| <인슐린저항성이란=Insulin Resistance,IR>**대사증후군 오기전 먼저 고요산혈증이 나타난다.**인슐린민감성의 척도 : FBS/Fast.INS>4.5가 정상(90퍼센타일 적용시, 민감도 95%-특이도84%-양성예측율87%-음성예측율94%임
-**insulin receptor는 Tyrosine kinase receptors에 속하며, 세포내 특정<기질>단백질에 있는 특정한 티로신에 인산 그룹이 더해질 때 그 활성이 일어난다. 인슐린수용체에 의해 인산화반응이 일어나는 기질단백은 IRS-1(insulin receptor substrate 1)로 명명하며, IRS-1 binding and phosphorylation결과 근육및 지방조직세포 등 인슐린반응조직의 세포질내에 vesicle내에 머물러 있던 high affinity glucose transporter (Glut4) molecules이 외막으로 이동되고 증가됨으로써 결국 GLUT-4를 통한 포도당의 조직세포내 유입이 촉진된다. 염증물질관련TNF-알파는 IRS-1활성화를 억제시켜서 IR을 일으킬 수 있다. 한편 PI3K의 이상도 GLUT-4의 세포막이동 이상을 유발하여 IR을 일으키는데, 가장 중요한 IR기전으로 생각되며, 더불어 RAS-MAPK경로도 염증물질관련 IR의 중요한 경로이다. Klotho는 Ins/IGF-1R에서 PI3K-Akt에 이르는 경로를 차단함으로써 IR을 일으킨다. 반면에, melatonin은 IRS-1/PI3K를 활성시킴으로써 IR을 호전시킨다.(AMPK, MAPK와는 무관)
**인슐린의 Signaling(= Effect of insulin on glucose uptake and metabolism = protein activation cascades) === Glut-4 transporter가 plasma membrane으로 이동되고 influx of glucose ===> glycogen synthesis and fatty acid synthesis 또는 glycolysis : 혈당강하 효과
**GTF(당내성인자)는 중심에 3가크롬분자를 함유하고 있으면서, 아스파르테이트-글루타치온(글리신-글루탐산-시스테인)으로 구성된 metalloprotien complex인 oligopeptide chromodulin에 나이아신 2개가 붙은 형태로서, INS이 수용체에 결합하는 과정에서부터 postreceptor signaling 에 이르기까지 보조하는 역할을 한다.
**Insulin resistance (IR)란 설령 정상수치의 인슐린이 있더라도 지방, 근육, 간세포로부터 정상적 인슐린반응(=적절한 당분이용)을 도출해 내지 못하는 상태를 의미. 이때 지방세포에서는 추가로 인슐린을 투여하거나 인슐린 감도를 증가시키는 제재의 투여가 없이는 축적된 중성지방의 가수분해-유리가 촉진되므로 혈중 유리지방산 수치가 증가하게 되며, 간세포에서는 포도당의 글리코겐으로의 합성 장애=>차후 포도당 생산 억제가 유발되는 반면에, 근육세포에서는 포도당흡수=>글리코겐으로의 저장이 감소한다. 결국 IR과 DM II 에서 보듯이 혈중 지방산 증가, 근육세포 당흡수 감소, 간세포의 포도당 생산 유리 증가 등 이 모든 기전으로 인해 혈당이 증가하게 된다. IR로 인한 고인슐린혈증과 고혈당은 그 합병증으로 오는 metabolic syndrome and type 2 diabetes의 원인으로 여겨진다.
****cf>AMPK 란 : 간, 뇌, 근육세포에 존재하는 5' adenosine monophosphate(AMP)-activated protein kinase. 세포내로 포도당 흡수, 지방산의 베타산화, GLUT4와 미토콘드리아의 biogenesis 등 세포내 시스템을 조절하는 metabolic master switch 로서 세포에너지 항상성에 중요한 역할을 한다. AMPK의 에너지 감지능력은 휴식기나 운동중에 일어나는 AMP : ATP 비율 변화를 인지하고 반응하는 능력에 기인한다. ==> 간, 뇌, 근육세포에서 발현되며 AMPK활성의 최종 결과로 얻어지는 효과는 간의 지방산산화 및 케톤산형성, 콜레스테롤합성-지질합성-중성지방 합성 억제, 지방세포 지방분해-지방산유리 및 지질합성 억제, 근육세포 지방산산화 및 포도당 흡수 촉진과 더불어 췌장인슐린분비 조절작용 등이다. (Metformin은 AMPK를 활성화 시킨다) 더불어 셀레늄을 투여했을 때의 대장암 발병억제효과는 AMPK를 활성화시켜서 대장암을 유발하는 Cox-2효소를 억제하는 기전을 통한 것으로 알려져 있다. 한편, 직접 사람의 대장암세포에 AMPK를 투여했을 때에도 암세포의 정상세포로의 전환이 일어남이 확인되었다. 또한 식욕/비만억제호르몬으로서 지방대사에 관여하는 호르몬인 렙틴의 근육에서의 지방산 대사 촉진작용을 AMPK가 중개 조절하여 준다. 비만은 (2형당뇨병에서 인슐린저항기전처럼) 렙틴저항성으로 인해 유발된다고 알려져 있으며, 요요현상은 렙틴 주사 투여로 조절이 가능함이 실험적으로 입증되어 있다. 수면부족시 식욕촉진호르몬인 그렐린은 분비가 상승하며, 반대로 렙틴은 저하된다.
*****세포 이화작용의 키, metabolic master switch -AMPK
== Serine/Threonine kinase에 속하며, 에너지 소모에반응하는 세포의 감지-조절기능을 담당하는 단백질. = Fuel Gauge or Cellular Energy sensor
== activation되면 ATP소모 관련 효소 활성을 억제시키고, 다음과 같은 상황에서 ATP생성을 유도함
;;; 근육세포 수축, 염증, 패혈증, 대사독성, 운동, 저산소증, 허혈증, 고열쇼크, 신경괴사 등
== 세포의AMP/ATP비율에 의해 그 활성이 조절됨 : AMP증가, ATP감소시 AMPKK(=AMPK Kinase)가 활성되어, AMPK구성 알파-베타-감마subunit중에서 알파 subunit의 Thr172 인산화가 유도된다. 이 Thr172 phosphorylated AMPK는 active AMPK로서 다음과 같은 대사반응을 유도한다.
;;; 미토콘드리아 biogenesis 유도-당흡수 촉진-지방산 베타산화촉진, 당 저장 억제-지방산 합성억제-단백질 합성억제-콜레스테롤합성억제
==AMPKK는 다음 세가지 단백질로 구성된 단백복합체이다 : LKB1/STK11(Serine-Threonine kinase11), MO25/CAB39(Calcium binding protein-39), STRAD(Ste20 related Adaptor). 이 AMPKK복합체에 이상이 생겨서 발병한 질환이 대장암의 전구병소로서, 가족성 대장용종을 특징으로 하는 Peutz0Jegher syndrome이다.
==AMPK 세개의 subnuit중에서 감마subunit는 세포내 AMP에 대해 예민하게 반응하며, 알파 subunit는 kinase활성을 가지고 있어서 ATP로 부터 phosphate를 다른 목표단백질로 전달하는 역할을 한다.
==AMPK는 (Cyclic-3',5'-AMP=cAMP가 아니라) 5'-AMP에 의해 활성화되는 반면, PKA는 반대로 (5'-AMP가 아니라) c-AMP에 의해 활성화되는데, 저산소증, 허혈증, 열성쇼크 같은 AMP가 상승되는 스트레스조건에서는 AMPK와 PKA 모두가 활성화된다. 하지만 AMPK는 AMP-non dependent 하다.
==인슐린이 세포막의 인슐린수용체와 결합하게 되면, (MAPKK-3을 통해서)P13K같은 세포내 신호전달체계(Signal transduction system)를 활성화시켜서 p38MAPK와 Akt가 활성=>GLUT1, GLUT4, TFR(transferrin receptor)를 통해서 세포내로 당 흡수 증가를 유도하는데, 이과정에서 활성화된AMPK는 microvesicle에 위치하는 GLUT1과 GLUT4의 세포내 이동을 용이하게 하고, 인슐린은 TFR과 GLUT4가 함께 세포막에 위치하게 유도한다.
## IR 증상들
-피로.
-안개낀느낌-집중장애. 때로 육체적인 피로 보통은 정신적 피로감.
-고혈당.
-복부팽만감. 음식물 내에 탄수화물로부터 주로 가스가 발생하며 보통IR있는 사람은 이로 인해 가스가 많다.
-식곤증, 기면:자꾸졸림. 20-30%정도의 당질 함유된 식사라 해도 IR에서는 식곤증이 온다.
-체중증가:지방량 증가, 잘 찌고 체중빠지기는 어렵다. 속칭 똥배-물살체질 남녀 모두는 호르몬 영향으로 내장기관에 지방축적된다.
-혈중 중성지방 증가.
-혈압상승. 온몸의 동맥혈관벽에 미치는 인슐린 효과 중의 하나로 인한 고혈압환자는 대대로 IR이나 당뇨병이 많다. 때로 IR치료되면 혈압이 조절되기도 한다.
-우울증.
## Pathophysiology
-신진대사가 정상인 상태에서는 식후 혈당이 상승하게 되면 췌장의 베타세포에서 인슐린이 분비되고 몸의 인슐린 동작세포(예-근육세포와 지방세포)가 당을 흡수하도록 신호를 받아 당흡수가 일어남으로써 혈당치가 감소하게 된다. 혈당이 감소함에 따라 인슐린분비도 감소하게되어 혈당은 보통 5 mmol/L (mM) (90 mg/dL)정도를 유지하게 된다. IR에 있어서는 인슐린의 정상의 양으로는 근육세포와 지방세포에 원하는 만큼의효과를 얻지 못하므로 결국 혈당은 상승된 상태로 있게 되고 이를 보상하기 위해 췌장은 더 많은 인슐린을 생산해 내게 된다. 결국 이 상승된 인슐린이 몸 전체에 다양한 생화학적인 부가적 변화를 초래하게 되는 것이다.
-인슐린저항성의 가장 흔한 형태는 <대사증후군>으로서 이미 잘알려져 있다. 또한 제2형 당뇨병으로 진행되기도 한다. (이는 식후 고혈당, 즉 췌장베타세포가 혈당을 정상화시킬만큼의 인슐린을 더 이상 분비하지 못할 때 발생한다.)
-몸의 여러기관이 인슐린작용에 대해 저항성을 가지게 됨에 따라 여러가지 병들이 생겨난다. 그 예로써 감염(cytokine TNFα중개)과 산혈증이 있다. 최근에는 지방조직에서 유래된 세포활성물질인 adipokines에 대한 연구가 진행중이며 약제도(e.g., glucocorticoids) 관련이 있음이 알려져 있다.
-인슐린자체도 IR을 유발할 수 있다. ; 세포가 인슐린에 노출되는 매순간마다 세포표면에는 GLUT4 (제4형 당수용체)가 감소하게 된다. 이는 더 많은 인슐린을 요구하게 되며 그럴수록 수용체 수는 더 줄어들게 된다. 운동을 하게되면 근육세포에서 이 과정은 역전이 일어나며 그냥 방치시는 IR을 더 왜곡시킨다.
-혈당증가는 그 원인이야 어떻든 몸전체의 단백질의 당화(glycation)를 촉진 시킴으로써 단백질변성을 유발한다.
-IR 은 피하지방축적(subcutaneous adiposity-엉덩이 다리 등 어디서나 볼 수 있다)과는 전혀 다른, 복벽근육하 과다지방조직인 내장지방축적증(visceral adiposity)이 있는 사람들에게서 자주 발견된다.- 고혈압 고혈당, 이상고지질혈증(중성지방 상승, small dense low-density lipoprotein (sdLDL)입자 상승, HDL-C감소)도 온다. 이 내장지방축적증은 IR과 관계가 깊다.
첫째, 이는 피하지방축적증과는 달리 TNF-alpha, IL-1, IL-6 들과 같은 염증물질유발성 세포활성인자들을 만들어 낸다. 실험실 상에서 보면 이들 인자들은 지방세포와 근육세포의 인슐린에 대한 작용을 감소시켜서 결국 내장지방축적증이 있을 때 관찰되는 온몸의 IR을 유발하는 주 요인임을 시사한다. 염증유발 세포활성물질(proinflammatory cytokines)연구의 상당수는 IKK-beta/NF-kappa-B경로에 집중되어 있는데 이는 세포활성물질유전자의 전사를 촉진시키는 단백질네트워크이다.
둘째, 내장지방축적증은 간에서 비알콜성지방간염nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)을 유발한다. 그 결과 지방분해가 일어나서 혈액내로 지방산의 유입이 증가하고 간내 당신생이 활발해지고 이들은 말초조빅에서 악화되어가는 IR 효과 및 제2형 당뇨병이환을 촉발한다.
-IR은 또한 과응고상태(피브린융해장애)및 염증성 세포활성물질 증가를 유발한다.
-동물성인슐린 사용자에게서 IR이 나타나기도 한다. 인슐린에 대한 항체가 생김으로써 특정용량에서 조절되던 혈당이 더이상 조절 안되는 현상을 유발하였고 사람인슐린을 쓰는 현재는 드물다.
-인슐린은 Mg(정상인에게 있어서 세포내외의 농도는 매우 안정적이며, 인슐린의 세포내 당산화대사를 효과적으로 조정, 칼슘연관 세포 흥분-수축 커플링 해지, 평활근세포반응도 감쇄함 )의 세포내 이동을 조정하는 물질 중 가장 중요하다. NIDDM과 고혈압에서 보듯이 세포내 마그네슘 농도의 감소는 인슐림수용체의 Tyrosine kinase활성 결함과 과다한 세포내 칼슘농도에 기인한다. 이 결과 NIDDM과 고혈압환자에게서 인슐린 작용이 감쇄하고 IR의 악화를 초래한다. 대조적으로, NIDDM이 있을 때 매일 Mg을 투여하면 세포내 Mg농도가 상당히 개선되고 이어서 인슐린이 중개하는 혈당감소효과가 개선된다. 이는 Mg을 고단위로 섭츃는 사람들에게서 NIDDM의 유발이 적다는 역학조사로도 입증된다.
## 검사소견
1.공복인슐린수치: 정상상한이상일 때 IR 진단(approximately 60 pmol/L) .
2.당내성검사Glucose tolerance testing (GTT)
-당뇨병 진단하는 75그램 당부하시험:2시간혈당이 8 mmol/L이하면 정상, 7.8 to 11.0사이면혈당불내인성impaired Glucose Tolerance (IGT), 11.1이면 Diabetes Mellitus로 진단. 단순한IR에서는 경구혈당부하검사가 정상이거나 약간의 이상만 보이기도 한다. 때로 검사초기에 고혈당 소견을 보이는 바 이는 식후인슐린 방출현상의 소실을 의미하기도 한다. 수시간동안 계속 더 지켜보면 이윽고 대개 저혈당경사를 보이는데 이는생리적인 식후인슐린방출반응부전후에 나오는 인슐린생산의 과다를 뜻한다.
3. Insulin Resistance 측정 위한 실험실 방법:-Hyperinsulinemic euglycemic clamp 와 modified insulin suppression test가 있음.
##클램프테크닉의 저혈당유발 문제를 피하기 위한 변법=HOMA-IR 비율: 공복인슐린과 공복혈당 곱한 값을 22.5로 나눈 것, (혈당 수치가mg/dl로 나오는 경우엔 다시18로 나누어주어 이 비율이 3이내면 정상으로 친다. 보통 2 이하를 정상으로 삼는 경우가 많다) the Homeostatic Model Assessment (HOMA), 최근엔 the QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index)를 쓰기도 한다..
## insulin resistance원인들 : 대부분은 모름
-유전적 소인+고CHO식이습관, 글루코사민 복용자, PCOS(다낭종성난소증후군-서로에 대해서 원인 역할), 과당섭취과다(e.g., in HFCS — high fructose corn syrup; 고과당옥수수시럽-주로 간에 영향을 미쳐서 혈액내 지질대사변화 유발, 설탕은 포도당과 과당의 이탄당이다.)
-세포수준에서, 인슐린수용체 down-regulation으로 인해 유발된 지속적으로 과다한 혈중인슐린분비로 오는 것(제2형IR):. 이는 인슐린의 병리적 과다분비로 오는 제2형 당뇨병을 유발하는 IR type은 아니지만 당질과다식단으로 인한 고혈당과 더불어 중요한 당뇨병 유발요인이다. 제2형 당뇨병 자체도 외부에서 공급하는 인슐린 양이 많아지면 수용체의 down-regulation을 초래하여 전신적인 IR을 유발한다.
-Vitamin D 결핍도 IR과 관계 있다.
-비만에서 나타나는 혈중유리지방산농도 증가로 인한 염증유발 세포활성물질(inflammatory cytokines) --Protein Kinase C isoform theta를 활성시킴--> PKC Theta가 인슐린수용체물질(inhibits Insulin Receptor Substrate (IRS))활성 억제-->인슐린 중개 포도당흡수 억제 .
-비만하지 않은 사람에서의 IR과 제2형당뇨병에서도 십이지장이나 소장 일부절제시 IR 및 당뇨병 소실됨을 보고: 아직 밝혀지지 않은 어떤 물질이 매개하고 있을 가능성시사.
## IR을 잘 유발하는 상황들:
-사무직근로자:육체적 운동 없으므로 비만 유발
-헤모크로마토시스Haemochromatosis
-다낭종성난소증후군Polycystic ovarian syndrome (PCOS)
-부신코티졸과다증Hypercortisolism (e.g., steroid use or Cushing's disease)
-IR유발약제:Drugs (e.g., rifampicin, isoniazid, olanzapine, risperidone, progestogens, many antiretrovirals, possibly alcohol, methadone)
-유전적 요인 Genetic causes
-인슐린수용제 유전변이 (Donohue Syndrome)
-LMNA 유전변이 (Familial Partial Lipodystrophy)
-간세포 손상으로 인해 인슐린 수용체 파괴가 일어나 유발되기도.
##치료
-일차치료 목표는 운동과 체중감량이다.. 당화지수 낮은 식품, 저당질식품도 중요. metformin(가장 많이 처방됨850-1000mg Bid.신장으로 대사되며 저혈당이 거의 없다.체중감량 효과도 탁월)과 thiazolidinediones(Pioglitazone=액토스,Rosiglitazone=아반디아)은 IR을 개선시킨다. DPP-4억제제(Sitagliptin=자누비아, Vildagliptin=가브스)도 IR개선효과가 있다. 성장호르몬은IR을 더 촉발한다. Metformin, Exenatide는 체중도 동시에 줄여준다.
-IR이 제2형당뇨병으로의 진행을 막는데 있어서, 운동과 식단조절프로그램은 metformin보다 2배나 더 효과적이다.
-계피를 IR에 쓰기도 하나 출혈성 경향이 있음을 주의할 것
-일부 단일불포화지방산Monounsaturated fatty acids과 포화지방산 saturated fats 이 IR을 악화시키나 다중불포화지방산인 오메가3지방산은 인슐린민감도를 향상시키므로 이롭다.
-vanadium (e.g. as vanadyl sulfate).chromium (e.g. chromium picolinate 과 당내성인자GTF 형태), bitter melon, Gymnema sylvetre : IR개선시킬 수도 있음을 보고.
-chromium은 정상당내성을 유지하게 함
-Mg을 매일 복용함으로써 세포내 농도를 상승시키면 인슐린매개성 당흡수를 개선시켜서 NIDDM발생을 저하시킬 수 있다.
-DPP-4억제제 : <자누비아(=시타글립틴),가브스(=빌라글립틴), 온글리자(=삭사글립틴)의 작용기전 : 인크레틴 분해효소차단>
***식사로 인해 혈당이 상승하면서 생산 유발되는 인크레틴 호르몬은 베타세포의 인슐린 생산을 자극하고, 알파세포의 글루카곤 생산을 억제(=>간의 글리코겐 분해 억제)
***인크레틴은 혈당 증가시에는 인슐린분비를 증가시키고 혈당이 정상화되면 기저치로 떨어지게 하는 특이한 혈당의존성 인슐린 자극반응을 나타내며 그 종류로는 회장-대장의 L cell에서 분비되는 GLP-1(Glucagon-like peptide 1: 글루카곤과 GLP-1모두 프로글루카곤으로 부터 유래됨. GLP-1의 구조는 글루카곤과 비슷하나 작용은 글루카곤을 억제하고 인슐린분비를 촉진)과 십이지장 림파구 K cell에서 분비되는 GIP(원래 명칭은gastric Inhibitory Polypeptide이며 최근엔 glucose-dependent insulinotropic polypeptide로 명명함 : 베타세포의 인슐린 반응을 증강시킴) 가 있다. 그외에 실험실 성적상으로 볼 때, 인크레틴은 베타세포 증식 유도, 베타세포의 Apoptosis차단 작용을 보인다. 더불어 DPP_4억제제에 의한 인크레틴 상승은 심장보호작용, 말초조직에서의 IR개선작용, 위산분비억제 및 위장관연동운동억제작용, 뇌의 NTS에 작용하여 식욕억제를 부가적으로 가져온다.
***2형DM 에서는, 두가지 인크레틴(GLP-1와 GIP) 모두 감소하게 된다.
***인크레틴은 생산된지 겨우 2분정도면 장내 인크레틴생산세포주변의 모세혈관에서, 내피세포벽이나 혈장에서 DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4)에 의해 분해되는데, 이 DPP-4를 차단하는 약물이 자누비아(시타글립틴)으로서 저혈당이나 다른 부작용이 없이 혈당을 조절한다. 메트포르민과 함께 써야 급성췌장염이나 췌장암 유발을 막을 수 있다.
<고인슐린혈증과 인슐린 저항성>-인슐린이 낮아도 인슐린저항성은 올 수 있다.
1. 인슐린 저항성이란
몸에서 인슐린의 작용이 감소된 것을 의미한다. 췌장에서 분비된 인슐린은 혈액을 통해 표적장기(간, 근육, 지방조직 등) 세포의 수용체에 결합한 후 세포내에 인슐린 신호전달이 이루어지는 과정을 거〈쨉 대부분의 인슐린 저항성은 인슐린이 세포 수용체에 결합한 이후의 세포내 과정에서 발생하는 것으로 이해되고 있다. 인슐린의 작용을 수치화할 수 있으면 인슐린 저항성도 역시 수치화 할 수 있다. 간단하게 공복혈당에서 포도당과 인슐린만 측정하는 HOMA 방법에서부터 수 시간 이상에 걸쳐서 시행하는 복잡한 방법까지 다양한 인슐린 저항성 측정방법이 있지만 혈중 인슐린측정으로 알 수 있는 고인슐린혈증도 가장 간단한 인슐린 저항성 지표 중 하나이다.
2. 고인슐린혈증이란
고인슐린혈증이란 문자 그대로 혈액 속의 인슐린 농도가 높은 것을 의미하며, 인슐린 저항성을 나타내는 한 가지 지표로 이용되고 있다. 인슐린은 혈액속의 포도당을 근육, 간, 지방조직 등에서 효과적으로 이용하도록 하는데도 가장 중요한 역할을 한다. 같은 혈당이라도 혈중 인슐린이 높다는 것은 동일한 상태를 유지하는데 많은 인슐린이 필요하다는 것이다. 바꾸어 말하자면 그만큼 인슐린의 작용이 떨어지는 것을 의미하고, 이러한 상태를 학술적으로 인슐린 저항성이 존재한다고 표현한다. 예를 들어 갑과 을은 똑같이 공복 포도당이 100mg/dL 인데 갑의 혈중 인슐린이 10mU/L 이고, 을의 혈중 인슐린이 20mU/L 이라면 같은 포도당 대사를 유지하기위해(같은 혈당이라는 것으로 추정한 것이다) 을은 2배의 인슐린 농도가 필요하고, 다르게 표현하자면 을의 인슐린은 작용이 떨어져 있다(인슐린 저항성이 있다). 을은 인슐린 저항성이 있어 같은 포도당 대사상태를 유지하기 위해 더 많은 인슐린이 필요한 상태이고 결과적으로 인슐린 농도가 높아지게(고인슐린혈증)되는 것이다.
3. 고인슐린혈증의 문제점 및 치료법은
고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 결과로 보기 때문에 고인슐린혈증과 관련된 대부분의 문제는 인슐린 저항성에 기인한다고 생각되고, 고인슐린혈증의 해결방법 역시 인슐린 저항성을 개선시키는 방법과 밀접하게 관련되어 있다. 하지만 고인슐린혈증 자체가 문제되는 상황도 있다. 비만, 월경이상, 불임, 당뇨병으로 발현하는 여성의 다낭성난포증후군은 고인슐린혈증이 난소에 존재하는 세포에 영향을 주어 여성호르몬 이상, 월경이상, 불임 등을 초래하는 것으로 알려지고 있다.
이 경우도 인슐린저항성을 개선시켜 혈중 인슐린 농도를 감소시키면 월경이상 및 불임 등이 개선되는 것으로 보고된다.
4. 인슐린 저항성 치료법은
--고인슐린혈증의 핵심사항은 역시 인슐린 저항성을 개선시키는 것으로써 체중(체지방, 특히 복부비만)감소, 근육량 증가, 운동, 스트레스 관리, 인슐린 저항성 개선제(아반티아, 액토스, 글루코파지 등)사용 등이 있다. 운동은 근육량을 증가시키고 인슐린 저항성의 핵심요소인 내장지방을 감소시킨다. 물론 식사요법을 시행하여 칼로리 섭취를 줄이는 것도 매우 중요하다. 육체적(심한 감기, 배탈, 설사, 고열, 외상 등), 정신적 스트레스 때 분비되는 여러 호르몬이나 염증물질도 인슐린 저항성을 증가키는 요소이다. 그러므로 적절한 스트레스 관리는 인슐린 저항선 개선에 매우 중요한 부분인데, 운동은 자체적으로도 인슐린 저항성을 개선시킬 뿐 아니라 스트레스 해소에도 많은 도움을 주고 있어 1석 2조, 3조가 된다.
--인슐린 저항성을 개선시키는 약물로는 아반디아, 액토스, 글루코파지가 있다. 이러한 약물들은 인슐린 저항성이 증가되어 있는 당뇨병환자(주로 비만한 환자)의 일차적 치료약제로 이용되는 경향이고, 인슐린 저항성과 관련된 질병인 고혈압, 지질이상, 고요산혈증, 동맥경화성 질환(협십증, 심근경색, 뇌혈관 질환) 환자에서도 도움이 될 수 있을 것으로 기대된다.
5. 당뇨병환자의 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성
--대부분의 당뇨병, 특히 표준체중 이상 되는 인슐린비의존형(제 2형) 당뇨병환자는 인슐린 저항성이 당뇨병 발병에 중요한 요소로 작용하고, 혈당관리 방법을 선택함에도 인슐린 저항성을 줄이는 방법을 필히 고려해야 한다. 그러면 이러한 제 2형 당뇨병환자 대부분에서 고인슐린혈증이 나타나는가
--당뇨병 상태는 인슐린 저항성이 있는 대상 중에서도 특수 상황이다. 인슐린 분비를 가장 강력히 자극시키는 인자는 역시 혈당이다. 당뇨병의 초기에서 혈당이 상승하면서 인슐린 분비가 더욱 자극되고 이러한 자극에 반응하여 인슐린 분비가 충분히 이루어지면 고인슐린혈증은 되지만 혈당은 정상 범위에 있게 된다. 하지만 이와 더불어서 인슐린 저항성이 발생하면서 고혈당이 생기고, 여기에 인슐린 요구량 증가에도 불구하고 췌장의 인슐린 분비가 더 이상 따라가지 못함으로써 고혈당이 지속되는 상태가 바로 당뇨병 상황이다. 보통 혈당이 높을수록 인슐린분비 자극은 더욱 강해지는데, 당뇨병에서는 췌장의 베타세포가 인슐린분비 증강 요구에 반응을 못하면서 오히려 인슐린 생산능력은 점진적으로 감소하고 결국 고인슐린혈증도 감소하는 경향을 보일 수 있다. 이러한 이유 때문에 당뇨병환자(특히 높은 혈당을 나타내는 당뇨병환자)에서는 인슐린 저항성이 있어도 고인슐린혈증은 나타나지 않을 수 있다
--한편 지속된 고혈당은 간, 근육, 지방조직 등의 표적장기에 작용하는 인슐린효과를 감소시키고(이를 포도당 독성으로 표현한다=세포저혈당 상태) 혈당상승을 더 조장하는 악순환 고리를 만든다.
--때로는 심한 고혈당 상태에 있는 환자에서 단기간 인슐린 주사를 이용해 혈당관리가 개선 된 이후에 인슐린 저항성도 개선되고, 경구혈당강하제로 바꾸어서도 혈당관리가 원만하게 이루어지는 경우가 종종 있다. 이런 환자에서 인슐린저항성이나 혈중 인슐린 농도를 연속적으로 관찰하면 인슐린 저항성과 인슐린 농도도 계속 변화함을 알 수 있다. 즉, 한 환자에서도 인슐린저항성이나 혈중 인슐린 농도 등이 상황에 따라 변할 수 있다.
6. 맺는 말
인슐린 저항성 증후군 환자나 당뇨병 발병 고위험군, 당뇨병 초기 환자에서는 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증은 일반적으로 함께 나타나는 상황이다. 그러나 당뇨병이 이미 발병하여 매우 높은 혈당 상태에 있거나 당뇨병이 오래 진행되어 인슐린 분비능력이 매우 하강한 환자에서는 인슐린저항성이 심한데도 불구하고 고인슐린혈증은 나타나지 않을 수 있다.
따라서 인슐린 저항성이나 고인슐린혈증에 대한 올바른 이해 아래 인슐린 저항성 증후군 환자나 당뇨병 환자의 인슐린 저항성 개선이 올바르게 이루어지기를 기대한다.
#Insulin/IGF-1 signaling 과정
==INS/IGF-1 이 각각 모두 수용체에 결합되어 수용체 인산화 -->인슐린수용체기질(IRS-1)활성 -->2가지 하부경로로 진행
1)PI3K -->Akt 경로 가동
***1)GLUT-4세포막이동 유발-->당의 세포내 유입 -->해당과정-->Acetyl CoA 형성-->ACC 항진(지방산/지질 합성-지방산은 DiacylGlycerol 활성-->PKC활성 통해-->IRS 불활화하고 INS signaling의 하부경로 억제하여 IR유발 ) 또는 ACC 억제 (=AMPK의존성: TCA회로 가동-에너지생산/지방-단백-글리코겐 합성 억제 및 당신생억제)
***2)TSC2 억제/mTOR 활성 : CCT 구성성분 중 CBP-TORC 구조에서 TORC를 불활성화 함으로써 mTOR활성 유도 : 글리코겐, 지질, 단백합성, 혈관확장, 항염물질 생산
2) RAS-MAPK 경로 가동 :FOXO인산화 및 불활화를거쳐서-->MAP kinase 활성 -->NFKb 증가 : 염증물질 증가, NO감소, 세포유착물질 증가, 평활근세포 증식 -->심혈관 질환 발생/IRS-1억제(IR 유발)
# IGF-1은 IR Syndrome(=altered glucose tolerance, visceral adiposity, hypertension, low HDL cholesterol and high triglyceride levels) 에서 감소하며, IR을가지고 있지 않은 동맥경화성심혈관질환자(CAD나 AMI)에서도 감소한다. 또한 IR이 있을 때 IGF-1을 투여하면 IR이 개선되고 감수성이 회복된다.
# IGF-1은 insulin sensitivity and HDL cholesterol 와 양의 상관관계를, IRS의 모든 구성요소들과 음의 상관관계를 가진다.
# HOMA-S(sensitivity)는 혈청 IGF-I levels과 비례하며, 혈청IGF-I 수치가 낮으면 WHO기준에 따른 metabolic syndrome발생이 현저해진다..
# IGF-I는 혈당저감 효과를 가지며 인슐린감도를 증강시키는데, 이는 IGF-1 수용체 및 hybrid insulin/IGF-I receptors에 의한 것이다. 하지만 어떤 기전으로 낮은농도의 IGF-1이 IR을 일으키는 지는 아직까지는 잘 알려져 있지 않다.
# 전신에 분포된 인슐린수용체들은 insulin homoreceptor or some intermediate of the two receptors 로 보다는 오히려 IGF-I homoreceptor 로서 더 작용하며, hybrid insulin/IGF-I receptors 들은 인슐린작용의 표적장기에서 인슐린감수성을 저하시킬 수있고 이로 인해 IR을 유발할 수 있다 (예: Insulinoma 때에는 인슐린수용체 down regulation유발되고 반면 hybrid수용체들의 증식이 왕성해진다)
# 순환중인 IGF-I의 대부분이 간에서 합성되는데 자극인자들은 growth hormone (GH), insulin, and nutritional intake이다.
# 혈청 IGF-I이 낮은 것은 시상하부-뇌하수체 수준에서의 inadequate negative feedback 때문이기에 이로 인해 GH hypersecretion과 함께 insulin sensitivity저하가 유도된다. 즉, GH hypersecretion이 혈청 IGF-I 농도가 낮은 환자에게서 IR을 일으키는 주 원인으로 작용한다..
#공복혈청 IGF-1농도 (: 혈당 감소유발함으로써 인슐린 분비량 억제조절)
--fasting serum glucose, insulin, C-peptide, triglycerides, total LDL and VLDL cholesterol, homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), age과 음의 상관성을 보임
--T2DM에서 fasting blood HDL cholesterol and homeostatic model assessment of insulin sensitivity (HOMA-S)과 양의 상관성
#점심식후 혈청IGF-I 농도
---HDL and LDL cholesterol과 양의 상관성 + 이들 인자는 방향과 범위면에서 점심식후 혈청IGF-I 농도 및 HOMA-S와 일치 소견을 보임, 대사증후군(MS) 없는 사람과 WHO-MS 사람을 비교해볼 때 WHO-MS 사람의 경우 IGF-I 농도가 현저히 낮음, ( P < 0.0001).
#결론: IGF-I 은 insulin resistance syndrome의 표지자로 사용가능. 점심식후 혈청IGF-I 농도 저하로는 T2DM과 심혈관질환 발생 위험 유무를 예측 가능. ***GH는 INS과 단백질의 도움이 있어야 IGF-1을 만들며, 대사면애서는 GH(catabolic)-INS(anabolic)사이에 상호 길항적으로 작용한다.
http://www.ijddc.com/article.aspissn=0973-3930;year=2008;volume=28;issue=2;spage=54;epage=59;aulast=Martha
**IR발생기전 http://blog.daum.net/shchang425/16446717 IGFBP IR관계http://www.life-enhancement.com/article_template.aspID=705
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