| <기능성 물질 레스베라트롤>http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/A/Aging.html
레스베라트롤은 포도 껍질, 라스베리, 땅콩 등에서 발견되는 항산화제(antioxidant)이다.
레스베라트롤은 강한 항산화성으로 결장암, 구강포진, 궤양치료에 이용되고 있으며, 또한 항암, 항혈전, 항고지혈증, 항염증, 발작질환, 심혈관 질병의 예방 등 인간의 건강 증진을 위한 약리 효과가 (Aggarwal 등, 2004; Fremont, 2000; Jang 등, 1997; Wu 등, 2001) 있음이 밝혀졌다.
또한 레스베라트롤은 상기의 약리활성 효과 외에도 수명연장 관련 단백질인 Sir2(sirtwin genes중에서 첫번째 유전자로서, either histone deacetylase or mono-ribosyltransferase activity를 가진 Silent Information Regulator Two proteins 즉 SIR2)를 활성화 시키는 물질로 알려졌다. Sir2 단백질은 저칼로리 조건에서 NAD+에 의하여 활성화 되어 세포의 수명을 연장시키는 수명연장 관련 단백질중의 하나인데, Konrad 등 (2003)의 보고에 의하면 sir2 단백질은 칼로리를 제한하였을 때에만 NAD+에 의하여 유일하게 활성화되는데, 레스베라트롤을 첨가하며 저칼로리 조건과 유사하게 sir2 단백질이 활성화된다.
이러한 생리활성을 갖는 레스베라트롤은 72종 이상의 식물체에서 합성되며, 레스베라트롤의 생합성이 가장 우수한 식물은 포도와 땅콩이다 (Schroder 등, 1990).
적포도주에는 레스베라트롤이 함유되어 있어 ‘프렌치 패러독스’ (French Paradox)라 하여 적포도주의 섭취와 심혈관질환의 발병률은 음의 상관관계가 있다 (Wu 등, 2001)는 보고는 적포도주가 전 세계적으로 관심을 끌게된 계기가 되었다.
=항암, 항염, 혈당조절, 심혈관질환 호전 효과 : the French paradox.
=수명연장: 고지질 트랜스지방 식이 때에조차 도움됨
=암예방 : 폐, 피부, 위, 대장, 식도, 전립선, 췌장, 백혈병에 긍정적 효과
=항 당뇨병 효과
=AMPK활성으로 인한 체중조절 효과 : 지방세포로부터 분비되는 렙틴(leptin)과 아디포넥틴(adiponectin)의 세포내 신호전달 물질인 AMPK는 세포의 에너지 준위를 모니터하는 센서역할, 즉 운동 스위치 역할을 하는 효소이다. AMPK의 활성화는 세포내로 당흡수를 촉진시키고 해당과정을 증진시키며, 지방 합성을 억제하고, 지방의 연소를 촉진하는 효과, 즉 운동을 하거나 허기진 상태에서는 지방/콜레스테롤, 글리코겐 등의 합성을 억제하며 근육세포, 간세포, 그리고 지방세포는 필요한 에너지를 공급하기 위해 저장물질(지방)로부터 지방분해를 통해 에너지를 생성케 한다. 특히 아디포넥틴의 경우 비만인 사람의 혈중 농도가 정상체중인 사람에 비교하여 낮은 농도인 것으로 미루어 보아, 비만으로 기인한 인슐린 저항성의 발현과 높은 관계가 있다고 보고 되고 있다.
***투여시 treadmill endurance가 훨씬 나아짐 : activation of the Sirtuin 1 gene.
-- faster metabolisms, helping them to burn energy more efficiently
*** plaque formation in brain의 감소-- Alzheimer and other Neurodegenerative diseases 에 도움 : resveratrol 경구제로 노화로 인한 beta amyloid plaque 를 줄일 수 있음. – 그 기전 중의 하나가 구리킬레이팅 효과임.
#포도껍질에 많으며, 주3-4회 한잔씩 섭취하는 적포도주를 통한 흡수가 경구제 보다 훨씬 효과적임 : 1분간 머금고 있을 것. Red wine과 Grape juice는 암예방과 건강유지를 위해서 꼭 마셔야할 음료. 그러나 적정한 양을 마셔야한다. 하루 한잔의 Red wine이 적정량. 적정량의 알콜은 몸안에 좋은 아이코사노이드(good eicosanoid)를 증가시키지만 적정량을 넘어서 과음하면 체내에 나쁜 아이코사노이드(bad eicosanoid)를 증가시키고 면역력을 저하시키고 노화를 촉진하게된다. Red grape juice는 식사할 때나 간식을 먹을 때 반컵 정도 마시면 충분하다.
100% 천연주스를 구입. Concord grape(콩코드포도)로 만든 Newman’s Own의 100% Grape Juice와 Welch’s 100%포도주스를 권한다.
#Mechanisms of action
--칼로리제한과 resveratrol투여는 공히 Sirtuin 1 (SIRT1) and PGC-1α을 활성시키고 mitochondria 기능을 호전시킴.
--세포내 MnSOD (SOD2)활성은 14배 증강시킴으로써 미토콘드리아 기능이상, 세포막출구전위억제, 세포자멸 차단 기전—잔여수명 증가, 암예방(e.g. pancreatic cancer) , reperfusion injury and irradiation damage를 견디게 함 :: RESV → SIRT1 / NAD+ → FOXO3a → MnSOD.
Resveratrol은 SIRT1을 발현하여 세포핵에 FOXO3a transcriptional activity 를 자극하는 FOXO transcription factors의 이주를 유도함 à sirtuin-catalyzed deacetylation (activity) of FOXO3a을 증진시킴 -à FOXO3a의 타겟인 MnSOD expression이 증폭됨
--Resveratrol은 발암단계의 initiation, promotion and progression의 3단계를 모두 차단함
--Resveratrol은 또한 also antioxidant and anti-angiogenic properties를 보유함
--Resveratrol 신경세포기능장애와 신경세포사멸을 효과적으로 억제 Huntington's disease and Alzheimer's disease에 도움되리라 생각.
-- cardiac fibroblasts를 직접적으로 억제
--Resveratrol은 also significantly increases natural testosterone production from being both a selective estrogen receptor modulator와 an aromatase inhibitor 둘 다 존재시에도 natural testosterone production 생산을 획기적으로 상승시킴
--resveratrol은 폐상피세포에 있는 Nrf2-dependent upregulation of gamma-glutamylcysteine ligase을 통해 intracellular glutathione levels을 상승시킴으로써 담배연기속의 물질로 인한 산화손상 억제
--오디도 좋은 nutritional supplement의 공급원임.
##칼로리 섭취를 줄였을 때 수명이 연장되는 이유는 노화된 세포가 스스로 자살하는 세포사멸(apoptosis) 억제 유전자의 활동이 증가하기 때문이라는 사실이 밝혀졌다.
미국 하버드 대학 의과대학의 하임 코엔 박사는 과학전문지 '사이언스' 최신호(6월18일자)에 발표한 연구보고서에서 장기간 칼로리 섭취량을 줄인 쥐들은 마음껏 먹은 쥐들에 비해 뇌, 간, 신장 등 신체의 일부 조직에서 만들어지는 시르투인(sirtuin)이라는 단백질이 크게 증가한다는 사실이 밝혀졌다고 말했다.
SIRT1이라는 유전자에 의해 만들어지는 시르투인은 노화 세포가 퇴출되는 자연적인 메커니즘인 세포사멸을 억제한다고 코엔 박사는 밝혔다. *나이아신아미드는 현훈증-근무력에 좋지만, 하루3그람이상에서는 간독성이 있음이 보고되어 있고, SirT를 억제하고, 나이아신의 항지질효과는 없다. NAD생산에는 나이아신이 쓰인다(비록 생체내에서 나이아신아미드는 나이아신으로 변할 수있지만). 직접 NAD/NADH 비율 조절을 통해 에너지생산 증진-체중감량에 쓰일 수 있는 것으로는 아스파라긴산(아스파르테이트)가 있다.
코엔 박사는 인간세포에 대한 시험관 실험에서 시르투인은 세포의 에너지 생산공장인 미토콘드리아에 구멍을 뚫어 세포사멸을 유도하는 백스(bax) 단백질의 활동을 억제한다는 사실이 확인되었다고 말했다. 이 실험결과들은 포유동물이 먹는 양을 줄였을 때 어떻게 수명이 연장되는지를 보여주는 것이라고 코엔 박사는 지적했다.
코엔 박사는 SIRT1 유전자를 이용하면 비만을 치료하고 수명을 연장하는 방법을 찾아낼 수 있을 것이라고 밝히고 당장의 과제는 뇌와 같은 특정기관에 있는 이 유전자의 활동을 촉진시킬 수 있는 분자를 찾아내는 것이라고 말했다.
한편 매사추세츠 공대의 레너드 개런티 박사는 또 다른 연구보고서에서 시르투인 분비량이 증가하면 이미 지방을 저장하는 세포로 분화된 지방세포로 하여금 지방을 방출하게 만든다는 사실을 발견했다고 밝혔다.
이에 대해 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 분자생물학자 에릭 버딘 박사는 "지방세포 생성과 동원을 조절하는 유전자들이 SIRT1 유전자의 통제하에 있음을 보여주는 것"이라고 논평했다.
신체의 칼로리 섭취를 급격하게 줄이면 미토콘드리아 내에서 NAD(Nicotinamid Adenine Dinucleotide)라는 코엔자임(조효소)이 증가하게 되고 이는 다시 SIRT3과 SIRT4라는 유전자에 의해 시르투인(sirtuin)이라는 효소의 활동을 증가시킨다. 시트루인의 활동에 자극받은 미토콘드리아는 에너지 생산을 증가시키고 노화를 막는 역할을 한다.
##하바드 의과대학의 병리학교실의 연구팀들은 적포도주에서 발견되는 폴리페놀의 일종인 레스베라트롤(resveratrol)이 이스트(효모) 세포의 생명을 평균 70% 연장시킬 수 있다는 사실을 발견했다. 비록 실험이 인간에서 행해지지는 않았지만, 레스베라트롤이 이스트에서 생명을 연장시킨 것과 같은 과정을 통해서 좀 더 고등동물에서도 같은 역할을 할 것이라고 연구자들중 한사람인 David Sinclair씨는 믿고있다. 식물이 스트레스에 대한 생존반응으로서, 감염을 막아내기 위해, 그리고 손상을 복구하기 위해 레스베라트롤을 생산한다고 믿는다. 적포도주에 레스베라트롤이 많은 이유는 포도나무가 탈수된 상태에서 포도를 수확하기 때문이며 또한 적포도주 발효기간 중에 대부분의 라스베라트롤을 함유하고 있는 껍질부분이 포도즙과 계속 접촉하기 때문이라고 생각한다. 또한 병입과정은 산소를 차단함으로써 레스베라트롤을 보존한다.
레스베라트롤은 포도, 몇가지 견과류, 딸기류(berries), 밀 등에서 발견된다. 최근 연구들에 의하면 이 화학물질은 콜레스테롤을 감소시키고, 심혈관 기능을 향상시키고, 몇가지 종류의 암을 예방하며, 피부의 악성 흑색종의 성장을 감소시킨다고 알려져있다.
그러한 건강에 유익한 효과들은 레스베라트롤의 항산화제로서의 작용과 혈액의 항 응고효과에 기인한다고 믿어진다. 그러나 Sinclair박사에 의하면, 이는 이 화학물질이 생명을 연장시키는 이유의 일부분일 뿐이다. "생명의 연장이란 질병의 예방에 기인할 것이다. 우리는 건강을 증진시키지 않으면 생명을 연장시킬 수 없다"라고 그는 말한다.
최근 과학잡지 "Nature"에 발표된 연구에 의하면, 레스베라트롤의 어떤 질병을 막는 능력에 2단계의 과정이 작용하는 것 같다는 사실이 이스트에서 관찰되었다.
그 연구에서는 노화를 촉진시키기 위해 이스트를 포도당 용액에 노출시켰다. 여기에 레스베라트롤을 첨가했더니, 이 화합물은 Sirtuin 이라는 효소그룹을 활성시켰다. 이 Sirtuin은 스트레스 속에서 세포의 생존을 촉진시켜 노화를 막는 시스템의 일부분이라고 여겨진다.
Sirtuins의 활성화는 DNA를 안정화시켜 DNA가 깨지는 것을 막아줌으로써 이스트세포가 손상을 복구하고 방어력을 증강하도록 도와 준다. 이는 이스트가 레스베라트롤이 첨가되지 않은 용액에 노출된 이스트보다 평균 70% 더 오래 사는 것을 가능케했다. " 20% 만 연장되어도 인상적이었을 것이다(역자주: 그런데 70%라니). 우리는 연구에 착수했지만 큰 발견을 하리라고 기대하지는 않았다."라고 Sinclair박사는 말했다. 이 연구팀들은 적포도주에서는 발견되지 않는 플라보노이드인 Butein과 Fisetin으로 또 다른 실험을 했는데 각각 31%와 55% 씩 이스트의 생명을 연장시켰다.
##미국 버지니아 대학교 연구진은 어떻게 레스베라트롤이 암세포 살해에 도움이 되는지 작용기작을 밝혀냈다. 이러한 내용이 세계적 학술지인 "European Molecular Biology Organization (EMBO)"에 발표되었다.
연구진은 레스베라트롤이 암세포를 키우는 단백질인 핵인자 nuclear factor- kappa B (NF-kB)의 작용을 억제함으로써 암세포를 기아 상태로 만들어 살해하는 작용을 갖는다는 것을 발견했다. NF-kB는 모든 세포의 핵에서 발견되고, 세포 생존에 필요한 유전자를 활성화시킨다.
연구진은 일주일에 3-4번 한 잔의 와인에 함유된 레스베라트롤이 암세포를 키우는 단백질을 차단하기에 적절한 양이라고 말했다. 이 이상 마시는 것은 레스베라트롤의 효과를 오히려 멈추게 하여 암에 걸릴 위험을 증가시킨다. 레스베라트롤은 미국에서 비처방용 영양 보충제로 팔리고 있다.
--여러 해 동안 과학자들은 레스베라트롤이 항암 작용을 가진다는 것은 알았지만 그것의 작용 기작은 잘 이해되지 못했다. 연구진은 레스베라트롤로 처치된 암세포가 종양 괴사 인자 알파(Tumor Necrosis Factor alpha (TNFa))라 불리우는 성분에 민감하도록 하게 하여 죽게 만든다는 것을 입증했다. 레스베라트롤은 암세포가 세포자가죽음(apoptosis)으로 가는 데 필요한 분자 반응을 시작시킨다는 것도 알아내었다.
레스베라트롤 같은 저해제는 암 치료법의 효력을 증가시키는 데 중요한 응용성을 가진다. 이번 연구는 레스베라트롤과 종양 괴사인자의 병용이 암세포를 살해하는 데 효과적이라는 것을 입증했다. 이들 병용 요법을 사용한 임상시험에서도 결과가 긍정적으로 나오고 있다.
##이전 연구들은 레스베라트롤이 죽상 경화증(atherosclerosis), 심장 질환, 관절염과 자가 면역 질환 치료에 도움이 될 수 있다고 보여주어 왔다. 연구진은 레스베라트롤에 의한 NF-kB 의 저해가 이들 질환 치료에 효과적인 주된 이유일거라고 믿고 있다. 염증성 반응을 조절하므로 레스베라트롤에 의한 염증 반응(inflammatory responses) 저해가 효력의 이유일거라고 연구진은 생각하고 있다. http://blog.daum.net/stevelimid/15871726
##종양억제 유전자 재활성화 시 종양 40~100% 축소-美 MIT 연구진 등 네이처 발표
변이된 종양억제유전자 p53을 재활성화 시키면 종양이 수축하거나 사라진다는 연구결과가 나왔다.
영국의 과학잡지 네이처(Nature) 25일자에는 암을 발생시킨 쥐의 p53 유전자를 재활성화 시킨 결과 이를 확인했다는 2건의 논문이 발표됐다.
미국 콜드스프링하버 연구소(Cold Spring Harbor Laboratory) 스콧 로 박사 등의 연구진은 RNA 간섭기술을 통해 p53을 불활성화시킨 간모세포를 쥐의 간에 이식함으로써 간암을 유발시킨 후 독시사이클린(doxycycline)을 투여해 다시 p53을 발현시켰다. 그 결과, 쥐의 종양이 신속히 위축돼 12일만에 거의 사라졌으며, 피하종양의 경우는 독시사이클린 4일 치료만으로도 종양이 퇴화한 것으로 나타났다.
이는 p53이 재활성화된 결과 종양세포가 노화단계에 들어가며 성장이 멈췄기 때문. 특히 연구진은 염증반응과 관련된 사이토카인, 대식세포 등 면역체계까지 동원돼 노쇠한 종양세포를 없애버린 것에 대해 놀랐다고 전했다.
미국 매사추세츠공대(MIT) 타일러 잭 박사 등의 연구진 또한 쥐의 p53 유전자를 불활성화 시켜 육종과 림프종을 일으킨 뒤, 다시 p53을 재활성화 시키자 종양이 40% 이상 수축하거나 심지어 완전히 사라지는 현상을 발견했다. 단, 종양의 종류에 따라 p53 재활성화에 대한 종양 퇴화 반응은 조금씩 다르게 나타났는데, 림프종의 경우 암세포가 p53 재활성화 1~2일후 빠르게 자멸사한데 비해, 육종은 종양세포가 노화단계로 접어들면서 서서히 사라졌다. 또한 이들 연구결과, p53 재활성화는 건강한 세포에 아무런 영향을 끼치지 않으므로 독성 부작용의 우려도 없는 것으로 드러났다.
한편, 이번 연구에 대해 네이처는 논평을 통해 MDM2와 같은 p53저해제에 대한 억제제, 더 멀리는 변이된 p53을 교정하는 유전자 치료법 등 새로운 항암치료의 길을 열었다고 평가했다.
##p53유전자 발현으로 인한 암세포 증식억제-세포자살 유도기전이 세포내 바이러스감염을 억제하는 항바이러스효소인 PKR(double stranded RNA에 의해 활성화되는 단백질인산화 효소)활성기전에 의해 좌우됨이 확인되었다. 이는 발암기전에 있어서 바이러스 역할에 대해 새로운 관점을 제시하고 있고 또한, PKR결핍시에는 p53유전자 돌연변이나 결핍시 처럼 항암제 내성을 나타내므로 항암제 투여로도 바이러스 증식을 억제할 수 있을 가능성을 제시해 주고 있고, 반대로 차후 인터페론이나 PKR활성화제제 투여로 항암제 내성 암에게서 부가적인 항암효과를 거둘 수 있을 것으로 생각하고 있다.(2009.4.14)
##p53유전자는 1979년 영국 던디 대학의 데이비드 레인 박사가 처음 발견한 것으로 세포의 생장주기를 조절하며, 손상된 세포의 DNA를 수리하거나 아니면 증식을 차단해 자연소멸(세포사멸)시키고, 발현된 암세포의 자연사멸을 유도하고 종양혈관형성을 억제하는 역할을 수행하기 때문에 항암유전자라고도 불린다. 그러나 이 유전자는 덩어리를 이루는 고형암 대부분에서는 유전자변이를 일으켜 그 기능이 상실되는 것으로 알려져 있다. 바로 이 암세포의 사멸을 유도하면서도 한편 대부분의 암세포에서는 기능이 손상돼 작동하지 못하는 p53종양억제유전자를 보호할 수 있는 화학물질이 발견되었다고 영국의 BBC인터넷판이 6일 보도했다.
-영국 던디 대학과 세인트 앤드루스 대학 연구팀은 종양억제 유전자인 p53유전자 주위에 보호막을 형성함으로써 p53을 손상시키는 효소의 작용으로부터 p53을 보호하는 화학물질을 발견, 테노빈스(tenovins)이라고 명명했으며 이 발견으로 새로운 암치료제 개발이 가능하게 되었다고 BBC는 전했다. 던디 대학의 소니아 레인 박사는 3만여 화학성분 가운데서 테노빈을 찾아냈다고 밝히고 이 때까지는 p53유전자를 활성화시키자면 실험적으로 DNA를 손상시켜야 하기때문에 DNA에 손상을 일으키는 약물이 사용되고 있지만 이 새로운 물질은 DNA를 손상시키지 않고도 p53유전자를 움직이게 할 수 있어 이를 이용하면 기존의 항암제보다 안전하고 보다 효과적인 항암제가 개발될 가능성이 있다고 밝혔다. 연구팀은 이 신물질이 임상시험을 거쳐 환자에게 직접 사용될 수 있게 되려면 4-5년이면 가능할 것으로 보고있다.
### AMPK signaling pathway http://www.cellsignal.com/reference/pathway/AMPK.html |
제 목 : Resveratrol과 종양억제유전자p53
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