제  목 :   글루타치온_C.B3.MSM NFkB.AP-1

##[[코로나치료제의 대안 =NRF2활성제]

외부 병원체 침습에 대한 주요 면역방어체계 NFkB, AP-1.

...NRF2활성제들(대부분 폴리페놀을 포함한 식물화학물질<피토케미칼>)은 freee NRF2<항산화, 항염, 해독 장수 물질>생산 증가, 이 free NRF2는  NFkB 경로로 증산되는 전염증성 세포활성물질 과다 생산/사이토카인 스톰 및 전신장기의 만성 통증-염증 발생을 억제함..이 때 MAPK는 NRF2와 NFkB 농도와 작용기전 하나하나를 마치 AI처럼 인지하여 균형 잡히도록 중개함


--free NRF2생산 자극으로는, 운동<<격렬한 운동[숨찰 정도로 땀내며 하는 <러닝/조깅, 팔굽혀펴기 + 계단오르기>등의 유산소운동 + 상하체강화 근육운동을 결합할 때 발생하는 산소농도 저하는 HIC2활성 통해 Sirt1유리 증가 및 NRF2 유리 증가가 나타남..이 두가지의 농도가 심폐간신뇌근육에서 증가됨] + 브로멜린<동시 투여제 흡수촉진 및 시너지 유도> + 피토케미컬 ::: 적포도주(레스베라트롤), 백차/녹차 ashwaganda, huaihua, 로즈마리, 다크초콜릿, 양배추/브로콜리/컬리플라워, 청경채, 마이크로그린 등 십자화과채소(설포라판). 허브와 향신료((정향, 생강/계피, 강황, 겨자, 오레가노,감초/길경....제품으로는 용각산(용각산쿨)-도라지청))  ..https://japantomo.com/

--->NRF2의 활성결과 복용약물의 수송/제독, 해독[내외인성 독소/대사산물의 독성 제거]-항산화[RNS/ROS제거], 글루타치온/NADPH 합성 등이 일어남..


@@한편, NRF2 activator 종류들은 암줄기세포 신호 3총사(Wnt, Hedhehog, Notch)를 가지고 있는 암줄기세포까지도 사멸함이 확인되었음 + Sirt 1활성 또한 촉진시킴<항노화-장수 효과 산출>.. 

--((암줄기세포 사멸 효과가 입증된 영양소 및 피토케미칼 종류 : D3, EGCG, DIM, sulforaphan, Curcumin. Piperine, Silibin(Silymarin), Genistein, Resveratrol, Quercetine, Parthenolide. Glycirrhyzin, platycodinD..설포라판이 NRF2 activator중에서는 가장 강력.))

===식물성항산화물질인 피토케미칼들은 거의 대부분 NRF2 activator임 : 신체의 항상성 유지 위해 MAPK수준을 비활성화-정상화-강화시키는 <다양한, 합목적적>조절기전(노화방지/수명연장 효과는 주로 Sirt1이 주로 담당하는데, Sirt 1활성은 MAPK를 저하시킴 통해 나타남, 이것은 Sirt1의 주된 역할중 하나임)과 더불어 NRF2-ARE 활성 및 Sirt1 활성의 합목적성 조절 기전을 함께 나타냄. (안토시아닌, 쿼세틴, 카테킨 등의 플라보노이드,  커큐민, 레스베라트롤, 카테콜, 클로로게닉산 등 폴리페놀, 세사민, 설포라판, 디알릴 디설파이드 등 식물성 항산화제)

### SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview((레스베라트롤, 커큐민, 쿼세틴, 피세틴, 베르베린)). + vitis vinifera/gingko biloba(NRF2 activator/sirt1 activator), etc 

@@@[SIRT1의 이중작용...실험실상 sirt를 직접 투여해 보면 내인성기전 통해 Th17=IL-17A활성증가 경향 발현....그러나, 외부에서 피토케미칼 sirt1활성제를 투여하는 경우에는 오히려 Th17를 억제하는 방향으로 작동!!] SIRT1activators :: 은행잎추출물(GBE.타나민) 안토시아닌/루테인/제아산친/아스타산친 레스베라트롤/포도씨추출물(GSE. vitis vinisfera.엔테론), 인삼/마카-감초-오미자-영지추출물. 실리마린, 설포라판, EGCG, 커큐민, 파이페린, 메트포르민. 쿼세틴/휘세틴. 베타시토스테롤 베르베린(매화나무추출물)/루테올린(땅콩껍질추출물). 베타글루칸. CoQ10. MSM. 비타민 B3( 니아신+니아신아미드).비타민D. DHEA+PREG, 인터페론-베타 NAC (DCMP-dryAMD-듀센형근이영양증-COPD:프리아틸)//메트포르민(글라비스서방) -->Sirt 1 자체를 투여시에는 ==>KEAP1-Nrf2활성 및 하부항산화단백질유도 + Th17a (= IL-17A활성 : 이로 인해 선천면역의 감염 방어력 적정성 증대됨(COVID19 감염시는 IL-17A 과다활성/오버슈팅 야기됨...그런데,.SIRT1 activator 투여는 STAT3 deacetylation을 통해 Th17의 오버슈팅을 무디게 하여 선천면역+후천면역반응의 적정성을 유지시킴이 확인됨)


##심근허혈-재관류 손상시 혈액에서는Sirt1감소, FOXO3증가로 인해 심근세포 사멸(apoptosis)가 초래됨<이것이 양성적 반응 방향>으로써 결국 심근조직 리모델링 통해 허혈성 심근증이 유발되는 것으로 보이며, 이를 회복시키는 기전은 저산소증으로 생산자극되는 HIC2가 Sirt1증산을 유도,Sirt1은 FOXO3의 인산화, 활성을 유발하되 <음성적 방향 반응 = 세포사멸 억제>를 유도함

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##[HIC1}

전사억제인자Transcriptional repressor (PubMed:18347096)....Recognizes and binds to the consensus sequence '5-[CG]NG[CG]GGGCA[CA]CC-3' (By similarity).....종양발생억제에 관여 May act as a tumor suppressor (PubMed:16269335, PubMed:18347096).....Involved in development of head, face, limbs and ventral body wall (PubMed:10655551)....Sirt1 다운 래귤레이션에 관여 //p53및TP53 의존성 세포자살에 관계(DNA손상 인은세포의) Involved in down-regulation of SIRT1 and thereby is involved in regulation of p53/TP53-dependent apoptotic DNA-damage responses (PubMed:16269335).....The specific target gene promoter association seems to be depend on corepressors, such as CTBP1 or CTBP2 and MTA1 (By similarity).....In cooperation with MTA1 (indicative for an association with the NuRD complex) represses transcription from CCND1/cyclin-D1 and CDKN1C/p57Kip2 specifically in quiescent cells (By similarity).....Involved in regulation of the Wnt signaling pathway probably by association with TCF7L2 and preventing TCF7L2 and CTNNB1 association with promoters of TCF-responsive genes (By similarity).....Seems to repress transcription from E2F1 and ATOH1 which involves ARID1A, indicative for the participation of a distinct SWI/SNF-type chromatin-remodeling complex (By similarity).....Probably represses transcription from ACKR3, FGFBP1 and EFNA1 (By similarity).

## Hypermethylated in cancer 2 (HIC2)  = [중추적인]Sirt1 전사 활성 인자...항암작용 발현

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## bromelain투여시 Akt 가 활성증가-작동되어 FOXO3를 활성시키되 음성적방향으로, 즉 Sirt1처럼 작용하게 함으로써 심근세포사멸억제-성장-증식 통해 허혈성심질환의 리모델링 통한 허혈성 심근증의 악화를 제한함

   ...https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.01225/full

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[[FOXO3.....Akt, AMPK, 또는 Sirt1활성은 세포사멸 억제, 곧 음성적 반응 방향으로 작동]]

본래, FoxOs는 세포성장 억제 또는 세포자살을 촉진시킴..이 기능은 자연스러운, 양성적 반응으로 표현함....그 바탕은 미토콘드리아 표적 단백질 중 Bcl2 패밀리에 속하는 여러 proapoptotic member발현을 유도하거나,Fas 리간드 및  tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), 같은 세포사 수용체 발현을 자극하거나, 또는 다양한  cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKIs)수준 상승시키는 기전을 통해서 세포자살(apoptosis)이 발현됨(암세포발생 억제에도 매우 중요).

***여러 스트레스에 노출시 염증반응의 표현형으로 특징지어지는 내피세포활성은 심장질환에서 흔히 보이는 현상...Forkhead (FOXO) transcription factors 는 세포주기, 분화, 생존력에 있어서 스트레스로 야기된 악영향을 조절하는 매우 중요한 조절자임((important stress-activated regulators)).. 최근, FOXO3 gene의 SNP 기능 획득 발견 결과 만성염증질환에 있어서 보호작용을 나타냄이 입증되었고, 특히 전염증성 NFkB와의 cross talk(상호조절) 이 있음이 입증되었음 (Sirt1, Akt, AMPK 활성은 모두 FOXO3a활성의 음성적 반응<= 세포생존, 성장, 증식 촉진>을 가져옴.

---Akt 활성 촉진(bromelin투여로 나타남)은 음성적 방향으로 FOXO3a를 활성화 하여 세포사멸을 억제하지만, Akt활성 억제는 FOXO3a활성을 양성적 반응 곧 세포 자살 방향으로 촉진시킴((이것이 평소 일어나는, 암세포 발생 및 증식 차단기전임!!)),  

---또한,  AMPK 활성 촉진시에도(....ASA/Metformin 투여로 나타남....이는 농도의존적임...이로 인해 스트레스 환경하에서도 ROS저하, IKB-a 인산화 억제 통해 NFkB수준을 유의하게 감소시켰음...   이 때 FOXO3a농도 변화는 관찰되지 않았음.. 참고 : cilostazol도 cAMP증가 통해 AMPK활성 촉진)  ---->  FOXO3a신호축은 스트레스에 노출시 심근세포사멸을 보호하는, 음성적 방향으로 작동됨 통해 결국 ASA/Metformin은 심근의 염증병변 활성을 감소시킴이 입증되었음 

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***[NRF2결핍시 심장 섬유아세포는 reactive oxygen and nitrogen species-mediated cytotoxicity에 매우 취약해짐][3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) 에 의해 유도된 심장 섬유아세포의 NRF2연구] NRF2에 의해 유도되는  내인성 항산화제 및 2상 효소들 == 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 카탈라제(catalase), GSH(환원형 글루타치온), GR(글루타치온 환원효소), 글루타티온 퍼옥시다제(GPx..이것은 D3T로 유도되지 않았음), GST(글루타치온-S-트랜스퍼라제) 및 NQO1(NAD(P)H : 퀴논 산화환원효소) 들의 상당한 유도를 유도

===>NRF2 활성으로 산출유도되는 물질들 1>내인성 항산화제 및 phase II 무독화효소등의 발현 = RNS, ROS수준 조절하는 내인성 항산화제로 HO_1(Heme oxyganase-1), iNOS(ionducible NO synthetase), catalase. thioredoxin(Trx) I 와 phase II무독화효소로 GST(glutathion-S-transferase), NQO1(NAD(P)H : 퀴논 oxidoreductase-1)이 있음,  2>글루타치온 생성 관여효소( : gamma-glutamate cysteine ligase)생산  ----*이 과정은 free NRF2가 ARE(antioxidant Response Element) 유전자 시퀀스에 결합하여 활성시킴으로써 일어나게 됨(항산화효소들을 생산)

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***[간세포내 1, 2상 해독과정]

[phase I]간세포내에서 지용성 독성 분자들을 좀 더 수용성을 지닌 중간 대사산물로 전환하는 반응과정  **지용성 독성물질들  : 대사최종산물들, 미생물들, 오염물/불순물들, 살충제, 제초제, 식품첨가물들, 약제, 알콜류 **이 과정을 중개하는 필요물질로는 B2-3-6-9-12, BCAA,글루타치온, 인지질, 플라보노이드 **화학반응 : 산화, 환원, 가수분해, 수화, 탈할로겐화 **1상 결과 : 세포조직독성 free radical들이 산출됨 +중간대사산물에서도 세포조직독성 reactive oxyge intermetabolites(활성산소중간대사물)을 산출 , 이들, free radicals와 reactive oxyge intermetabolitesdms 항산화제들에 의해 소거됨(ACE, ZnSeCuMn, CoQ10, thiols(마늘, 양파, 십자화과채소), bioflavonoids, silymarin, OPC, 

[phase II]중간대사산물을 완전히 수용성을 지닌 배설 유도체(excretory derivatives)로 전환하는 반응과정 **화학반응 : glucurinidation, sulfation, glutathione conjugation, acetylation, aminoAcid conjugation, methylation  **필요물질 : ATP. 글루타치온, 글리신, 타우린, 글루타민, 오르니틴, 아지닌, 메틸공여체, NAC, 시스테인, 메치오닌 

[phase III = 완전히 수용성화 된 배설형 유도체<쓰레기 산물>를 순수 배설하는 과정] 담즙 분비믈 형태로 대변으로 직접, 또는 혈청내로 들어가서 신장을 거쳐 소변으로 배설

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@@외부병원체 침습시, 항생제외에 세포항상성 유지를 위해서는 NRF2활성제(페놀류), C, B3, MSM(또는 NAC, SAMe = GSH소스). SeZnD의 균형적 유지가 기본적으로 중요함

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@@MAPK ..mitogen-activated protein kinase (세포분열촉진성 단백 키나제 : MAPK) 활성촉진요소들...자외선, heat shock(열충격), 고삼투성스트레스, LPS단백합성억제제, 전염증성사이토카인(TNF알파,IL-1베타, LPS), 몇몇mitogens  --- 3가지 서브유닛으로 구성됨 :: extracellular signal-regulated kinase (ERK), Jun kinase (JNK/SAPK)  p38 MAPK. --세포주기엔진 조절 및 기타 세포 증식관련 단백질 생산에 관여..


--구성 3요소 : ERK, JNK, P38 

기능1>(p38): 여러 외부자극 유입시 세포의 성장, 사멸, 분화 등에 관여 

기능2>(ERK, JNK)Antioxidant Response Element 생산 촉진//내인성 항산화제 생산 

===Nrf2-KEAP1복합체 분리과정을 촉진시켜서 Nrf2 활성 촉진시킴

::: Catalse, SOD, G-s-T등 체내 항산화효소, phase-II효소 활성/해독 작용 

기능3>(ERK, p38….=염증성 자극 유입시 PKC PI3K와 더불어 작동되어 IKK 활성 자극 +AP-1 활성 통해 p65NFkB 간접보조!!) ==>결과적으로 세포의 자살억제/증식 촉진 + proinflamm.gene 발현(세균, 바이러스 감염시)

**IKK (IkB kinase)의 인산화 활성 통해 NFkB을 유리-세포핵내로 유입, 타겟유전자의 프로모터에 위치한 kB 배열에 결합시킴, 

**Activator protein 1 (AP-1) component을  활성시켜서...타겟유전자 프로모터의 CAMP response element(CRE) 배열에 결합시킴...

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 ::: 정리해보자면, 사이토카인 스톰 및 만성염증.통증 질환, 암, 기타 퇴행질환을 일으키는 NFkB활성 억제에 관여하는 기전은 크게 HO-1, MAPK 및 NRF2(또는 NRF2활성제)가 있다고 보면 될 것..
^^Heme Oxygenase 1 (HO-1)은 각종 스트레스원 (중금속, endotoxin, 자외선, heat shock, 활성 산소, 저산소 상태)에 반응하여 세포내에서 유도 발현되는 효소...Hemoglobin을 비롯한 heme 단백질의 보결 분자족인 heme을 담즙색소(bilibverdin, bilirubin)와 일산화탄소 (CO) 그리고 환원철 (Fe2+)로 분해하는데, Heme Oxygenase에 의해 heme이 분해되어 생성되는 bilirubin에는 강력한 radical 보조작용을 통한 항 염증작용 발현 + 동시에 생성되는 일산화탄소는 혈관확장을 촉진하여 장기의 혈류를 유지함
**NRF2활성제(activators..주로 피토케미칼!!)는 NRF2-Keap1결합을 해지하는 역할 촉진.
**MAPK는 ERK1/2서브유닛[NRF2유리촉진] 및 p38서브유닛[HO_1활성 촉진] 작동 통해 NFkB활성 억제
^^(ERK1/2)MAPK인산화는 KEAP-1/NRF2복합체 분리활성촉진 + IKK활성화 억제(결국, NFkB활성 경로 down-regulation) + ^^(p38)MAPK인산화 통해 ARE-HO1(HO-1은 2가 철이온과 일산화탄소 빌리베르딘<곧 빌리루빈으로 전환됨> 생산, 이 기전을 통해 NFkB유리를 억제시킴으로써 사이토카인 생산 증폭 방지) 발현 촉진(=Keap1/NRF2/HO1경로 up-regulation) = 결국, MAPK활성은 전체적으로는 항염/항산화 작용 발현함
::: 한편, NFkB활성과정을 요약하면,  TNF-알파, IL-1 베타, LPS 등 전염증성 세포활성물질의 외부 유입으로 인해 [NRF2타겟유전자로서 HO-1작용으로(ferrous ion과 bilirubin생성하여 IKK-NFkB복합체를 안정시킴)]활성 억제 상태로 머물러 있던 IKK-NFkB복합체로 부터 IKK가 제거되어 free NFkB서브유닛형태가 됨(p65, p50)
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: ((외부 병원균 침습시))

NFkB(항균 단백질 및 사이토카인 생성 촉진 : ==>과다생산시 사이토카인스톰 유발)_AP-1(면역관련 세포들, 곧 수지상세포, 자연살해세포, 대식세포, T&B세포 들의 염증부위로의 이동성 촉진, 탐식- 사멸-침입병원체 제거능 항진) ... 본래 NFkB와 AP-1은 외부병원체 침입시 작동되는 정밀 협력 세포 방어체계임... 그 후에는 상호 억제조절하면서 면역체계를 정상상태로 되돌리게 됨....


:((GSH 부족시는<즉, GSSG증가시> 산화환경에서 생체세포 독성이 증강되므로 일르 막기 위해서는 GSH및 비타민C, 비타민B3<나이아신/나이아신아미드_NADPH 공급원>의 공급이 매우 중요함))

질소유리기나 산소유리기(활성 질소나 활성산소) 상승, 즉 산화환경에 건강한 세포가 노출되는 경우, NFkB(핵전사인자 kB)및 활성체단백-1(activator protein-1) 의 활성 강화가 유발되지만, 실험상에서는 NFkB및 AP-1의 세포내 DNA결합력이 억제됨....이 DNA결합력 억제는 생리적 산화형인 glutathione disulphide [GSSG.(글루타치온 산화형).... 2 GSH(글루타치온) + ROOH(유기 히드로퍼옥사이드) → GSSG + ROH + H2O ..이 반응과정에서 생성됨]를 더해 주면 조절 가능함 [즉, 산화 환경 조성 시 활성 촉진됨을 의미]....... T세포 계열세포(Molt-4)안의 NFkB를  활성제 phobol acetate로 활성화 시킨 것은 dithiothreitol 투여로 억제가능하며, glutathione reductase inhibitor인 BCNU 로도 또는  H2O2투여시에도 부분적으로 역전 가능한데, 이는 NFkB활성에는 GSSG가 필요함을 의미하며  이 현상은 glutathione-depleted cells.에서는 볼 수 없다. 

GSSG는 DNA결합능력 억제에 있어서는  AP_1보다 NFkB를 더 우선적으로 차단하는 반면, AP-1차단은 산화형 thioredoxin에 의하는 것으로 보인다. .... 인간의 티오레독신은 TXN 및 TXN2 유전자에 의해 암호화독신은 TXN 및 TXN2 유전자에 의해 암호화시스테인 티올-이황화물 교환(주요 기능은 산화된 시스테인 잔기의 환원과 이황화 결합의 절단임... 또한, 이 과정을 통해 세포핵에 NFkB결합을 촉진시키고 있음)에 의해 다른 단백질의 환원을 촉진하는, 항산화제 역할을 하는 단백질 ...산화된 Trx1은 티오레독신 환원효소에 의해 환원되고, 이는 곧이어 위에서 설명한 바와 같이 NADPH에 의해 환원됨.

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[[Glutathione-ascorbate cycle]] = Foyer-Halliwell-Asada pathway

글루타치온-비타민C 사이클은 대사도중에 생성된 폐기물로서 활성산소족인 H2O2를 해독하는 시스템으로서 비타민C, 글루타치온, NADPH가 관여한다.

[과정]전자공여체로서 ascorbate (ASC)를 사용하여 결과적으로 H2O2를 물로 변환시키는 과정임..

*1>by ascorbate peroxidase (APX)....ASC산화 , 산화된 ASC (oxidized ascorbate (monodehydroascorbate, MDA) 는 유리기(radical)이며  (MDA환원효소, MDAR,monodehydroascorbate reductase )에 의해 다시 재생되나, 빠르게 전환되지 못하면 dehydroascorbate (DHA)를 만들게 됨 

*2>dehydroascorbate reductase (DHAR) 의 중개하에 엄청난 양의 글루타치온을 소모하면서 ASC로 변환재생된다.... 

*3>그 다음, 전자공여체 글루타치온(GSH)는 산화형인 GSSG로 변환되나, glutathione reductase (GR)에 의해 조효소 NADPH를 전자공여체로 사용하여 GSSG는 GSH로 변환 재생된다.(NADPH는 NADP+가 됨)...결국 ASC와 GSH는 이 과정 자체로서 소모되어 버리는 것은 아니며 결과적으로 NADPH로 부터 전자를 공여받아 H2O2가 해독되는 것임 ... DHA의 환원에는  dehydroascorbate reductase(DHAR)과 함께 glutathione S-transferase omega 1 or glutaredoxins 같은 단백질에 의한 비효소적 이화작용이 동반된다. [[***NADP+/NADPH는 주로 동화작용에서, NAD+/NADH는 주로 이화작용에서 사용됨.]]

--글루타치온 이황화물 glutathione disulfide-----

**MSM은 글루타치온을 80% 더 상승시킴 **NAC  **SAMe

Glutathione disulfide (GSSG)는 글루타치온(GSH) 두 분자로부터 변환된 이황화물로서 생체세포내에서는 glutathione reductase(GR) 매개하에 coenzyme NADPH으로부터전자를 공여받아서 두 분자의 GSH로 환원됨.. ...glutathione peroxidases 및 peroxiredoxins 등 항산화효소들은 hydrogen peroxide (H2O2) 및 organic hydroperoxides (ROOH) 같은 과산화물peroxides을 환원시키는 동안 GSH로 부터 전자를 공여받아야 함... 이때 GSH 두 분자는 일시적으로 1분자의 GSSG가 됨.. 

2 GSH + ROOH → GSSG + ROH<알콜> + H2O (과산화물 해독과정에서 GSH로부터 GSSG 생성)

glutaredoxins등 다른 효소들은, thiol-disulfide exchange 과정을 경유해서 glutathione disulfide 를 생성하는데, 이 때 protein disulfide bonds 나 coenzyme A disulfide 또는 dehydroascorbic acid(DHA) 같은 다른 low molecular mass compounds들이 필요하게 됨, 

2 GSH + R-S-S-R → GSSG + 2 RSH (GSH과 이황화결합물질로부터 GSSG생성)

따라서 GSH:GSSG ratio은 세포건강에 있어서 증요한 생체지표 bioindicator가 되는데, 이 비율이 높을수록 산화상태가 가볍다, 낮을수록 산화상태가 심각하다는 것을 알 수 있고, GSH:GSSG ratio가 낮은, 곧 산화상태가 심할수록  신경퇴화질환들neurodegenerative diseases, 곧 Parkinson's disease (PD) 및 Alzheimer's disease가 존재할 가능성을 의미한다.

^^^신경조절자 Neuromodulator로서의 역할

GSSG는 glutathione 및 S-nitrosoglutathione (GSNO)와 함께, NMDA 및 AMPA receptor의 glutamate recognition site에 결합함(γ-glutamyl moieties를 인지)으로써 내인성 신경조절자로 여겨지며, 밀리몰정도의 농도로도 NMDA수용채 복합체의 산화환원상태를 조절함이 알려져 있다. 

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비타민C는 인체가 만들어내지 못하고 글루타치온은 체내에서 만들어낸다는 차이점이 있을뿐, 둘 다 세포 내 모든 활동을 관장하는 중요한 역할을 한다. 둘 중 어느 하나라도 제대로 작동 하지 않으면 세포는 살아갈 수 없다.

비타민 C에 대해서는 일반인들도 점차 그 다양한 작용을 알아가고 있지만, 글루타치온은 아직 의료인들에게도  제대로 교육되지 않았고, 일반인들에게는 더더욱 낯선 물질이다.

글루타치온은 글루탐산, 시스테인, 글라이신, 이상 세 가지 아미노산이 결합하여 만들어지는 펩타이드인데, 첫 번째 아미노산인 글루탐산과 두 번째 아미노산인 시스테인 사이의 결합이 여타 펩타이드 결합과 다른 모습을 하고 있다.

중추신경계에서 흥분성 신경전달물질로 작용하는 글루탐산과 억제성 신경전달물질로 작용하는 글라이신이 시스테인을 가운데에 두고 함께 결합되어 있는 모습이 흥미롭다. 중화제 시스테인을 중심에 두고 음양이 공존하는 형태가 글루타치온의 모습이다. 타이레놀 부작용을 통해 글루타치온의 인체내 작용을 알아보도록 하자.

타이레놀은 일반인들이  많이 사용하는 소염진통제다. 다른 소염진통제에 비해 부작용이 덜하고 위장장애도 크지 않아 미국인들 중에는 타이레놀을 거의 매일 복용하는 사람들도 많다. 그런데 이렇게 타이레놀을 많이 복용하는 사람들 중에  술을 마시는 사람들이 있는데, 이들이 과음을 하면 문제가 생긴다. 타이레놀의 대사 과정이 술에 의해 교란되면서 간에 유독한 타이레놀 대사산물이 알콜올이 없을 때에 비해 더 많이 생겨나기 때문이다. 이를 해독하기 위해 필요한 것이 글루타치온이다. 

글루타치온은 간에서 생겨나는 유독한 타이레놀 대사산물을 무독성으로 처리해 배출하는 역할을 한다. 평소에는 간세포 내 글루타치온의 양이 유독성 타이레놀 대사산물을 처리하고도 남는다. 그러나 알코올에 의해 유독성 타이레놀 대사산물이 증가하면 글루타치온이 다량으로 투입되어 간세포 내에 잔존하는 양이 급격히 감소한다.

간세포 내에 증가한 유독성 대사산물을 처리할 만큼의 글루타치온이 존재하지 않으면 유해 타이레놀 대사산물이 간세포를 죽음으로 몰고간다. 술을 마시면 타이레놀을 복용하지 말라는 까닭이 여기에 있다. 이때 병원에서 환자에게 해독제로 급히 주사하는 것이 NAC 이다. NAC은 인체 내로 들어가서 글루타치온을 재생하고, 자신이 직접 글루타치온의 일을 대신하기도 하고, 글루타치온을 만들어내는 전구체로도 작용한다. 

NAC를 투여하면 타이레놀 유해 대사물의 처리 과정이 복원되면서 간세포가 정상을 찾는다. 중요한 것은 간세포가 죽음으로 빠져 들기 전에 응급실로 와서 NAC을 투여하는 것이다.

시간이 지체되어 글루타치온 소실 시점이 오래 지속되면 간세포가 제독 능력을 상실하고 괴사하게 되는데, 그러고 나면 아무리 많은 양의 NAC을 투여해도 간세포가 다시 살아나지 않는다.

이처럼 글루타치온은 강력한 항산화제이자 유해 대사산물을 처리해내는 세포 내 파수꾼이기도 하다. 또한 글루타치온은 산화된 비타민 C를 환원 형태로 전환하는 도우미 역할도 한다. 

비타민 C가 환원 형태로는 건널 수 없고, 오직 산화형태로만 건널 수 있는 강이 있는데, 바로 "적혈구" 와 "혈액-뇌" 장벽이다. 

적혈구에는 비타민 c 출입로가 없고 산화 비타민 C 출입로만 있어서 혈액 내에서 산화된 비타민 c가  포도당 전달체를 통해 적혈구 내로 들어가고, 이렇게 들어온 산화 비타민 C가 글루타치온의 도움으로 환원 형태로 전환되어 활동하게 된다.

비타민 C가 혈액을 통해 중추신경계 안으로 들어서기 위해 건너야 하는 장벽/검문소가 혈액-뇌 장벽으로서, 혈액을 통해 뇌로 전달되는 물질들을 검역하고 검문해 선택적으로 출입시키는 역할을 한다. 혈액-뇌 장벽도 적혈구와 마찬가지로 환원형의 비타민 c 수송로가 없고 산화 비타민 C수송로만 존재한다.

비타민 C는 혈액 내에서 산화 비타민 C로 전환되어 혈액-뇌 장벽을 건넌 다음, 뇌세포 속에서 글루타치온의 도움을 받아서 환원형 비타민 C로 전환되어 각종 호르몬 생성과 신경전달물질의 생성에 관여하고 강력한 항산화제로 활동한다.

중추신경계 질환에서는 글루타치온의 중요성이 더욱 부각되고 있는데, 그 이유는 비타민 C를 아무리 많이 주어도 혈액-뇌 장벽의 검문에 걸리게 되고, 그 장벽을 넘어도 뇌에서 글루타치온 생성이 원활하지 못하면 비타민 C가 정상적인 활동을 수행하지 못하기 때문이다.

파킨슨 병에 고용량의 글루타치온을 주어 환자가 호전되었다는 보고도 상당히 있다.

글루타치온은 경구복용하면 흡수가 잘 되지 않는다. 따라서 경구복용 할 때에는 글루타치온 대신 그 전구체라 할 수 있는 NAC을 사용해 체내로 빠르게 흡수되도록 한 다음, 인체가 스스로 글루타치온 만들기를 수행 할 수 있도록 하는 것이 좋다. 

글루타치온은 비타민 C의 음항암제로서의 모습을 더욱 탄탄하게 만들어 주는 원군이고, 비타민 C의 음양전환을 돕는 인체 내 필수 물질이다.

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>>210322 NAFLD 개선 위한 SAMe투여 효과, 그 기전
==SAMe는 비알콜성간질환(NAFLD)에서 인간항원R(HuR)의 메틸화를 통해 안지오텐신 수용체 결합 단백질 ATAP를 상향 조절시키는 기전을 통하여 NAFLD를 개선함 ...안지오텐신 II(Ang II)는 주요 수용체인 Ang II 유형 1 수용체(AT1R)를 통해 지질 대사 장애 및 인슐린 저항성을 유발하여 NAFLD 진행을 자극하는 데 중요한 역할을 수행함...  AT1R의 음성 조절인자인 AT1R 관련 단백질(ATRAP)을 조절하는데 있어서 포유동물 세포의 주요 생물학적 메틸 공여체인 supplementary  S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine, SAM)의 효과를 조사했던 바,  SAM이 NAFLD에서 고갈되었고 SAM 보충이 지방증을 개선한다는 것을 확인했음.. 고지방식 섭취는 SAM의 농도를 낮은 수준으로 하향 조절하며 subcellular 수준에서 단백질의 메칠화 변형을 통해 HuR의 국소축적을 야기하고, HUR은 ATRAP mRNA에 직접 결합하여 nucleocytoplasmic shuttling.을 조절함을 확인했음..  또한, SAM투여시 [정체되어 있던] ATRAP mRNA의 핵으로부터 배출 유지 기전을 통해 ATRAP 단백질은 상향조절됨 통해 NAFLD를 개선시킴을 확인했음 
==간세포내 글루타치온 저하된 간질환자에게 경구투여한 SAM의 효과-
S-Adenosyl-L-methionine (SAMe)은 티올-황화복합물질의 생리적 전구체로서 간질환자에게서 낮아짐. 6개원간 알콜성 간질환자, 비알콜성 간질환자 대상 하루 1.2그램 SAMe투여 그룹, 위약 투여 간질환자 그룹, 정상인 대조군 사이의 투여전과 후의 글루타치온 총량과 산화형 글루타치온 두가지의 농도 변화를 high-performance liquid chromatography of liver biopsy specimens 를 통해 확인하였음... 정상대조군은 변함이 없었으나, SAMe을 투여한 알콜성 및 비알콜성 간질환자 모두에게서 글루타치온 총량과 산화형 글루타치온 두가지 모두 상당한 정도로 상승됨을 확인하였음
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Nrf2는 아마도 들어본 적이 없는 가장 중요한 작은 단백질일 것입니다. "세포내 전사 인자"라고 하는 Nrf2는 산화 손상이 발생하고 있음을 세포에 알리는 "스위치" 역할을 하고, 세포가 보호용 항산화 분자를 생성하는 데 도움이 되는 유전자를 활성화하여 신체의 방어 기전을 켭니다. 모든 포유동물의 조직에서 발생하며 해독 기관, 즉 신장과 간에서 가장 높은 수치를 나타냅니다.
Nrf2의 성공적인 활성화는 건강과 장수의 열쇠가 될 수 있습니다. 
이제 역사적으로 강력한 항산화제와 암 투사로 여겨져 온 많은 분자가 실제로 Nrf2를 자극하여 작용한다고 믿어집니다. 전통적인 지중해식 식단에는 과일, 채소 및 올리브 오일이 풍부합니다(올리브 오일에는 페놀과 테르펜을 자극하는 Nrf2가 풍부함). 장수에 기여하는 것으로 알려진 오키나와 전통 식단의 필수품인 자주색 고구마는 강력한 Nrf2 활성제인 카로티노이드와 안티시아닌이 매우 높습니다.
이 작은 분자의 메커니즘에 대한 연구는 특히 다발성 경화증, 파킨슨병, 당뇨병, 간질, 헌팅턴병 및 심혈관 질환과 같은 많은 질병에 미치는 영향에 대해 빠르게 확대되고 있습니다. Nrf2는 많은 염증 유발 인자를 억제하고 염증으로부터 동맥 내막을 보호하는 것으로 나타났습니다.
다이어트, 보충제 및 생활 방식 수정은 현재 신체의 Nrf2를 지원하는 가장 좋은 방법입니다. 식물성 식품은 pro-Nrf2 화합물의 가장 풍부한 공급원입니다.
[공급원] 마늘과 양파(황화합물) = 브로콜리, 브로콜리 새싹, 양배추, 케일, 콜라드 그린, 콜리플라워, 청경채, 브뤼셀 새싹(설포라판) = 포도, 크랜베리, 블루베리, 뽕나무, 링곤베리, 빌베리, 잭프루트, 땅콩, 초콜릿! (레스베라트롤) = 올리브와 올리브 오일(oleuropein) = 석류(델피니딘, 시아니딘, 펠라고니딘) = 녹차(Epigallocatechin-3-gallate 또는 EGCG).
[응용]연구는 또한 유기농 식품이 기존 식품보다 항산화제가 더 풍부하다고 제안합니다. 아마도 강력한 살충제가 없을 때 식물이 다양한 항산화 화학물질의 형태로 자체 방어력을 개발해야 하기 때문일 수 있습니다.
Nrf2 지원 ===항산화 지원, NF-κB와 같은 손상 사이토카인의 발현 및 방출을 약화. 신체의 자연적인 해독 경로 지원
레스베라트롤 & 케르세틴 ==메틸화는 흡수와 안정성을 개선. 강력한 항산화 지원 건강한 세포 기능 지원 수명 연장과 관련된 변화 생성(시르투인 활성화 포함) 심혈관/신경 건강 지원 
온코플렉스 ES™ ==브로콜리 씨 추출물에서 농축된 글루코라파닌 제공  건강한 세포 수명 주기 지원  2상 해독 효소 지원 확장된 항산화 활성 지원
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>>210828 코로나19 확진자, 수술후 VTE발생가능성 증가..급하지 않다면 ‘수술’ 미루라.
전 세계 115개국 12만8,013명 수술 환자 데이터 분석수술 전후 코로나 걸리면 혈전 위험 4.4배 증가, 코로나 환자, 혈전 발생하면 사망률 5.5배증가...
최근 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19)에 걸린 외과 환자들이 수술 후 혈전이 발생할 가능성이 높다는 연구 결과가 나왔다. 영국 버밍엄대 엘리자베스 리 박사의 연구팀은 115개국 병원 1,630곳의 12만8,013명의 환자 데이터를 분석한 결과, 코로나19 환자들이 수술 후 정맥 혈전색전증(VTE·Venous Thromboembolism)에 걸릴 가능성이 높다는 사실을 발견했다.
정맥 혈전색전증(VTE)은 수술 합병증으로, 정맥에 혈전이 생기는 증상이다. 하지의 심부정맥, 장간막정맥, 문맥 등에 생기기 쉬우며 수술, 분만, 장기외상 등이 원인이 되기도 한다. 혈전은 혈관 속에서 피가 굳어진 덩어리를 의미하는데, 외과 환자들의 정맥에 이러한 혈전이 발생할 경우 사망까지 이르게 된다. 연구 결과에 따르면 수술 후 VTE 발생률은 코로나19에 감염되지 않은 환자의 경우 10만 명 당 500명으로 0.5%에 그쳤다. 반면 수술 전후(수술 전 7일~수술 후 30일)에 코로나19 확진 판정을 받은 환자의 경우 10만 명 당 약 2,200명으로 2.2%에 달했다. 코로나19 감염자의 경우 수술 후 혈전이 발생할 확률이 4.4배 높은 것이다. 
코로나19에 걸렸다고 평생 수술을 받지 말라는 것은 아니다. 연구에 따르면 수술 1~6주 전에 코로나19 확진 판정을 받은 환자의 경우에는 VTE 발생률이 10만 명 당 약 1,600명으로 1.6%, 그리고 수술 7주 이상 전에 판정 받은 경우에는 10만 명 당 약 1,000명으로 1.0%까지 떨어진다. 코로나19에 감염될 경우 정맥 혈전색전증이 발생할 확률이 증가한다. 
수술 환자는 이미 일반인에 비해 기동성 부족과 수술 상처 및 전신의 염증으로 인해 VTE 발생 위험이 높기 때문에 이에 더하여 코로나19에까지 감염될 경우에는 VTE 발생 위험이 훨씬 더 커질 수 있는 것이다. 코로나19 환자에게 VTE가 발생하는 것은 매우 치명적인 것으로 나타났다. 
코로나19 환자에게 VTE가 발생하는 경우 사망률이 40.8%로 VTE가 발생하지 않을 경우의 사망률인 7.4%에 비해 5.5배나 높은 것으로 밝혀졌다. 수술은 인위적으로 몸에 상처를 내는 것이기 때문에 출혈의 위험을 증가시키며, 혈액역학과 응고체계를 변화시킬 수 있는 일련의 염증 반응을 일으킨다. 
연구 공동 저자인 애닐 뱅구(Aneel Bhangu) 박사는 “수술 후 환자의 관리에는 VTE 예방과 치료를 위한 재활이 포함되어야 한다”며 “최상의 프로토콜을 정의하기 위해서는 추가 연구가 필요하다”고 말했다. 
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[[NF-κB는 염증반응 유발 및 면역체계 조절(immune modulation), 세포자살(apoptosis), 세포증식, 상피세포의 분화(epithelial differentiation) 등에 관여하는 단백질 .전형적 NF-κB 활성화 경로는 선천면역에 필수적인 신호전달체계를 이루는 경로임...]]
==면역체계와의 관계
선천면역의 주요 기능은 면역세포(대식세포, 과립세포, 수상돌기세포, 림파구) 등이 감염 부위에 모여 발생하는 것으로 이는 감염이 일어난 조직에서 나오는 친염증성 키모카인(proinflammatory chemokine)에 의하여 일어난다.
이러한 키모카인은 IKKβ 의존성 NF-κB 활성화 경로에 의해 세포내에서 생성된다. 이러한 면역세포에 의해 병원균이 제거되면 이들 병원균의 항원은 항원제공세포(antigen presenting cell)에 의해 비장(spleen)이나 림프절에 존재하는 T세포, B세포들에 의해 처리되는데 이러한 항원제공세포가 림프조직으로 이동하는데에는 부수적 NF-κB 활성화 경로에서 생산되는 ELC, SLC, SDF-1, BLC와 같은 키모카인들이 관여한다.12)
IKKβ와 p65이 결핍되면 감염에 대한 감수성이 증가하는 것으로 알려져 있다. IKKβ 의존성 NF-κB 활성화 이후 유전자 전사로 생성되는 키모카인, 사이토카인, 접합분자, ICAM-1, VCAM-1, ELAM, 2차적인 염증매개물과 세포괴사(사멸)를 억제하는 효소가 선천면역에 중요한 역할을 하는 물질이므로 IKKβ와 p65이 결핍시 미생물 침입에 의한 염증반응에 장애가 생기며 적절한 대식세포의 이동에도 장애가 발생하게 된다.13)
예를 들면 장침습성 세균(enteroinvasive bacteria)은 소장 상피세포에서 NF-κB를 활성화 시켜서 monocyte chemotactic protein-1(MCP-1), IL-8, TNFα, ICAM, COX-2와 같은 염증매개물질의 생산을 일으킨다. 또한 위의 물질로 활성화된 대식세포는 세균을 처리하여 2차림프기관(secondary lymphoid organ)에 미생물 항원을 제공한다. 이러한 반응은 세균에만 국한되지 않고 Trypanosome cruzi와 같은 원충(protozoa)과 mycobacterium tuberculosis에서도 동일한 NF-κB의 활성화가 발생하여 선천면역의 중추적 역할을 한다.14)
다양한 병원균에 따른 다양한 전형적 NF-κB 활성화 경로는 양식인지수용체(pattern recognition receptor)인 Toll-like 수용체(TLR)에 의해 일어난다. 그람음성균에 의해 생성되는 지다당류(lipopolysaccharide)는 TLR4를 활성화 시키며 TLR2는 그람양성균에 의해 생성되는 펩티도글라이칸(peptidoglycan)과 지단백질(lipoprotein)을 포함한 광범위한 미생물 산물을 인식한다. TLR5는 세균성 플라젤린(bacterial flagellin)을 인식하며 TLR9는 비메틸화된 세균 DNA(non-methylated bacterial DNA)를 인식하고 TLR3은 바이러스에 의한 dsRNA의 수용체로 작용한다. 이러한 TLR의 다양성에도 불구하고 모든 TLR은 NF-κB를 활성화 시켜서 필요한 유전자를 활성화 시킴으로서 선천면역을 수행한다.15)16) 따라서 선천면역에 중요한 역할을 하는 골수세포(myeloid cell)에서는 TLR, NF-κB이 높은 수준으로 발현된다.
비장은 적응면역반응에 중요한 역할을 하는데 p50, p52, p65, RelB, c-Rel 전사 RNA(mRNA)가 비장의 백수(white pulp)에서 높이 발현되고 있어 NF-κB 부분 결핍이 있는 경우 비장에서의 다양한 면역결핍이 발생하는 것으로 알려져 있다.17)
==세포괴사에서의 NF-κB의 역할
NF-κB는 염증, 면역 반응의 신호전달물질뿐만 아니라 세포증식, 세포고사, 세포주기에 관계된 중요한 물질들을 증가시키는데 이러한 NF-κB 활성화 경로의 조절장애가 발생하면 이러한 매개물질이 지속적으로 증가하게되어 자가면역 질환과 유사한 상태가 발생된다. 18)
또한 세포증식, 생존에 관계된 유전자와 혈관 형성, 전이에 관계된 유전자의 조절에 관여함으로써 NF-κB는 종양원성표현형(oncogenic phenotype)의 유지에도 중요한 역할을 한다. 실제로 항암 치료 후 증가된 NF-κB활성은 세포고사 억제를 유발하여 항암제의 치료효과를 감소시킨다는 점을 볼 때 NF-κB의 지속적인 발현은 종양의 생성과 치료에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다.
NF-κB의 활성화로 인하여 세포고사를 억제하는 물질들로는 cellular inhibitors of apoptosis(c-IAPs), caspase-8-c-FLIP(FLICE inhibitory protein), A1, TNFRassociated factor1(TRAF1), TRAF2 등이 있다. 이들물질들은 세포고사 신호전달 과정의 여러 단계에서 억제인자로 작용한다.18)
==NF-κB에 의하여 조절되는 c-IAP의 경우 caspase-3, caspase-7 뿐만 아니라 pro-caspase-6과 procaspase9의 활성화도 억제되어 사망수용체 과정(death receptor pathway)과 미토콘드리아의존성과정(mitochondria dependent pathway) 모두가 억제되고 있으며 이러한 전과정이 NF-κB에 의해 조절되고 있음이 확인되었다.19)
==염증반응에서의 NF-κB의 역할
NF-κB는 친염증성 사이토카인, 접합분자, 키모카인, 성장인자(growth factor), COX-2나 iNOS와 같은 유도효소 (inducible enzyme) 등을 코드화하는 유전자를 조절함으로서 염증반응에도 중요 역할을 수행.
Carrageenin을 이용한 급성염증 반응연구에서 염증매개물질들이 24시간에 최고치를 이루며 48시간 후에는 소실되는 과정을 보이게 되는데 초기에는 호중구(neutrophil granulocyte)가 주종을 이루지만 시간이 지남에 따라 단핵식세포(mononuclear phagocyte)가 나타나고 염증의 소실단계에 이르면 단핵식세포가 주종을 이루게 된다. 염증의 초기 반응은 주로 COX-2와 iNOS와 이들에 의한 친염증성 매개물(proinflammatory mediator)들에 의해 주도되며 여기에는 prostaglandin E2와 nitric oxide등이 있다.20) 이와 반대로 염증 반응의 소실은 cyPG 15-deoxy-[12,14]PGJ2(15dPGJ2)와 같은 반염증성 매개물(anti-inflammatory mediator)를 생산함으로써 가능하게 되므로 NF-κB는 이러한 염증반응의 발생과 소실 단계 모두에 관여함으로써 염증반응을 조절하는 중요한 역할을 하게 된다.21) NF-κB가 초기에는 친염증성 매개물들을 생산하여 염증반응을 유발 시키지만 후기에는 반염증성 매개물들을 생산함으로써 염증반응의 소실을 유도하는 기능을 함께 한다는 것을 알 수 있다. 염증반응의 소실에 있어서 백혈구의 세포고사와 대식세포에 의한 제거가 중요한데 NF-κB는 이들 세포에서 친세포고사(proapoptotic activity)와 반세포고사(antiapoptotic activity)에 모두 작용하여 염증반응 초기에는 백혈구와 대식세포에 대한 반세포고사를 염증반응 회복기에는 친세포고사를 유발한다.
==암종에서의 NF-κB의 역할
NF-κB의 활성도가 상피세포암종이나, 암종 세포주, 림프종 등에서 증가되어 있다는 것이 밝혀져 있고 이는 세포고사가 억제되어 세포의 증식률과 전이가 증가될 수 있음을 의미한다. 여러 혈액학적 종양에서 많이 관찰되는 염색체의 전위(translocation), 증폭(amplification), 결손(deletion), 돌연변이(mutation)등은 NF-κB와 IκB단백 유전자에 영향을 주어 이들의 활성도를 증가시키는데, 그 예로 염색체 이상을 일으키는 Human T-cell leukemia virus(HTLV)-1은 직접적으로 IKK 복합체와 반응하여 NF-κB의 활성도를 증가시키며 EBV nuclear antigen(EBNA)-2와 latent membrane protein-1(LMP-1)은 NF-κB의 DNA 결합을 증가시키고 전사 활성도를 증가시킨다.22)
DNA가 파괴되어 염색체의 재배열이 일어난 종양세포들은 NF-κB의 활성도가 증가되어 세포고사를 억제하는 Bcl-2 혹은 c-IAP유전자들의 발현을 증가시켜 종양세포에 대한 세포고사를 억제하도록 하는데 이것이 종양세포의 생존에 매우 중요한 역할을 한다.23)
NF-κB가 활성화된 종양의 경우 항암제에 잘 반응하지 않는 것으로 알려져 있으며 그 원인으로는 다중 약재 내성을 유발하는 P-glycoprotein이 NF-κB에 의하여 조절되는 유전자로 생각되고 있다. 반면 섬유육종이나 대장, 직장암 세포주에서 NF-κB의 활성화 억제는 세포고사가 쉽게 발생할 수 있는 환경을 만들어 방사선 치료나 항암제치료에 대한 좋은 결과를 보이게 하였다.24) NF-κB의 활성화는 혈관내피세포성장인자(VEGF), COX-2와 iNOS을 통하여 혈관을 증식시키며, matrix metalloproteinase, plasminogen activator, heparinase등을 통하여 종양의 침윤 및 전이에 관여한다.25)
따라서 NF-κB 활성화를 선택적으로 억제하는 치료제 개발은 암종 자체의 성장을 억제하며 전이를 예방하고 방사선과 항암제 치료효과를 높일 수 있을 것으로 생각되어 활발한 연구가 진행중이다. 
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[비타민 C, 커큐민 및 글리시리진산의 새로운 조합은 코로나바이러스 감염과 관련된 면역 및 염증 반응을 잠재적으로 조절]
[심각한 COVID-19 예방을 위한 면역 강화 기능 식품으로서의 브로멜라인과 커큐민의 조합]
코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 대유행은 여전히 ​​진행 중이지만 효과적인 치료법은 입증되지 않았습니다. COVID-19 병태생리는 염증, 응고 및 브래디키닌 캐스케이드의 세 가지 주요 경로의 활성화를 포함합니다. 여기에서 우리는 심각한 COVID-19 예방에서 잘 알려진 두 가지 기능 식품인 브로멜라인과 커큐민의 잠재적인 공동 치료 역할을 처음으로 강조합니다. 브로멜라인(파인애플 줄기에서 분리된 시스테인 프로테아제)과 커큐민(강황에서 발견되는 천연 페놀)은 COVID-19 병태생리의 중요한 단계를 방해하는 중요한 면역 조절 작용을 발휘합니다. 그들의 항염증 특성에는 전사 인자의 억제 및 염증 유발 매개체의 후속 하향 조절이 포함됩니다. 그들은 또한 섬유소 용해 및 항응고 특성을 나타냅니다. 또한 브로멜라인은 사이클로옥시게나제를 억제하고 프로스타글란딘과 트롬복산을 조절하여 염증과 응고에 영향을 미치며 브래디키닌도 가수분해합니다. 흥미롭게도 커큐민은 바이러스 복제뿐만 아니라 세포 내로의 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 진입을 방지하는 규소 연구에서 나타났으며, 최근의 실험 연구에서는 브로멜라인이 바이러스의 감염을 억제할 수도 있음이 입증되었습니다. 세포. 특히, 브로멜라인은 경구 투여 후 커큐민의 흡수를 상당히 증가시킵니다. 우리가 아는 한, 이것은 브로멜라인의 중요성과 가장 중요한 것은 심각한 COVID-19에 대한 브로멜라인과 커큐민의 시너지 효과의 잠재적 예방 가치를 강조하는 첫 번째 보고서입니다.
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bromelain + NAC --- 육종암, 위암/대장암(장관암) 세포사멸효과 상승
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[[브로멜린]]....^^^GbE+Brom :: 호전 타겟 --neuropathy/headache + nephropathy(inhibit vasc,calcification) ^^^Vitis vinifera(포도 : 5종의 안토시안 함유) or 포도씨추출물(resveratrol) + Brom ::: 호전 타겟 myocard.cell viability, growth, proliferation ^^^anthocyan + Brom ::: 혈관내피세포 확장 및 골격근내 산소농도 상승 촉진.
##NRF2 자극활성은 숙주방어시스템 강화를 통해 암발생을 억제하지만, 일단 암종이 발생되면 성장을 가속화 시키는 문제가 있으나((특히 천연물질이 아닌, 합성약제가 그러함)) 천연물질에서 추출한 NRF2 activator에는 대개 [암 발생 억제 +암줄기세성장을 막는 작용]과 함께 항노화-장수에 기여하는 sirt1 activator로서의 효능도 있어서 피토케미칼을 쓰면 암발생-암종성장촉진 문제는 불식시킬 수 있음..
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@@((브로멜린의 잇점 = Sirt 1 activator와 유사성 ::: 허혈섬심질환치료효과 탁월))심근허혈-재관류손상때에 주된 반응은 Sirt 1저하, FOXO3 상승, 그 결과 심근세포들의 apoptosis가 야기됨.........실험상에서 심근허혈-재관류손상 (1주)후 변화를 볼 때,  상승 야기된 Sirt1의 증가는 hypoxia에 대해 먼저 민감하게 상승반응을 보이는 HIC2활성의 결과로 보임....HIC2에 의해 분비가 증가된 .Sirt 1활성 결과, 심근 허혈로 인해 증가되었던 FOXO3 억제 및 탈아세틸화 반응이 일어남으로써 심근세포자살(apoptosis)이 억제디고 심근세포 보호가 일어나서 심근경색부위가 줄어들게 됨 ......여기에서 기억해 둘 점!! Akt 활성, 곧 인산화는 FOXO3의 인산화를 유도하되 음성적 방향으로 [FOXO3활성의 양성적 방향은 세포의 자연사를 촉진하는 방향인데,] 일으키므로......세포의 apoptosis가 중단되고 오히려 세포 생존, 성장, 증식이 일어나게됨  ::: 이 기전이 바로 브로멜라인이 심근허혈-재관류손상시에 기여하는 기전인데, 이는 sirt 1의 FOXO3 억제를 통한 현상과 동일함..
본래, FoxOs는 세포성장 억제 또는 세포자살을 촉진시킴.......그 기전에는 미토콘드리아 표적 단백질 중 Bcl2 패밀리에 속하는 여러 proapoptotic member발현을 유도하거나,Fas 리간드 및  tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), 같은 세포사 수용체 발현을 자극하거나, 또는 다양한  cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKIs)수준 상승시키는 기전을 통함.
---브로멜린은 올리브오일에 함유되어 있는 폴리페놀인 티로솔의 역할과 유사한 경로로 작동하고 있다고 여겨짐 (티로솔은 sirt1을 상승시키고 이어서 Akt/FOXO활성을 통해 염증을 완화/소거시킴 +세포자살 억제 통해 항노화/장수효과 발현),  브로멜린은 또한 심근허혈시 Akt/FOXO 인산화활성 통해 강력한 관상동맥 확장을 유발하면서 동시에 혈전생성을 억제하여 허혈성재관류손상을 입은 심근세포를 보호하고 심근경색크기를 줄여 줌.
##브로멜린은 NRF1, NRF2 활성 촉진 + 동반 약제 흡수 촉진기전으로 동시투여된 피토케미칼 작용을 극대화시킴.....좌골신경의 만성 수축 손상 [ Chronic Constriction Injury=CCI 발생시에는 신경내 지질 과산화(LPO...대사산물은 MDA, malonyl dealdehyde)가 증가  + 활성산소종(ROS)] 증가 발현시킴] 으로 인해 야기된 신경병증성 통증에 대해 투여된 브로멜라인의 항통각 효과(가바펜틴에 필적함) 및 신경 보호 효과 기전 입증((Bromelain은 NrF-1 및 NrF-2 활성 증진 회복 기전으로 작동 :  GSH와 SOD의 활성 증가, 지질 과산화와 산화질소를 억제....브로멜라인 용량의존적)) 
## COVID19 치료에도 탁월 : Zn-VC-Quercetine/Brom
::: 브로멜라인(bromelain)은 ACE‐2, TMPRSS2 & spike protein를 표적함으로서 COVID-19를 억제
--- 퀘르세틴(Quercetin 800mg), 브로멜라인(Bromelain): 165mg, 아연: 50 mg 및 비타민 C(ascorbic acid) 1g 섭취는 COVID-19에 감염된 환자들에게 안전하며 좋지 않은 예후를 예방 가능
---로멜라인은 급성 및 만성 염증을 치료하기 위해서 12시간 이상 공복과 병행할 때 더 효과적. 또한 커큐민, 버버린, 레스베라트롤, 퀘르세틴, 설포라판, 안토시아닌 등과 같은 파이토케미칼과 리포익산(lipoic acid), NAC, 비타민 C, CoQ10, & 글루타치온 등과 같은 항산화 성분과 동반 섭취시 더욱더 협력적인 작용을 발휘하여 효과 증폭
---동시 투여한 약제 흡수 증진, 항균/항암효과 + 항염(혈장섬유소 용해활성증가, 혈장섬유소원 감소, 브래디키닌 감소(=혈관투과성 감소), 항혈전(PGE2및 트롬복산A2저하), 강력한 진통 효과(PGE2, COX-2차단, NRF1/NRF2활성회복 + NFkB감소/ROS감소, sirt1유사한 [항노화/장수]효능 활성  :: 극심한 무릎관절염이나 신경손상으로 인한 이질통에도 가바펜틴 정도의 진통효과 발현)
---소화제성분이 들어 있기에 소화분해흡수장애증상이 발현되는 거의 모든 경우, 즉 궤양성대장염, 염증성장질환, 크론병, 변비; 설사, 세균성장염에 사용가능...부작용은 소화불량증, 설사, 두드러기 및 천식발작
---브로멜라인과 올리브 잎 추출물은 Nrf2와 NF-kB 경로로 benzo(a)pyrene 유발 폐암의 완화를 매개
---췌장과 간암 세포들에서 브로멜라인과 NAC의 조합은 항암제의 효능을 향상
---브로멜라인과 NAC의 조합은 COVID-19를 협력적으로 비활성화
---브로멜라인(Bromelain) + 안토시아닌(anthocyanin)의 조합은 성인들에서 혈관내피세포 기능과 골격근 산소 상태를 개선
---알루미늄에 의해서 유발되는 산화 손상에 대한 브로멜라인의 신장 보호 효과
---자궁내막증과 연관된 골반 통증의 치료에 NAC, alpha lipoic acid & bromelain을 사용한 항산화 제제의 효과
---선천성 및 후천성 면역의 정상적인 기능 유지 : 비타민 A,Bcom,C, D & K2, 아연-셀레늄-마그네슘-요오드 등을 잘 섭취할 것 + 커큐민-EGCG-sulforaphan-silymarin, 퀘르세틴-버버린(베르베린)-레스베라트롤, 등과 같은 파이토케미칼과 함께 약물흡수를 촉진시키는 부가적인 효과가 함께 제공되는 piperine 또는, bromelain도 잘 섭취하는 것이 중요 +(SAMe, NAC)
---암 줄기 세포를 표적하는 Big 5 파이토케미칼(Phytochemicals)의 흡수 촉진 : Curcumin, EGCG, Sulforaphane, Resveratrol & Genistein 
---심혈관 질환 및 인지 기능 감소 발생의 원흉 중 하나인 신경 독소인 호모시스테인 및 그것의 예방 및 감소를 위한 비타민 B2, B6, B9 & B12, Betaine & SAMe///호모시스테인(Homocysteine)과 연관된 비타민 B군 (B6, B9 & B12) 결핍과 뇌졸중 위험 증가 및 텔로미어(telomere) 단축 연관성
---유방암 발생 위험 증가(increased risk of breast cancer development): 갑상선 기능장애와 비타민 B군 및 멜라토닌 결핍///갑상선 기능장애(thyroid dysfunction): 특정 부위 암(갑상선, 전립선, 유방, 췌장 & 대장/직장) 발생 위험 증가와 뇌 및 심장 기능 감소와 연관
===[Bromelain a Potential Bioactive Compound: A Comprehensive Overview from a Pharmacological Perspective]==
*[증가] IL-1, IL-6 : 염증 저감//TNF :백혈구 부착//PGI2 : 혈관확장 ==>혈소판 응집 억제 [더 촉진]
*[감소] 브라디키닌(혈관투과성/통증 유발요인)//트롬복산A2(혈관수축 유발) ==>혈소판 응집 촉진........ 이것을 해소시킴, 반면에 PGE2(혈관확장), TNF-알파 및 인터페론감마(특히 위장관질환에서 사용시) 모두 감소 ===>염증 저감효과 유발
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천식해소, 항균. 항산화, 항암, 항염(부비동/관절), 피부/점막 보호, 항궤양...+ 약제 흡수 촉진/수술후 회복 촉진
====[브로멜린 투여시 반응기전]===
^^감소[**Bradykinin( vascular leakage, pain) **Thromboxane A2( vasoconstriction, platelet aggtrgation) ....
^^증가 또는 감소[ **PGE2 (vasodilation..약간 감소) **PGI2 ( vasodilation, inhibit platelet aggregation :: 증가 방향 )  .....
^^증가[ **IL-1 (leukocyte adhesion) **PGI2 & PAF synthesis(증) == acute phase responses(유도), fibroblast proliferation(증), collagenase synthesis(증), collagen formation(증),  **TNF (leukocyte adhesion)(증) 
====[치료 적용 가능 질환]====
Angina Platelet aggregation
Arthritis  Athletic and musculoskeletal injuries Surgical traumas Thrombophlebitis
Debridement of Burns Dysmenorrhea Edema Inflammation
Bacterial infections Bronchitis //Cellulitis Cutaneous Staphylococcus infection
Pneumonia  Sinusitis //Pyelonephritis//Rectal abscesses
Maldigestion Pancreatic insufficiency and Steatorrhea

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>>210906..연자육(Lotus Seed)의 잇점들..
@@Lotus Seed =연자육(연꽃씨앗 : 하루3-6그램)....^^^효능>.염증[구내염에도 좋다], 암, 피부질환, 신장성부종 개선, 수면장애/동계 완화, 소화불량증/만성설사/장염 개선...^^^함유성분> : 식이섬유, 탄수화물, 단백질, 비타민BCAE, MgKNa등과 함께 피토케미칼등을 함유(항염, 항산화효과).... ^^^5가지 건강상 잇점>>==소화력향상 ..식이섬유 풍부/식욕조절=체중조절 보조 가속화..장, 간 및 신장 해독. 노폐물 제거작 용 촉진강화///==심장강화 : 마그네슘 및 엽산 풍부, 산소 및 영양소 순환공급 호전 = 혐심증 개선, ///==항노화효과 : L-isoaspartyl methyltransferase 가 [손상된 단백질을 수복/ 재건 및 유지 + 콜라겐 합성 증진함으로써 피부의 질과 주름을 개선] = 항노화 작용을 중개///==야간수면의 양과 질 증진 ((isoquinoline alkaloids의 작용으로, 근육이완 촉진 + 혈관확장 = 우울/불안 감소를 가져옴 ///==당뇨병관리 보조(인슐린 반응 개선)
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