 확인된 것..

.... 또한 중금속류가 DNA의 과메틸화 OverMethylation를 야기하는데, 주로  tumorSupressionGene..즉 종양억제 유전자 TSG에 메틸레이션 변화를 야기하여 동면유도함으로써 암발생을 촉발하고 있는 것도  밝혀냈다.

2. [생체기능을 돕는 영양소의 과부족]을 교정해주면 질병의 발생을 막거나 질병의 진행을 억제 가능...DNA유전자수준에서 뿐만 아니라 생체내 기능활성을 최일선에서 담당하는 분자 수준에서도 메틸레이션기전이 작동중.

*유전자 자체를 조작하지 않고도 어미에게 특정영양소만 의도적으로 보충해줌으로써 자손의 유전자 표현을 일생동안 변화시킬수 있음을 보여준 최초의 예 : 듀크대학의 랜디저틀박사의 아구티쥐를(황금색털) 대상으로 본 영양소와 후성유전학의 methylation(메틸레이션)간의 연결성....메틸화에 도움이 되는 메틸기 공여자들 : 엽산, 비타민b12, 콜린, 베타인이 풍분한 음식

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[[유전자 개폐 후성유전학적 스위치 3종]]...***2003년 human genome project :: 99.7% 유전체는 동일 + 나머지 0.3%(대략 1천만 개)의 위치에 사람마다 다른 염기의 변이가 존재...이 변이가 개인별 특성 결정

@DNA 메틸화는 염기 중 하나인 사이토신(Cytosine)의 5번째 탄소에 메틸기(-CH3)가 붙는 것...그러나 모든 사이토신에 메틸기가 붙는 것이 아니라, 사이토신(C) 다음에 구아닌(G)이 바로 뒤에 오는 경우에서만 메틸화가 진행됨...이런 조합의 약 70%는 이미 정상적으로 메틸화되어 있음...사이토신을 메틸화하기 위해 사용되는 메칠공여자는 엽산의 대사산물인 SAM(S-adenosyl methionine)이고 DNMT(DNA methyltransferase)라는 효소가 중개함....((전체 DNA에 C 다음에 G가 연속적으로 나오는 염기의 조합은 확률상 고작 1/16 즉 3~4% 정도에 지나지 않음))...하지만 DNA 특정 부위에 CG 조합이 몰려있는 곳이 있는데 이를 CpG 섬(CpG island)라 부르며, 그 부위는 대개 유전자의 스위치에 해당되는 프로모터(promoter) 위치임....정상세포의 DNA에서는 대부분의 사이토신이 메틸화가 되어 있는 것에 비해 CpG 섬의 사이토신부위 대부분은 아직 메틸화가 되어 있지 않은데, 이는 프로모터 위치에 전사체(transcriptional factor)가 결합하기 좋도록 열린 크로마틴 구조를 유지하기 위해서임....그러나 암이 진행되는 단계에서는  프로모터 부위에 집중적으로 메틸화가 진행되고(Promoter hypermethylation), DNA 전체적으로는 메틸화가 오히려 감소가 유발되는 것(Global hypomethylation)을 볼 수 있음....즉 프로모터의 과메틸화(hypermethylation)결과, 종양억제 유전자(TSG)의 스위치를 끄게 되므로 암이 발생하고, 반면에 DNA 전체의 저메틸화(hypomethylation)은 DNA 구조의 불안정성을 가중시켜 암을 일으키게 되는 것. 

....메틸화의 이중적 작용, 즉 프로모터 부위(혹은 CpG island)의 과메틸화와 DNA 전반의 저메틸화가 암을 일으키는 핵심 메커니즘으로 설명되고 있는데 암종류에 따라 특별하게 관여하는 종양억제유전자의 메틸화가 암의 진행단계에서 가장 중요....HCC의 경우 정상세포–간경화–Low grade dysplasia–High grade dysplasia–earlyHCC–AdvHCC로 진행할 때에 APC 등 종양억제 유전자의 프로모터 부위에 DNA 메틸화가 비례적으로 증가함....즉, 유전자의 메틸화는 암이 형성되는 단계에서 가장 먼저 일어나는 현상이므로이 단계에서 메틸화진행도를 측정할 수 있다면 암의 조기진단이 가능함 ....헬리코박터 균이 있는 경우 DNA 메틸화가 증가되는데 항생제를 써서 헬리코박터균을 제균했을 때 DNA 메틸화가 호전되는 경우도 있지만 호전되지 않고 계속 진행되는 경우 위암이 더 발생했음.....5-FU 등의 항암제도 유전자 메틸화 감소 기전(demethylating agent)으로 작동함.  

@히스톤변형 (Histone modification.).....DNA를 구성하는 30억 개 염기의 사슬을 칭칭 감아주는 실타래의 실패(axis)역할.....8개의 히스톤은 뉴크레오솜(Nucleosome)이라는 복합체를 만들며 각 히스톤은 꼬리(=epigenetic factor)가 달려 있어서 아세틸화, 메틸화, 유비퀴티논화 등 미세한 변형을 일으킬 때 그곳을 지나는 유전자의 발현에 영향을 주게 됨....특히 아세틸화가 가장 중요....HAT(Histone Acetylase)// HDAC(Histone Deacetylase)가 중개...HAT은 유전자 프로모터 부위의 아세틸화를 통해 크로마틴 구조를 열어 유전자 발현을 활성화, 반대로 HDAC은 크로마틴을 닫게 만들어 유전자 발현을 억제함으로써 질병을 야기.....HDAC 억제 기전의 아이디어를 이용한  항암제도 개발 진행 중

@microRNA(miRNA)..유전자 발현을 켜고 끄는 세 번째 스위치...단백질 코딩과 관계없음(.non-coding RNA), 18~25개 정도의 염기로 구성되므로 일명 small interfering RNA, siRNA라 함...1993년 처음으로 발견된 microRNA는 현재까지 약 2만 8645개가 발견 등록상태....전체 유전자 발현의 30~40%와 관계됨....핵내에 DNA의 일부분과 상보적인 mRNA 일부가 떨어져서 원시마이크로(Pri-microRNA) RNA로 유주하다가 Drosha라는 단백질에 의해 전마이크로RNA(pre-miciroRNA)가 되고 다시 세포질 내로 이동하여 Dicer단백질에 의해 마이크로RNA가 된 후, 자신의 염기 서열과 같은 DNA에 달라붙어 유전자 발현을 억제함.......oncogenic miRNA, Tumor suppressor miRNA등은 암과 관련되고, 그 이외에 비만, 치매 등의 발병 관련 유전자의 후성유전학적 발현을 야기함...

.......세가지 스위치의 동시복합 작용으로 암이 발생...프로모터 부분에 DNA 메틸화가 먼저 진행 --> 히스톤 아세틸이 HDAC에 의해 제거(크로마틴 폐쇄) -->종양유발 마이크로RNA가 종양억제 유전자 발현을 더욱 억제 : 그결과 암 발생... 

===DNA 메틸화, 히스톤변형 및 마이크로RNA 등을 가역적 개선/암예방 :::: Genestein, Curcumin,EGCG, Resveratrol 등....항노화/치매 예방/대사증후군과 비만 개선에도 관여...


-----Undermethylation관련 질환들 : ASD, ADHD, MDD---------

[[자폐증 AUTISM, 자폐스펙트럼장애 Autism Spectrum Disorder]]

[상동행위/동일언어 반복]*손 팔랑거림 *까치발 걷기 * 머리찍기 *물을 이리저리 반복적으로 붓기 *같은 말만 반복 [소리-빛 과민]*공공장소에서 떼쓰며 소리지르기 지속 [공격성]다퉁중에 과도한 물어뜯기//싸움후 벌 받는 것을 오히려 즐기는 듯이 벌 받고난 후 더 심한 행동..[소통장애]*음성/지시언어에 무관심*눈맞춤 회피*언어구사능력/의사소통력 발달 결핍

......미국 어린이의 자폐증 발병률은 2000 년에서 2010 년 사이에 100 % 이상 증가... 오늘날 태어난 어린이 59 명중 1명이 자폐증으로 진단될 것 시사.....메틸레이션 장애가 자폐증 발병에 직접 영향.. = MTHFR 유전자 변이형 + 엽산수용체의 자가항체 존재 등 메틸화와 자폐증 사이의 상호연관성을 시사하는 두 가지 증거가 있음.

......유전자 MTHFR은 5,10 methylenetetrahydrofolate(5. 10-MTHF)를 엽산의 활성 형태인 5-methyletetrahydrofolate (5-MTHF)로의 전환하는 생화학적경로의 속도제한효소인 methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)의 생산에 주관함....활성형인 5-MTHF가 충분해야 메틸레이션과정 하나하나가 순조롭게 됨...따라서, 5-MTHF의 부족은 메틸화를 손상시키고 뇌 기능 발달에 악영향을 끼침.

......엽산수용체 자가항체 (FRAA) 또한 메틸화와 ASD에 영향....FRAAs는 뇌의 엽산수용체 A (FRA)에 결합하는 Blocking Ab로서 엽산이 뇌로 유입되는 것을 방해//뇌의 엽산 결핍 유발 = 메틸화과정 및 뇌 기능 발달 저해 야기.... 자폐증 아동은 비자폐 아동에 비해 FRAA가 높음......FRAA가 있는 경우 엽산은 차단된 수용체를 우회해서 뇌로 전달되어야 문제가 해결될 수 있으며, 이 때 엽산의 비메틸화 형태인 폴린산Folinic acid(일반적인 Bcomp에 들어 있음)는 혈액뇌장벽BBB을 쉽게 넘어서며 ASD 환아의 구두 의사 소통능력을 향상시킴이 밝혀졌음. .......MTHFR 변이형, 엽산수용체 자가항체 및 ASD와의 관계에 관한 연구결과를 볼 때,  5-MTHF 및 폴린산 공급은 메틸레이션장애를 교정하고 ASD 증상을 완화하는 데 도움이 될 수 있음을 시사....자폐증에서는 MTHFR 유전적 변이는 총탄을 장전하는 것, 환경적 노출은 방아쇠를 당기는 것에 비유할 수 있음...특정유전자에 관계되어 있으면서 질병을 유발시킬 수 있는 환경적 요소들을 일명exosome이라 하는데, 자폐증에서 그 예를 들어 보면 식이, dysbiosis, 모성의 감염 및 환경독소 등이 해당됨..

...메틸화과정은 엽산, 리보플라빈, B6, B12, 콜린, 베타인, 아연 및 마그네슘 등 특정된 식이 미량 영양소를 필요로 하는 몇 가지 효소에 의해 촉매되며 이러한 영양소 결핍은 메틸화를 손상시킴.. ....따라서, 정제가공된 서구식단은 뇌의 메틸화를 변화시키고 인지기능을 손상시킴... 이러한 결과는 정제가공된 미량영양소 결핍 식습관과 자폐 스펙트럼 장애 사이의 중요한 연관성을 시사.

...임신당시 모성감염도 메칠레이션관련 유전자 장애 유발 : 따라서, 임신전에 미리 감염질환들을 발견-치료해 두어야 함.

...utero에서 중금속에 노출되면 DNA의 정상적 메틸레이션에 변화가 초래되고 자폐증의 위험이 증가

...플라스틱 물병 및 식품용기, 통조림의 안감 및 영수증에 사용되는 감열지에서 발견되는 매우 일반적인 환경 독소인 BPA에 노출되면 DNA 정상적 메틸레이션이 바뀌고 자폐 스펙트럼의 위험이 증가함이 입증됨...

........메칠엽산(Methyl folate= methylB9), 메틸B12, 리보플라빈(B2), B6, 아연 및 마그네슘, 콜린, 베타인(메칠엽산이 충분하면 콜린으로부터 변환 생성됨...호모시스테인에 메칠기를 제공하여 메치오닌을 만듬), 글리신(비필수아미노산으로서 아미노산중 구조가 가장 간단/거의 모든 단백질생성의 필수중간재. 효소-호르몬생산과 조절에도 필수요소....간질발작억제/신경안정제 역할, 콜라겐의 주요성분..실크아미노산에 대량 함유), 크레아틴(아르기닌Arg, 글리신Gly, 메치오닌Met으로부터 체내에서 생성되는 비필수아미노산.. 근육에너지생산에 중요) 등은 메틸화에 필요한 영양소들((메틸기 공여자))임.......좀더 세세하게 언급한다면 5-MTHF(=methyl Folate)는 MTHFR 변이가 있는 자폐아에게 도움 되며//folinic acid(폴린산...일반적인 Bcomplex비타민에 들어 있고, 장내세균도 만들어 냄)는 folate receptor autoantibodies(FRAA)가 있는 자폐아에게 도움됨...Bcomp(콜린함유된 것 선택!!) +methylFolate +Gly(실크아미노산!!) +Zn-Mg

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[[아스퍼거 증후군]]...2022년도부터는 질병명이 사라지게 됨..ASD로 통합

...지능은 정상 수준이지만 비언어성 의사소통 능력/표현력 저하로 인해 또래 아이들과의 공감대 형성이 약간 저하며, 춤추기나 운동 교습시 잘 따라하지 못하며 동작중에 무언가 매끄럽지 못하고 서투른 몸짓이 나타남 .

...보통 자폐증과는 다른 성향.... 전체 지능은 양호하고 언어와 의사소통 면에 별다른 차이가 없다...한편, 자기의 심거리인 제한된 주제에는 거의 전문가 수준으로까지 격렬하게 몰두, 상대의 반응을 신경쓰지 않고 주장하고 떠들어 댈 수 있어서 [꼬마 교수님]으로 인정되기도... 운율과 억양의 결핍이나 서투른 동작 등도 일부에 한정되지 아니하고 전체에 걸쳐 나타나기는 하지만 일반인과 언어, 의사소통이 가능...다만 공감 형성 및 공감 표현 능력이 저하되어 있다는 점....[ .사회 관계성에 기본이 되는 상호교감작용에 곤란을 겪고 여기에는 친구를 사귀지 못하거나  다른 사람들과 어울려서 자발적으로 즐겁게 놀지 못하는 점, 공감능력 저하, 눈 맞춤이나 표정-자세-손짓/몸짓을 비롯한 비언어 의사소통 능력의 손상...때로 본인은 서툴게라도 사람들에게 접근, 소통하려 하는데 대개 다른 이들은 별 관심이 없을 수 있는 특이한 주제를 대상으로 하고, 듣는 사람의 느낌이나 반응을 신경 쓰지 않고 장황하게 이야기하는 식....즉, 사회 관계적 공감  반응이 부적절하기 때문에 이 사람들은 다른 사람의 감정을 무시한다는 느낌을 받게 한다. 

.....이론적으로는 다른 사람들의 감정을 이해하고 제한된 상황 하에서의 사회에 관계된 규칙들을 명확히 말할 수 있지만, 지식을 실생활에서 일어나는 상황에 잘 적용시키지 못함..

....사회에 관계된 상호작용을 자신 스스로 통찰한 결과를 엄격한 규칙으로 정리해서 무례하거나 다소 이상하게 보일 정도의 억지주장에 가깝게 자기주장-규칙들을 스스로에게 적용/타인에게도 강요..... 이런 이유로, 어린 시절에는 친구를 사귀려고 노력했으나 그 시도가 지속으로 실패하면서 친구를 만들려는 관심이 사라지기도 함.....특정한 주제에 강하게 하는 관심//특정한 행동을 정형화하고 계속 반복하는 동작//특정한 주제나 사물에 깊이 강하게 관심하고 자신이 관심한 그 주제나 대상에 듣는 사람의 느낌이나 다른 사람의 시선이나 반응에 신경을 쓰지 않고 이야기하기.... 요점없이 장황하고 유식을 과시하는 용어를 자주 구사하면서 말이 많거나 화제를 갑작스럽게 바꾸기도 하며, 문자를 있는 그대로 이해하고 단어에 함축된 의미나 숨겨진 또다른 의도를 파악하지 못하는 등의 패턴을 보이므로 또래 친구나 성인이 된 뒤에는 다른 사람과 사귀는데 어려움이 있고 혼자 지내는 경향....주변의 다른 사람들이 느낌으로는 무언가 (잘 알지도 못하면서 전문가 행세하는 사람 아냐?..하는)다소 어설프다는 느낌이 들게 한다.. 

.....처음에는 주의력결핍과잉행동장애(ADHD)로 오진 가능

.....공부도 잘하고 머리도 뛰어나고 한 번 읽거나 들은 것은 글자 한자 틀리지 않고 다 외우는 정도의 비상한 기억력..... 그러나 사교성이 없어 다른 아이들과 같이 어울리지 않고, 의사 소통에 문제.... 자신이 흥미를 가진 분야에 관한 지식은 엄청나서 전문가 수준으로, 그에 관한 것을 아주 유창하고 조리있게 얘기하는 반면에, 타인의 언어를 이해하는 데는 어려움이 있고, 특히 다른 아이들이 장난으로 하는 말이나 유머를 이해하지 못하고 곧이 곧대로 받아들이곤 하여 때로는 다른 아이들과 다투거나 놀림감이 되는 적이 많다....음성은 감정의 표현이 섞인 높낮음이 없는 로봇같이 단조로운 톤으로 마치 성인이 말하는 것을 앵무새가 따라하는 것 같고, 말을 할 때 타인의 눈을 보지 않아서 선생님의 지적을 받은 적이 많고, 얼굴 표정이 거의 없고, 타인의 감정을 잘 이해하지 못하며, 손을 가만히 두지 못해 지속적으로 손가락을 움직이거나, 손과 팔을 비트는 동작을 그침없이 지속... 동작은 항상 굼뜨고 느린 편이며, 걸음걸이도 이상해 보임. 규칙적인 일상에서 벗어나는 것을 참지 못해, 예정했던 스케쥴이 사정상 연기되면 불같이 화를 내기도.

... 사고(thought) 및 인지(cognition)를 담당하는 뇌의 전두엽과 감각을 담당하는 두정엽(parietal lobe)의 기능, 그리고 평형(balance) 및 협조 운동(coordination)을 담당하는 소뇌(cerebellum)의 기능이 저하된 것이 발견됨.... 뇌신경 기능을 강화시켜주는 필수 영양 보충제 복용 + 신경 전달 물질(neurotransmitter) 검사를 거쳐 부족한 신경 전달 물질을 보충시 증상 호전 유도 가능.....그 결과, 타인과의 의사 소통이 조금씩 원활해지고, 타인의 감정을 조금씩 이해하기 시작하고, 굼뜬 동작과 운동 능력이 호전될 수 있음. 

.....아스퍼거 증후군은 비교적 최근에 널리 알려진 질환으로 위에 기술한 증상과 같이 대인관계 및 의사소통에 특히 심한 장애를 보이는 신경 발달 장애의 하나...흔히 자폐증(Autism)의 가장 경한 형태인 것으로 알려져 있으며 자폐증 범주 질환(Autism Spectrum Disorder)으로 간주. 대개 지능은 정상이거나 매우 높으며, 특정한 것이나 대상에 편집적으로 집착하기도. 따라서 특정 분야에는 전문가적인 지식을 가지기도 하며, 자기가 관심있는 것만을 남의 반응에는 상관없이 지속적으로 반복해서 일방적으로 말하는 경향....칙적인 일상이나 관습에서 벗어나는 것을 용납할 수 있는 융통성이 결여되어 있어, 그런 일이 발생할 경우 분노가 폭발하기도  자연적으로 대인 관계에 심한 어려움이 있어 항상 외톨이이거나 주변에서 “괴짜”나 “이상한 아이”로 취급. 원인은 확실히 알려지지 않았으나 최근 유전적 요소가 있으며 뇌 구조와 기능의 이상에 의한 것이 발견됨.... 따라서 자녀가 학교에서 문제가 있으며 친구들을 사귀지 못하고 위에 열거한 증상들이 의심되면 조기에 전문 의료진의 진료를 받는 것이 중요..... 위의 증상들은 뇌의 성장이 완료되기 전에 조기에 치료를 시작할수록 효과가 좋으며 정상적으로 성장할 수 있지만, 발견이 늦어지거나 치료를 받지 않으면 아동의 학습, 행동, 대인관계 형성이 지연되거나 심한 장애를 초래하기도.... 

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[[ADHD의 징후]]

모든 징후가 나타나야만 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)로 진단하는 것은 아니지만 주의 산만(inattention)의 징후가 있어야만 ADHD로 진단할 수 있다....두 가지 이상의 상황에서(예를 들어 집과 학교에서) 징후가 나타나야 하며 이러한 징후가 사회적 또는 학업적 기능 수행에 방해가 되어야 진단한다.

==주의 산만(inattention)의 징후:**종종 세부사항에 잘 집중하지 못함 **학업과 놀이 중에 주의력을 유지하는데 어려움이 있음 **직접 말할 때 듣지 않는 것처럼 보임 **지시를 따르지 못하고 과제를 완수하지 못하는 경우가 종종 있음 **과제와 활동을 구성하는데 종종 어려움이 있음 **정신적 노력을 유지해야 하는 과제를 피하거나 싫어하거나 꺼려하는 경우가 종종 있음 **물건을 자주 잃어버림 **외부 자극에 쉽게 주의를 빼앗김 **잘 잊어버림 

==과잉행동과 충동성의 징후: **손발을 가만두지 못하거나 꿈틀거리는 경우가 종종 있음 **교실 내 제자리가 아닌 다른 곳에 있는 경우가 종종 있음 **종종 빨리 뛰어다니거나 과도하게 기어올라감 **조용히 놀거나 여가 활동에 참여하는데 어려움이 있음**"모터로 작동하듯" 종종 계속 움직이거나 행동함**종종 과도하게 이야기함**질문이 끝나기 전에 대답하는 경우가 종종 있음**차례를 기다리기 어려워하는 경우가 종종 있음**자주 다른 사람을 방해하거나 끼어듬

>>>ADHD를위한 5 자연 치료법 5가지 보충제

***오메가3지방산..fish oil (매일 1,000 밀리그램)//***B 복합체 (매일 50 밀리그램)...//***복합미네랄보충제 (아연, 마그네슘 및 칼슘 포함)  칼슘 500 밀리그램, 마그네슘 250 밀리그램 및 아연 5 밀리그램 ....2회//***프로바이오틱스 (매일 2550 억 단위)//***GABA (1일 2회 250 밀리그램) ...추가>ADD / ADHD Remedy ::: Rhodiola Rosea((미토콘드리아 병증 회복 위함)) 

---ADHD를 위한 에센셜 오일 = 베티버 와 시더 우드의 에센셜/ = 로즈마리와 페퍼민트 오일은 기억력을 향상시키면서 주의력을 개선 /= 진정 효과를 위해서는 일랑 일랑과 라벤더가 효과적/ = 유향은 정서적 건강, 선명도 및 인지 기능을 개선시킴.

---ADHD를 위한 최고 음식 ::: 무첨가 무가공식품 //비타민 B 풍부 음식 ....야생 참치, 바나나, 야생 연어, 초식 쇠고기 및 ADHD 개선을 위한 비타민 B-6 풍부 식품//가금류 //아침 식사하기 // Wild-Caught Salmon 

---ADHD 악화 식품 피하기==설탕 글루텐 재래식 유제품 -식용 색소 및 염료 카페인 MSG 및 HVP Nitrites 인공 감미료 - 간장/콩류  

---과민증/알레르기유발식단 피하기 === 콩-밀-유제품뿐만 아니라 땅콩-견과류-달걀 -조개류를 포함한 상위 7 가지 알레르겐함유식단을 피할 것........추가적으로 파파야, 아보카도, 바나나 및 키위 (라텍스 알레르기가 있는 사람) 및 / 또는 고수풀, 캐러웨이 또는 회향목 (모두 같은 가족 출신) 및 / 또는 초콜릿 알레르기도 보고되었음...

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**[MAST CELL ACTIVATION SYNDROME]....저메틸화상태임..**즉각형알레르기질환은 대체로 아연결핍+히스타민증가 등 (구리 결핍??) UM의 특성을 보임..즉각형 및 지연형 알레르기 모두에서 아연결핍이 나타남
---ASD(Jasperger SD) 원인기전 : 뇌의 염증(IL-6, TNF상승) + BBB손상 by Mast cell activation Sx ((MCAS)) -->hives(특히 전신 두드러기가 생후 수개월내에 전신에 발생, 그후 40-50대에 재발...생명위협가능...IL차단제와 항히스타민제 복용이 필요) CFS(만성피로) FM(섬유근통) interst.cystitis간질성방광염 BA천식 : 이들은 처음에는 환경요인들environmental factor 와 출생전 모성스트레스 prenatal maternal stress가 트리거로 작용하지만, 나중엔 일광이든 그 무엇이든 모든 형태의 스트레스가 트리거로 작용하게 됨...그외의 악화/유발요인들로서는 Hg축적, 감염증(virus. 진균, bacteria)도 유발요소로서 중요  ===>(#CRH의 타겟은 전신에 있는 MastCell!!/BrainMastCell의 표면에 있는 CRH수용체 발현시 VEGF가 유리됨 = BBB가 열리게 됨[BBB회복은 멜라토닌이 주효!!]...언어관련Broca area와 감정관련 Diencephalon/Hypothalamus에 악영향끼치는 것이 ASD자폐스펙트럼장애임)...뇌의 비반세포내의 미토콘드리아가 TNF, IL-6등에 의해 손상받게 되면 비반세포외로 배출되고 미토콘드리아DNA를 세균으로 인식한 면역계가 면역염증반응을 촉발/미토콘드리아 기능이상 야기(무기력)//비반세포-microglia사이의 세포간소통을 통해 증폭......ADHD에서도 아토피성 피부염 등 피부발진과거력이 흔함!!.(..즉, 일종의 비반세포병리기전 작동??)...ASD에서는 띵-멍, 피곤. 집중력장애=Brain fog발생.....피부발진(습진, 아토피)/특정음식에 대한 알레르기 또는 불내인성/복통<수면장애 유발>이 빈번....스트레스를 못견디는 스트레스불내인성, 눈접촉/주의-집중력 결여...소통력 상실...사교성 저하 등이 ASD의 특징 ==>MTOR 차단제인 Luteolin(카모마일성분의 플라보노이드 : 올리브오일에 다량함유..다른 플라보노이드도 동일 효과..)+쿼세틴(자몽에 많다)이 비반세포활성억제제로서 매우 도움됨/Brain fog개선(특히 카모마일 티) ..((비반세포억제제로 기존에 알려진 크로몰린소듐은 동물에서는 잘 듣지만 사람에게서는 별로 효과 없는듯...))
--[장해독, 부족요소교정, 설탕/정제/인스턴트식품(글루텐/카제인)금지----
@@ADHD ::: W3FA + 비타민D +메틸폴레이트/메틸코발라민.... (Doctor's Best)5-HTP, Enhanced with Vitamins B6 & C, GABA --B3 (500mg Tid  ==>1000mg Tid) //--C (50mg==>1000mg qD) with or without B6//--5-HTP(tryptophan) 10mg==>100mg(at bed) (with or without DLPA)  +곰탕 
@@ASD ::: W3FA + 비타민D +메틸폴레이트/메틸코발라민 ...양파즙(luteolin Quercetin) +멜라토닌/5-HTP(서방형) +유산균제/김치 +몬테루카스트(ar10)  +곰탕..
**양파즙 또는 양파껍질+보리를 차로 만들어 마시기
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@@@히스타민 불내성 증후군Histamine Intolerance (HIT)... 신체의 거의 모든 영역에서 많은 문제를 유발.....HIT는 그 자체로 특화된 것.....
==알레르기와 HIT의 차이점 
• 알레르기는 ((꽃가루, 고양이 비듬 등)) 알레르겐에 대한 IgE 매개성 히스타민 반응,
• Histamine Intolerance (HIT) :: 내인성 또는 외인성 히스타민과다축적//대사지연 + 세포 항원 수용체의 과민으로 인한 독성반응  
== 히스타민의 과다 생산// 신체의 히스타민 대사 능력 저하 : • Diamine Oxidase (DAO)경로 이상 ....• Histamine N-Methyl Transferase (HNMT)경로 이상
==히스타민 불내성 (Histamine Intolerance, HIT)의 증상...histaminosis가 다양한 기관 시스템에 걸쳐서 광범위한 증상을 유발...제일 취약한 부분에서 먼저 증상발현...
-----HIT  위장관 및 요로 증상..
.• HIT에서 가장 자주 관찰되는 문제는 급만성 위장 증상  ..... • 과민성 위나 장관.... 때때로 음식 섭취와 증상 사이의 직접적인 연관성은 뚜렷하지 않을 수 있음.....섭취한 음식 성분이 장통과를 거쳐 서서히 흡수되기때문 ...상당히 지연될 수 있음 .........• 오래된, 남은 음식을 섭취하거나 히스타민 함량이 높은 음식 섭취시, 15-30 분 내에 복부 경련과 심한 설사 유발 가능...
• 소화불량증, 헛배부름, 복통, 위 또는 장 경련, 재발성, 만성 설사, 아침 설사....• 히스타민은 장의 연동운동을 상승시켜 장내용물이 평소보다 빨리 장을 통과하므로 영양소 흡수를 방해.....• 드물게 변비, 또는 설사-변비 교대증상.....• heart burn, acid reflux( HCl 증가 )...• Inflamm.BD//IBS...• 메스꺼움, 구토....• 빈뇨, 배뇨시 작열통, 간질성 방광염....• 위장염 
-----HIT 신경계 증상  :: • 히스타민은 일주기 리듬 조절 역할을 담당/신경 전달 물질로 작용..... 히스타민은 멜라토닌 생산 촉진.....• 두통, 편두통, 두중감, 현기증...• 피로/에너지저하/동기결여/ 고갈...• 불면증, 수면개시 또는 얕은 수면 :: 서파수면이나 꿈이 없는 수면 야기....• 집중력 부족,인지 능력 장애, 반응 둔화...• 뚜렛 증후군...• 소음과민, 평온무사안일추구, 감각과부하취약성....• 스트레스민감성, 스트레스내성저하, 소진감(정신 및 신경 피로/쇠약감).....• 스트레스 존재시 빈번한 throat clearing.....• 긴장, 신경과민, 갑작스런 불안엄습 (외부원인 없는데), 불안정감--저림/따끔 거림/두근거림....• 근육 경련/진전, 하악경련, 이갈이/치아 마모......•경미한 신경독으로 인한 중독 증상과 유사한 증상....• 침체감, 슬픔, 눈물, 우울무드, 우울 (종종 원인모를)....• 자살에 대한 생각...• 일시적인 후각상실/장애...• 성격 변화, 기타 정신적/신경학적 장애
-----HIT  심혈관 시스템 :::: • 혈압 강하, 저혈압 (저혈압).....• 심장 부정맥...• 동계 (아드레날린 방출로 인한 심장 박동 증가)....• 빈맥 , 기립빈맥증Postural Orthostatic Tachycardia (POTS)
-----HIT 내분비계 ::: • 인슐린 감수성 변화....• 월경통 (생리통).....• 무월경....• 자궁 내막증.....• 발달 장애, 성장장애
-----HIT  면역계 :::• 전염병, 빈번한 감염에 대한 감수성 증가....• 염증, 염증 부위에 대한 감수성 증가....• 인후통....• 쉰 목소리....• 발병시점이 불투명한 감기증상의 호전지연, 사지의 통증....• 부비동염의 염증상태 지속...• 팽창성 통증 임파절 지속....• 편도선염, 아데노이드비후(adenoid hyperplasia), 편도선의 외과적 절제 고려중.....• 인후이물감....• 자가면역질환. 결합조직염 : 염증성 통증 또는 피부밑 조직 통증.....• 두부 염증성 통증감, 열감/두붕감, 비세균성 만성뇌염....작욜성배뇨통, 뇨의절박감, 빈뇨(세균성방광염과 유사증상).....• 결막염 , 안구충혈, 눈 소양증/눈꼽....• blurred, impaired vision ....• 염증성 류마티스관절염(수부)...• 연조직 류머티즘 : 힘줄/관절 통증, 요통 ...• 재발성치통, 잇몸/사랑니의 염증....• Herpes simplex labialis (구강 포진, 냉증) 또는 포진과 유사한 증상 (예 : 심하게 치유 된 피부 균열)
-----HIT 스킨 ::: • 발한과다, 도한. 수족발한지속, 안면홍조 ...• 섭식안면홍조, 안면자극과민 ...• 피부 착색, 여드름, 블랙헤드, 피지선의 과잉 생성, 지성 피부....* 발진, 홍조, 가려움증, 습진, 두드러기 (두드러기)....• 아토피성 습진/피부염 , 가려움증 (예, 가려운 두피, 가려운 흉터)...• 신체적자극들, 긁힘, 뇌졸중 또는 발열시 발진 또는 가려움증 발생....• 상완에 국한된 작은 붉은 반점 / 여드름, 부분적으로 각화 또는 화농성반점 (손상된 각질화) :꽃가루 알레르기?....• 손의 염증-수포-결절-굳은 살....• 일광 알레르기....* 건조한 입술
-----HIT  호흡기 증상 ::: • 기관지 천식...• 다년성 비염, 코 점막 부종, 콧물 (비염, 콧물), 특히 식이 섭취 후[음식 유형 및 히스타민 함량과 무관....감기 / 연기 / 스모그 / 냄새에 의해 악화]....• 코피 (혈관 투과성 증가)..• 구강 점막 아프타 병변(작은 노란색 - 흰색의 상처가 며칠이상 꽤 오래 지속. 혀에도 발생가능)...• 만성 기침, 인후통증, 건성 기침, 기관지염, 자극성 기관지염....• 스트레스 상황에서 throat clearing...• 가래: 탁한 점성, 빈번한 인후 클리어링. 호흡 곤란, 성대호흡(낭포성 섬유증때 처럼 어떤 음식관련)
-----HIT 수분 조절 이상...• 부종 (간질 조직의 수분 정체)...- 눈주위부종....- 다리부종....복부팽만
-----가능한 기타 증상 :: EMF 오염, WiFi 등의 민감성...• 지리적 민감성...Enviropathic 스트레스 요인 민감성 
===DAO 대 HNMT (두가지 히스타민 분해 경로)
• Diamine Oxidase 효소 (DAO) 발현 --특정 조직으로 제한...소장, 상행 결장 및 태반과 신장에서  활성이 가장 높음... DAO는 세포외로 방출된 세포외 히스타민 (즉, 히스타민이 풍부한 식품 섭취 후)을 제거.
• Histamine N-Methyltransferase 효소 (HNMT).....광범위하게 발현....신장과 간장, 비장, 결장, 전립선, 난소, 척수 세포, 기관지 및 기관에서 활성이 높음//뇌에서도 작동.... HNMT는 특히 기관지 상피에서 히스타민 분해에 매우 중요...HNMT는 세포내에서만 히스타민을 전환가능.
===히스타민의 출처와 세포질의 히스타민 방출
• 히스타민 함유 음식//과량의 히스타민을 방출하는 비만 세포 조절 장애...• 정신적 / 정서적 스트레스....• 알레르기 (내인성 또는 외인성 항원)....• 신체적 스트레스....• 약물....• 장기적 스트레스...• EMF / Enviropathic 스트레스...• 염증
===히스타민 수치에 영향을 미치는 약물들...• 비스테로이드 항염증제 (이부프로펜)...• 항우울제 (Cymbalta, Effexor, Prozac, Zoloft)...• 면역 조절제 (Humira, Enbrel, Plaquenil)...• 항 부정맥제 (베타차단제:::프로프라놀롤, 메타프롤롤, 칼슘차단제 ::: 카디젬, 노바스크).....
===.• 히스타민 유리제제들 ----아스피린, 코데인, 퀴닌, 모든 엑스선조영제들, Opiates (Heroin / Morphine ...), Thiamine / Vit B1 ....
===.• DAO차단제 ---Amitriptylene , Lasiks ,  Augmentin ....
===• DAO 차단 + 히스타민 유리 ---클로로 퀴닌 - DAO 차단제와 히스타민 유리촉진제...
===• HNMT차단 --Metoprin
===스트레스발생시 히스타민 동태 
• 공황 발작 기간 동안 히스타민 방출 증가.... 특히 아드레날린이 최고조에 도달한 급성스트레스시.
• 뇌의 후부시상하부의 tuberomammary nuclei에 위치한 H3 히스타민 수용체가 급성스트레스시 가장 각성도가 높게 발화/방출 패턴을 증가시킴.... 실제로 뇌의 갑작스런 히스타민 분출은 정신 분열증 발병 원인이 될 수 있음.
•  폐에서 기도 폐색 유발(공황 발작과 관련).... 기도부종통해 더 이상의 알레르겐 유입을 막고 객담배출이 기침과 함께 용이하도록 하기 위한 수단 중 하나 
===히스타민---수면에 영향
• 수면 (sleep) - 히스타민동작성 세포는 모든 신경유형 중 가장 예민한 "깨어있는 (wakeful)"발화 패턴을 갖고 있음. ....깨어있는 동안 빠르게 방출//잠자는 동안 완전히 방출 중지.
• 신경 전달 물질로서 히스타민을 방출 뉴런의 세포체는 시상 하부의 후부tuberomammary nuclei에서 발견됨....여기에서,이 histaminergic 뉴런은 뇌 전반, 내측 전뇌 bundle을 통해 피질에 투사됨.
• 항히스타민제, H1 히스타민 수용체 차단물질은 수면을 개선시킴.....히스타민방출관련 뉴런 파괴/히스타민합성억제시 각성유지 불가
• H3수용체 길항제 ...각성을 증가시킴.
===리비도에 대한 히스타민의 영향
• 히스타민은 생식기의 비반 세포에서 각성의 일부로서 방출되며, 각성홍조와 관련...• 여성 오르가슴은 니아신과 함께 보충제 엽산에 의해 촉진...히스타민 방출을 증가시킴.
• 히스타민 수치가 높은 남성 ::조루 발생가능성 증대됨 .
===4 종류의 히스타민 수용체 (H1, H2, H3, H4)
H1 수용체....• 회장의 수축...• 일주 리듬 변조...• 가려움증...• 전신 혈관 확장...• 기관지 수축 (알레르기 유발성 천식)...곤충교상시  따끔 거리는 통증 및 가려움...알레르기 비염 증상과 멀미에 관여하는 일차 수용체...• Ca2 +의 세포내 저장소로부터 방출 개시와 전압중개성 칼슘 채널을 오픈 
H2 수용체...• 부비동 리듬을 가속화..• 위산 (HCl) 분비 자극...• 평활근 이완...• 항체 합성, T 세포 증식 및 사이토카인 생성, 이모든 것을  억제
H3 수용체...• 중추 신경계 (CNS) 에서 아세틸 콜린, 세로토닌 및 노르 에피네프린 신경 전달 물질 방출을 저하시킴....• 시냅스전의 자가 수용체로서 기능..
H4 수용체...• 주로 골수 및 백혈구에서 발견....또한 결장, 간, 폐, 소장, 비장, 고환, 흉선, 편도선 및 기관에서 발현됨......• 비만 세포의 화학 주성을 중재....히스타민은 H4 수용체를 통해 비반 세포의 신호 전달 및 주화성을 매개하고 있음..... 이 메커니즘은 알레르기 항원에 민감한 조직에서 과도한 비반세포 집적을 유발하는데 관여.....
===항히스타민 제의 문제점
• HIT 증후군에서, OTC와 처방 항히스타민 제는 증상의 악화를 유발
• 대부분의 처방전없이 구입할 수있는 항히스타민 제제 는 H1 및 / 또는 H2 수용체 만을 차단...과도한 히스타민은 여전히 순환중이므로 H3와 H4 수용체 경로에 더 많이 작용할 수 있음
- H3와 H4 수용체는 두통, 메스꺼움, 구토, 현기증, 일주기 리듬 문제, 각성, 불면증, 식욕 문제, 기억 문제, 학습 및 체온 문제와 관련이 있음.
https://www.marioninstitute.org/histamine-intolerance-syndrome/
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[히스타민증후군 작동기전과 경로별 치료제] *1>비만세포/호염기구세포막 IgE수용체 활성(A)--->Bradykinin/cytokines(B)-->히스타민 유리증가 ....*2>점막하층 염증으로부터 히스타민 유리 증가(C)....*3>음식중 히스티딘 발효 및 구리증가시 히스타민 생성(D)/유리증가....*4>히스타민과 결합/ 파괴 촉진(E)....*5>대사과정[뇌] : DAO(F), HNMT(G) ===비만세포/호염기구 세포막IgE차단((쿼세틴..A))---브라디키닌 차단((브로멜라인..B)//점막하층에서 염증차단(다래=닥터PNT알르마젠/녹십자, 데아닌, 카테킨...C)---저히스타민식단/망간/아연 투여..D)---히스타민 직접 차단(비타민C/메가그린-C(...E)---[뇌]에서 히스타민DAO 대사촉진(.SerenAid...F) HNMT대사촉진(MethylDonors...G):
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