제  목 :   HIT_CVST

[[HIT_CVST]]

미국의 얀센 백신과 유럽의 아스트라제네카 백신 이 두 가지 백신은 백신 접종자에게서 발견되는 희귀 혈전증과 관련되어 있다. 이미 많은 연구진들이 희귀 혈전증 발생에 원인을 조사하고 몇 가지 해답을 제시하기 시작했다. 오클라호마 주립대학교의 의학교수 Mousumi Som 박사는 희귀 혈전증과 백신에 대해 미국 언론 The Conversation과의 인터뷰에서 설명했다.

혈전증이란?

소수의 얀센 백신 접종자들 사이에서 특이 혈전증이 발견되었다. 

대부분의 경우 혈전은 백신 접종자의 뇌에서 발생되었고, 혈소판 수치가 낮은 것과 관련이 있다.

보통 혈소판은 출혈을 멈추게 도와준다. 상처가 나면 몸이 임시로 출혈을 막는 혈소판을 상처로 보내는데, 혈소판은 다른 혈소판끼리 끌어당기고 더 많은 피 손실을 막기 위해 함께 붙어 다닌다. 

이런 방식으로 혈소판은 일반적으로 혈액 응고 과정을 도와준다. 그렇기 때문에, 낮은 혈소판 수치와 과도한 혈액 응고는 의학적으로도 특이한 증상이다.

코로나 백신 뇌 정맥동 혈전증(Cerebral venous sinus thrombosis)이라고 불리는 이러한 유형의 혈전증은 미국에서 매년 약 2백만 명에서 5백만 명에게 영향을 미치며, 적절한 치료가 없으면 생명을 위협할 가능성이 있다. 그리고, 일반적으론 백신은 이런 혈전증과 관련이 없다.

혈전증은 누구에게 발생할까?

2021년 4월 24일까지 미국 얀센 백신 접종자 800만 명 가운데 약 16명이 특이 혈전증에 걸렸다. 

특이 혈전증은 백신을 맞고 코로나19에 대한 면역체계가 자리 잡은 후 6~13일 사이에서 발생했으며, 대부분 환자는 18~48세 사이의 여성에게서 발생했다.

미국 현지 시각으로 2021년 4월 26일, 미국 현지 뉴스는 얀센 백신을 접종 받은 30대 남성 한 명이 백신 접종을 받고 2주 후 다리에 혈전증이 생겨 입원을 했다고 보도했다.

특이 혈전증 발생을 유발한다고 알려진 두 백신인 아스트라제네카 백신과 얀센 백신 모두 바이러스 벡터 형식의 백신이다.바이러스 벡터 형식의 백신은 아데노바이러스(Adenoviruses)라고 불리는 무해한 바이러스를 사용하여 바이러스에 대한 면역반응을 형성하는 백신이다.

왜 여자가 남자보다 혈전증에 더 취약한가?

전문가들도 여전히 왜 여성이 남성보다 특이 혈전증에 취약한지 정확히 발견하지 못했다. 그러나 두 가지 백신을 접종 받지 않아도, 여성이 남성보다 혈전증에 걸릴 확률이 3배나 높다. 

많은 전문가들은 이것이 여성들이 복용하는 피임약이나 호르몬의 문제라고 생각한다.

왜 백신이 특이 혈전증을 일으킬까?

이번 특이 혈전증 발생을 조사한 연구원들은 특이 혈소판 응고 현상이 일부 사람들이 헤파린을 받았을 때 보이는 헤파린 유도 혈소판 감소증(Heparin-induced thrombocytopenia, HIT)과 비슷하다고 생각한다.병원에서 의사들이 심장마비나 환자의 원활한 혈액순환을 위해 헤파린을 사용해서 환자의 피를 묽게 하는 경우가 있다. 하지만, 어떤 사람들에게는 헤파린 투여가 전혀 반대 반응을 보여 혈액이 평소보다 더 응고되는 경우가 있다. 이것은 몸이 헤파린에 면역 반응을 일으키기 때문에 일어나는 일이다.

얀센 백신이나 아스트라제네카 백신을 접종 받은 후 혈액 응고가 생긴 환자의 혈액을 의사들이 살펴봤을 때, 헤파린 유도 혈소판 감소증에 걸린 사람의 혈액과 매우 흡사했다.

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[[혈소판 감소성 혈전증..Thrombotic Thrombocytopenic Syndrome]].

.... 초기 증상이 반드시 두통을 동반하는지 그리고 백신을 맞은 뒤에 어떤 증상이 나타날 경우에 TTS를 의심해야 하는지 궁금해 하는 일반인들이 많이 있다 .

...간단하게 설명을 드리면, 의심이 되는 증상은 증상 이전에 현재까지 알려진 바로는 아데노바이러스 벡터 백신 접종하고 난 다음에 4일부터 28일 이내에 의심증상이 나타나는 경우에 의심을 해 보는 것이 필요하며, 이것은 피접종자뿐만 아니라 피접종자가 증상으로 일선 의료기관을 방문했을 때도 마찬가지로 의심해 봐야 함.

....아데노바이러스 벡터 백신, 현재 국내에서 사용되고 있는 것은 아스트라제네카 백신하고 얀센 백신인데,  접종 후 4일부터 28일 이내 기간에 극심한 두통, 구역구토, 시야 흐림, 호흡곤란, 흉통, 그 다음에 이어서 복통, 수족부종(손·발 붓고  누르면 쑥 들어감), 그 다음에 평소에 없었던 부위, 접종 부위가 아닌 다른 부위에 출혈성 반점, 멍과 같은 증상들이 나타난 경우에 의심을 해보는 것이 중요함..

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헤파린유도저혈소판증(Heparin-Induced Thrombocytopenia)의 진단

1. HIT 정의

Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT)는 헤파린 치료 후에 발생하는 항체에 의해 혈소판이 활성화되면서 혈소판감소증과 혈전증을 발생하는 의원성 (iatrogenic) 질환이다. 

헤파린 자체가 혈소판의 응집을 유도하는 성질이 있어 헤파린 치료를 받는 환자의 10-30%에서는 치료 수 일내 경미한 혈소판감소증 (>100,000/ul)이 생기지만 출혈이나 혈전증이 동반되지 않고, 헤파린 치료 중단 없이도 수일내 혈소판 수가 회복되는데 이를 nonimmune heparin-associated thrombocytopenia (formerly type I HIT)이라고 한다. 

반면 type II HIT는 헤파린 투여 5~14일 후에 헤파린 의존성 항체 (anti-heparin-PF4 complex)에 의해 혈소판감소증이 발생하며, 혈전증이 발생할 수 있으므로 헤파린 치료를 중단해야 한다. 통상 HIT라 불리는 것은 type II를 말한다.

2. HIT 병인(1)

혈소판의 alpha granule내 존재하는 platelet factor 4 (PF4)가 혈소판의 활성화되면 외부로 분비되어 헤파린과 결합하면서 cryptic epitope이 노출되는 구조변화를 일으킨다. 

이렇게 형성된 heparin-PF4 complex에 대한 항체가 발생하게 되는데 HIT를 일으키는 항체는 IgG이다. 보통 heparin-PF4 complex의 크기, 양 및 stability 정도에 따라 immunogenicity (UFH>LMWH~fondaparinux)가 결정되므로 HIT 발생빈도에 영향을 준다. 

일단 HIT 항체가 heparin-PF4 complex에 결합하면 혈소판 위 FcγIIa receptor를 통해 혈소판과 결합한다. 이는 혈소판 응집과 활성화를 더욱 촉진시켜 혈소판감소증이 발생한다 (그림 1). 

따라서 혈소판감소증 정도는 혈전증 발생빈도와 비례한다. 또한 HIT 항체는 단구나 혈관내피세포에 결합하여 혈관 내 응고를 촉진시킨다.

3. HIT 발생빈도와 혈소판 수 모니터링 지침(3)

HIT 발생빈도는 unfractionated heparin (UFH, 1~3%) 치료 시 low-molecular-weight heparin (LMWH, 0~0.8%)보다 높다. HIT가 흔히 발생하는 경우로는 bovine heparin 사용시(porcine heparin보다), 여자에서, 수술 후, 장기간 사용시 등이다. 

HIT 발생에 대한 위험빈도는 수술을 받는 외과계 환자에서 1~5%이며, 내과계 환자 중에서 암환자 1%, UFH 치료 시 0.1~1%, LMWH 치료시 0.6%, 중환자실 케어 0.4%, 중심정맥관 헤파린 flushing <0.1%, 산과환자 <0.1% 이다. 

HIT 발생에 대한 위험빈도에 따라서 HIT 검출을 위한 혈소판 수 모니터링 간격이 다르다. 

헤파린 치료받는 환자에서 HIT 위험빈도가 >1%이면 혈소판 수 모니터링을 치료시작 4~14일동안 매 2~3일마다 시행한다. HIT 위험빈도가 <1%이면 통상 혈소판 수 모니터링을 하지 않아도 된다.

4. 임상양상

혈소판감소가 HIT의 주된 임상 양상이고 혈소판감소 정도가 혈전증 예측의 지표이다. 

HIT는 헤파린 치료 5~14일에 혈소판수가 중등도로 감소(150,000/ul 또는 50%이상)되면 의심하게 된다. 심한 혈소판 감소는 (<15,000/ul) 대개 다른 원인으로 인한 경우가 많다. 

혈전증은 주로 정맥혈관에 흔하다. 

HIT로 인한 혈전은 50% 혈소판 감소된 시점에 주로 발생하지만 혈소판 감소 1~2일전에도 발생할 수 있다 (~30% thrombi). 

Rapid-onset HIT는 헤파린 치료 하루 만에 발생하는 것으로 대개 과거력에서 한 달 내 헤파린 치료를 받은 적 있는 경우로 혈장에 미리 존재하는 항체로 인한다. 

Delayed-onset HIT는 헤파린 노출 수 주 뒤 발생하는 경우로 헤파린과 연관 없는 항체로 생각된다. 

다른 드문 HIT 합병증으로 skin necrosis, adrenal hemorrhagic necrosis, post-intravenous heparin bolus anaphylactoid reaction 등이 있다.

5. HIT 진단

헤파린 치료환자에서 혈소판감소증이 발생하였을 때 HIT로 바로 진단할 수 없는데, 이는 여러 혈소판감소증을 유발할 수 있는 경우 (약물, 감염, 수술, 기타 응고항진증)가 흔히 동반되어 있기 때문이다. 

따라서 HIT 진단은 임상기준 (혈소판감소증, 혈전증)과 검사기준 (HIT 항체검출)을 모두 가지고 있어야 하므로, HIT를 clinicopathologic syndrome이라고도 한다.

1) HIT 검사

HIT항체를 검출하는 검사는 크게 functional assay와 antigen assay로 나눌 수 있다 (표 1). Functional assay로는 washed platelet를 이용한 serotonin-release test (SRT)와 heparin-induced platelet activation (HIPA) 검사가 있고 민감도와 특이도가 우수하여 reference standard assay로 되어 있다. 

SRT는 동위원소를 사용해야 하는 단점이 있고, HIPA는 항체에 반응할 수 있는 특정 혈소판 공여자가 필요한 단점이 있어 보편화되어 있지 않고, 국내에서는 시행하지 못하고 있는 실정이다. 

대부분의 임상검사실에서는 상품화된 EIA를 사용하고 있는데, 민감도는 우수하나 특이도가 낮은 단점이 있다. EIA의 민감도가 높아서(~99%), HIT를 배제하는 것(high negative predictive value)으로 유용하게 사용될 수 있다. 최근에는 임상적 의미가 큰 IgG만 측정할 수 있는 EIA도 판매되고 있다. 

진단 특이도는 50~75% (polyspecific IgG/A/M EIA), 55~90% (IgG EIA), 95~99% (washed platelet activation assay)로 다양하다. EIA 검사결과의 흡광도가 높을수록 HIT 가능성이 높은데, 보통 EIA 흡광도가 강양성 (>1.0 optical density)이면 HIT가 more probable한 것으로 여겨진다.

2) HIT 진단 알고리즘

HIT를 진단하기 위해서는 임상기준과 검사기준이 모두 필요한데, 임상적으로 HIT를 의심할 수 있는 상태를 평가하기 위하여 WarKentin 등이 ‘4Ts’ scoring system을 제안하여 pretest probability로 사용하고 있다 (표 2). 

4Ts는 (1) thrombocytopenia, (2) time of the fall in platelet count, (3) thrombosis or other sequelae, (4) other potential causes of thrombocytopenia 네 가지 항목을 각 기준에 따라 0, 1, 2점으로 점수화하여 총점에 따라 low probability (≤3), intermediate probability (4-5), high probability (6-8)로 판단한다. 

HIT 진단 시 임상기준으로 4Ts와 검사기준으로 EIA의 흡광도를 함께 이용하면 유용하며, Greinacher (2009)는 아래와 같은 HIT 진단 알고리즘을 제시하였다.

1)임상소견으로 HIT의 pretest probability를 평가한다. 즉, 4Ts scoring system에서 low probability (≤3)이면 추가검사 없이 헤파린 치료 계속할 수 있다.

2)EIA가 음성이면 HIT 가능성이 매우 적어 (very unlikely) 헤파린 치료 계속할 수 있다.

3)EIA 양성이면 HIT 항체를 가진 것을 의미하지만, HIT 항체 (IgG)가 약 양성 (OD<1.0)이면 confirm test (고농도 헤파린으로 HIT 항체 작용이 억제되는지를 확인)를 시행하고, 음성이면 헤파린 치료 계속할 수 있다.

4)IgG EIA가 강양성 (OD>1.0)이면 HIT 항체가 혈소판 활성을 일으킬 가능성이 높다. Functional assay에서 양성이면 HIT 가능성이 높다 (very likely). Functional assay 음성이면 HIT 가능성이 낮아, 헤파린 유지할 수 있다.

6. HIT 치료

HIT가 매우 의심되면 헤파린 치료를 중단하고 다른 항응고제 치료가 필요하다. 

Acute HIT에서는 warfarin이 venous limb gangrene을 일으킬 수 있어 warfarin을 사용하지 않는다. HIT환자에서 혈전이 발생하면 헤파린이나 warfarin 치료를 하지 않고 다른 항응고제 (lepirudin, argatroban, danaparoid 등)를 사용한다. 환자의 신장기능이 감소하면 argatroban 사용을 권한다. 

HIT 환자에서 혈소판감소가 심하여 출혈이 있거나 invasive procedure로 인한 출혈의 위험성이 있을 때에만 혈소판 수혈을 한다. 

HIT 급성기에는 심장수술이 긴급하지 않는 경우에 HIT 항체가 음성이 될 때까지 수술을 연기하는 것이 좋다. 그러나 심장수술이 긴급히 필요한 경우 수술 중 헤파린을 대신하여 bivalirudin 사용을 권장한다.

7. 결론

1969년 Natelson 등에 의해 처음 보고된 HIT가 지난 40년간 병인, 진단, 치료에 대한 많은 연구의 진보와 홍보가 있었지만 아직도 HIT가 under-diagnosis되어 많은 의료비 상승을 초래하는 것으로 보고되었다. HIT의 진단은 4Ts 임상기준과 검사결과 모두를 사용해야 한다. 

국내에서 HIT 검사법으로 EIA 검사가 가능하여 HIT 진단에 도움이 되고 있으나, functional assay 가 필요한 경우 (EIA OD 값이 낮고, low or moderate pretest probability를 보이는 경우)는 HIT 진단에 어려운 점이 있어, 향후 보편화된 functional assay가 개발되기를 기대해본다

http://hema-research.or.kr/newsletter/newsletter.php?sub=3&vol=19&PHPSESSID=763d61a181add56db9c4e5c1f33b5e70

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