양시영내과의원

제 목 : 대사증후군

<인슐린저항성증후군=대사증후군>=대사(代謝)증후군’이란 동맥 경화와 고혈압, 비만, 당뇨병, 고지혈증 등 생활습관병의 위험요인이 한 사람에게 동시다발적으로 나타나는 현상을 말한다.

1. 대사증후군의 진단 기준 ***인슐린저항성과 대사증후군은 약간 다른 얘기임!!! 인슐린저항성(=Insulin Resistance)의 진단기준=HOMA-IR =공복혈(80-100mg/dl)*공복인슐린(1-20uU/dl)/22.5를 다시 18로 나눈 값 즉 HOMA-IR=fasting insulin(U/ml)*fasting blood sugar(mmol/L)/22.5 -> 2 전후는 정상 ,3 이상은 인슐린 저항성을 의미 (mmol/L=mg/dL을 18로 나눈값)
대사증후군(metabolic syndrome)은 과거에는 X 증후군, 또는 인슐린 저항성 증후군으로 불려지던 질환으로 대표적으로 복부비만, 당뇨병(당대사 이상), 이상지혈증 (중성지방 상승, 고밀도 콜레스테롤 저하), 고혈압 중 세 가지 이상을 가지고 있으면 대사증후군에 해당된다. 현재 주로 이용되는 미국 국립 콜레스테롤 교육프로그램(NCEP)이 제시한 진단 기준은 다음과 같다.
① 복부둘레: 허리둘레 남성 102㎝(동양인 90㎝), 여성 88㎝(동양인 80㎝) 이상--허리둘레: 남성 > 35.4인치, 여성 > 31.5인치
② 중성지방: 150㎎/㎗ 이상
③ 고밀도지단백저하=저HDL혈증: 남성 40㎎/㎗, 여성 50㎎/㎗ 미만 :고지혈증을 일으키는 가장 큰 원인중 하나가 바로 총콜레스테롤(TC보통130-200 정상범위, 200이하가 관리 기준)과 중성지방이다. 우리의 혈관에는 세 가지 지방질이 존재하는데 우선 고밀도 콜레스테롤, 즉 HDL-C(35이상이면 정상범위, 관리기준은 60이상으로)과 저밀도 콜레스테롤인 LDL-C(80-130 정상 : LDL-C는 100 이하가 관리 기준), 그리고 중성지방(Triglyceride=TG, 50-150 정상)으로 나뉜다. 이 지방질 중에서 기름대를 쌓고 혈관을 막아 혈액의 흐름을 방해할 수 있는 것은 LDL과 중성지방이다. 특히 중성지방의 수치가 일정 수준이상 높거나 LDL-C대 HDL-C<LDL/HDL=3이하가 이상적 그이상이면 심혈관에 문제 생김>, 총 콜레스테롤 대 HDL-C의 비율<TC/HDL=5이하가 이상적:그 이상에서는 심혈관이상 가능성증대>에서 보듯이 특히 LDL의 비율이 일정 수준 이상으로 높으면 고지혈증으로 볼 수 있다. TG가 400이하일 때<LDL=TC-HDL-TG/5>로 계산되며 400이상일 때는 직접 측정도 가능한 LDL은 지방질과 동물성 식품, 고 콜레스테롤의 음식을 과다하게 섭취하는 경우 증가하게 되며 이런 LDL의 증가는 고지혈증으로 이어질 가능성이 높다.
④ 공복 혈당: 100(예전엔110)㎎/㎗ 이상이거나 또는 당뇨병 치료 중 --즉 내당능장애 그 이상
***공복혈당100이하, 식후2시간혈당140이하이면 정상, 공복100-125, 식후140-199를 내당능장애, 식전공복126이상,식후2시간200이상일때 당뇨병으로 진단
⑤ 혈압: 수축기 130㎜Hg이상 /이완기 85㎜Hg이상 또는 고혈압으로 치료중인 경우 --고혈압은 140/90이상으로 확진
이상의 기준 중 3가지 이상이 해당되면 대사증후군으로 진단할 수 있다.

2. 대사증후군의 유병률과 고혈압과의 관련성
대사증후군의 진단 기준에서 알 수 있는 바와 같이 복부 비만, 당뇨병, 이상지혈증과 고혈압은 서로 동반되어 나타나는 경우가 흔한데, 실제로 당뇨병 환자 중 50~60% 에서 고혈압이, 70~80%에서는 이상지혈증이, 60%의 환자에서 복부비만이 발견되고 있으며 역으로 고혈압 환자의 30% 가량은 대사증후군의 진단 기준에 해당하는 것으로 알려져 있다.
-주목할 점은 대사증후군의 유병률이 빠르게 증가하고 있다는 점인데 최근 조사에 따르면 미국 성인 중 4천만명 이상이 대사증후군에 해당되는 것으로 추정되며 그 증가 속도도 빠른 것으로 알려져 있다. 우리나라의 경우도 마찬가지로 최근 분당서울대병원 임수 교수 등이 1998년과 2001년에 시행된 국민건강영양조사 자료를 토대로 추정한 연구 결과에 따르면 대사증후군의 유병률이 1998년 조사의 23.6%에 비해 2001년 28.0%로 급격하게 증가하고 있는 것으로 나타났다.
이러한 결과는 대사증후군의 구성 요소 중 HDL-콜레스테롤이 낮은 사람이 3년 간 가장 큰 폭으로 상승(36.6%)했으며 중성지방은 18.0%, 복부비만은 17.0% 상승한 것과 관련이 있는데 이러한 결과는 고지혈증 및 비만과 연관이 있는 육류의 섭취량은 98년 69g에서 2001년 92g으로 33% 현저히 증가하였고 조금이라도 운동을 하는 사람의 비율이 98년 28.4%에서 2001년 25.5%로 10%이상 감소한 것에 기인한 것으로 생각된다.
우리나라의 식사 습관의 서구화와 교통수단의 발달로 인한 신체 활동량의 감소는 지속적인 현상으로 대사증후군의 유병률은 향후에도 지속적으로 상승될 것으로 예상되므로 이에 대한 적절한 관리가 요구된다.

3. 대사증후군이 고혈압에 미치는 영향
대사증후군의 근본적인 공통 기전은 인슐린저항성으로 알려져 있다. 이러한 인슐린 저항성이 고혈압을 일으키는 기전에 대해서는 몇 가지 가설이 제시되었는데 이를 정리하면 다음과 같다.
-첫 번째는 정상적인 인슐린의 혈관 확장 작용이 인슐린저항성이 동반되면 변성되어 혈관 수축을 일으키는 것인데, 이러한 현상에는 소디움-포타슘 펌프나 소디움-리튬 countertransport 기전이 작용하는 것으로 알려져 있다.
-두 번째는 혈중 인슐린 농도 증가가 신장에서의 소디움 저류를 증가시키는 기전이다. 동물 실험에서 단기적 인슐린 주입이 소디움 저류를 가져오는 현상은 잘 확인되어 있는데, 인슐린 저항성이 동반될 경우에는 이러한 효과가 장기간 지속되는 현상이 나타나기 때문이다.
-세 번째는 고인슐린혈증에 의한 교감 신경계 활성화이다. 비만증에서 교감 신경계 활성화가 나타나는 것은 잘 알려져 있는데 이러한 교감 신경계 활성화가 인슐린 저항성의 원인인지 혹은 결과인지는 아직 분명치 않으나 이러한 교감 신경계 활성화가 혈압을 상승시킬 것은 명확하다.
-그 외에 지방 조직 내에 분포하는 것으로 알려진 레닌-안지오텐신계의 활성화와 지방 조직에서의 분비 물질에 의한 부신피질호르몬의 분비 촉진 효과도 혈압 상승의 원인이 될 수 있을 것이다.

4. 고혈압에서의 대사증후군의 임상적 중요성
대사증후군의 각 구성 인자들이 공통적으로 동맥 경화를 일으킬 수 있기에 고혈압에서 대사 증후군의 동반될 경우 심혈관 질환 발생의 위험성은 더 커지게 된다. 고혈압의 동반 여부를 떠나 대사증후군에서 심혈관 질환의 발생 위험성은 정상인의 2배 이상이며 심혈관 질환 사망률은 물론 전체 사망률 역시 1.2-2.8배에 달하며 이러한 위험성은 대사증후군의 구성 인자 수가 증가할수록 높아지는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라 2004년 Zanchetti 등에 의한 처음 고혈압을 진단 받은 447명의 이탈리아 환자 연구에 따르면 처음 진단된 고혈압 환자에서 대사증후군이 동반되어 있을 경우 좌심실 비대 및 소변내 알부민 농도가 유의하게 증가되어 있는 것으로 나타나 고혈압에 대사증후군이 동반될 경우 표적 장기 손상의 위험성이 상승할 가능성을 시사하고 있다.

5. 대사증후군이 동반된 고혈압의 관리 방안
이렇듯 고혈압환자에서 대사증후군의 동반될 경우의 심혈관계 합병증 및 사망률이 증가하는 것은 명확하다 생각되나, 대사증후군 동반시의 고혈압의 관리 방법 및 이에 대한 장기간 대규모 임상 연구의 결과는 아직 없는 실정이다. 그러나 대사증후군 및 고혈압의 관리 방법을 토대로 대사증후군이 동반된 고혈압의 관리 방안을 제안하면 다음과 같다.
-첫 째는 좀더 철저한 혈압 조절 목표 설정이다. 고혈압 합동 보고서 및 유럽 가이드라인 모두 고혈압의 관리 목표를 최소 140/90mmHg 이하 혈압을 유지하는 것으로 삼고 있으나 표적 장기 손상이 동반되어 있거나 당뇨병이 동반된 경우 130/80mmHg 이하로의 좀더 철저한 관리를 권유하고 있다. 대사증후군의 근본 기전이 인슐린 저항성이며, 대사증후군이 2형 당뇨병의 전구 질환인 것을 감안하면 고혈압 환자에서 대사증후군이 동반된 경우 통상적인 140/90mmHg 이하가 아닌 130/80mmHg 이하에 가까운 철저한 조절이 합병증 발생의 위험성을 최소화할 수 있을 것이다.
-두 번째는 철저한 체중 조절과 운동 등 비약물적 생활 습관 교정이다. 대사증후군의 증가를 줄이기 위해서는 과일· 야채· 현미밥 등 식이섬유소가 함유된 저칼로리· 저지방 식품 위주의 DASH 식생활과 달리기, 산책, 빨리 걷기, 사이클 등 적절한 신체 활동량 증가를 유도하는 것이 중요하며 이러한 노력이 고혈압의 조절에도 도움이 되므로 이에 대한 교육에 힘써야 할 것이다.
-세 번째는 레닌-안지오텐신계를 조절할 수 있는 강압제의 선택이다. 비록 아직까지 대사증후군 환자를 대상으로 한 대규모 임상 연구 결과는 없는 실정이나 기존 안지오텐신 전환 효소 억제제나 안지오텐신 수용체 억제제를 이용한 대규모 임상 연구인 HOPE, LIFE, CHARM 연구 결과에서 이들 약제가 당뇨병의 발생을 늦추거나 막을 수 있는 것으로 나타났고, 지방 조직 내 레닌-안지오텐신계의 활성화가 혈압 상승을 유도하는 병태 생리를 감안하면 대사증후군이 동반된 고혈압 환자의 경우 레닌-안지오텐신계를 조절할 수 있는 강압제의 사용이 좀더 좋은 효과를 나타낼 수 있을 것으로 생각된다.
-네 번째는 동반된 이상지혈증의 조절이다. 진단 기준에서 나타나듯 대사증후군 환자의 대부분에서 중성지방의 증가나 고밀도지단백의 감소 등 이상지혈증이 동반되는 경우가 많은데 식이 조절과 함께 스타틴 등을 이용한 적절한 조절이 필요하다. 간과해서는 안될 점은 대사증후군 환자에서 저밀도지단백 농도가 100mg/dl 이하일 경우에도 그 Particle 농도가 증가되어 있는 경우가 많다는 점인데 이를 조절하기 위해서는 목표 저밀도지단백 농도를 100mg/dl 보다 좀더 철저히 조절하는 것이 도움이 될 수 있다. 또한 Fibrate 제제의 경우 스타틴과 동반 사용시의 부작용 상승 우려로 아직까지 동반 사용의 빈도가 높지 않았으나 고중성지방 혈증 조절에 도움이 되며 PPARa를 활성화시켜 대사증후군 및 당뇨병의 심혈관계 합병증을 줄일 수 있다는 보고들이 나오고 있어 향후 그 이용 가능성이 주목된다.
-마지막으로는 적절한 아스피린의 사용으로 대사증후군에서 관찰되는 혈전 생성 경향 증가와 염증 지표 증가 현상으로 볼 때 심혈관 질환 발생 위험성이 높은 군에서 아스피린의 사용이 도움이 될 수 있을 것이다. 또한 인슐린저항성 상태로 진단되면 대개 5단위 이내의 인슐린주사를 단기간 써주면서 피로가 심한 환자인 경우에는 간기능개선제를 써주면 당뇨병으로의 이환을 막을 뿐 아니라 혈압도 안정이 되는 경우가 있다.

<인슐린저항성증후군의 한국인에서의 최신기준>
-대한당뇨병학회가 최근 우리나라도 20년 뒤에는 국민 10명 중 1명이 당뇨병을 앓게 된다는 ‘당뇨대란’을 예고했다. 아직 당뇨병은 아니지만 당뇨병 직전에 있는 내당능(耐糖能) 장애, 당뇨병 발병가능성이 매우 높은 대사증후군의 증가를 감안하면 벌써 10% 선을 넘지 않았나 생각될 정도다.
우리나라는 당뇨병으로 인한 인구 10만명당 사망률도 경제협력개발기구(OECD) 회원국 평균인 13.7명의 3배 가까운 35.3명에 이르며, 의료비 지출도 전 국민 평균의료비의 4.6배나 된다. 2003년 한 해 20~79세의 국민건강보험 총진료비는 16조5,000억원이었는데 이 가운데 당뇨병환자는 3조3,000억원으로 19.2%를 차지하였다. 이런 추세라면 20년 후에는 총 진료비의 40%를 넘을 것으로 추산된다고 한다.
-당뇨병은 합병증도 심각하다. 가장 문제 되는 것이 혈관질환으로 작은 혈관이나 모세혈관을 막히게 하여 눈의 망막질환을 일으켜 실명을 초래하고, 발에 상처가 나면 잘 낫지 않고 궤양을 일으켜 결국 발을 절단하게 된다.
-콩팥에서도 혈관을 막아 몸 속 노폐물을 걸러내는 기능을 못하게 만든다. 그밖에도 심근경색, 부정맥, 고혈압, 뇌졸중 등을 일으키며 위, 대장, 방광의 기능을 저하시키고 성기능장애도 일으킨다. 인류가 앓고 있는 병 중에서도 가장 삶의 질을 떨어뜨리는 병이 바로 당뇨병이라고 할 수 있다.
-의사들은 환자를 진찰할 때 공복혈당이 110에서 125일 때를 공복혈당장애, 식후(75g의 포도당을 먹인 뒤 2시간이 지났을 때) 혈당이 140~199일 때를 내당능 장애라고 진단해 왔으며, 공복혈당이 126 이상일 때와 식후 혈당이 200 이상일 때를 당뇨병으로 진단한다.
그런데 대한당뇨병학회는 지난 12일 당뇨병주간을 맞이하여 정상인의 공복혈당 기준치를 110에서 100으로 낮추었다. 미국 당뇨병학회가 지난해 정상공복혈당치를 100으로 낮춤에 따라 우리도 정상인의 혈당기준을 강화한 것이다.
-당뇨병의 만성 합병증 면에서 볼 때 작은 혈관이나 모세혈관의 합병증은 공복혈당이 126 이상인 경우부터 문제가 된다. 공복혈당 126 이상인 경우에 망막질환, 콩팥질환, 신경병증 등이 문제가 되는 것이다.
그러나 관상동맥이나 경동맥 및 뇌동맥협착증 등 큰 혈관에 있어서의 합병증은 혈당치가 100~125이거나 심지어 100이하인 경우에도 문제를 일으킬 수 있다. 왜냐하면 큰 혈관들은 혈당치에 영향을 덜 받는 대신 인슐린 저항성에 의하여 문제를 일으킬 수 있기 때문이다.
-미국을 비롯한 서구인들에게 관상동맥질환이 매우 많이 발병하기 때문에 그 예방 차원에서 정상인의 혈당치를 110에서 100으로 기준을 하향 조정한 것에 의의가 있다고 할 것이다. 우리나라에서도 큰 혈관질환의 합병증을 막고 당뇨병을 예방하는 차원에서 정상인의 혈당치를 낮추어 잡은 것은 괜찮은 일이라고 생각한다.
그런데 우리나라 사람들은 서구인보다 인슐린 분비가 절반 정도밖에는 되지 않는다. 이는 필자가 벌써 십수년 전에 연구하여 발표한 바 있는 것으로 최근에 가톨릭의대에서 사망자 췌도의 베타세포를 가지고 연구한 결과에서도 같은 결론을 얻었다. 즉 한국인은 인슐린의 분비가 감소되어 있고 인슐린저항성도 낮다는 것을 의미한다.
이에 따라 인슐린저항성이 조금만 올라가도 인슐린 분비능력이 이를 감당하지 못하여 혈당치가 높아질 수 있기 때문에 한국인은 그만큼 당뇨병에 잘 걸릴 수 있는 것이다.
따라서 정상인의 혈당치 기준을 낮추는 것도 중요한 일이지만 무엇보다 중요한 것은 인슐린저항성이 어느 정도인지를 진단하는 것이다. 정상인의 혈당치를 100으로 한다고 하더라도 복부비만, 고혈압, 이상지혈증 등 대사증후군을 포괄적으로 관리하여야 뇌졸중이나 심장병 등을 예방할 수 있기 때문에 인슐린저항성에 대한 정확한 측정과 그에 따른 적절한 치료가 중요하다는 것이다.

###비만과 PPAR
「 지방형성과 비만 」
비만은 우리 몸의 지방조직이 병적으로 증가된 상태로 정의할 수 있다. 에너지 균형면 에서 볼 때 우리가 사용하는 에너지보다 더 많은 에너지를 섭취하여 칼로리의 잉여상태가 지속되면 체중이 증가하면서 비만이 초래된다. 이때 과잉 에너지의 대부분은 지방산을 거쳐 트리글리세라이드의 형태로서 지방세포에 축적된다. 이때 지방세포의 숫자나 크기가 증가되면서 지방축적이 시작되는 것이다. 체중 증가의 초기에는 지방세포의 크기가 증가(hypertrophic obesity)하지만 비만이 심해질수록 지방세포의 수가 증가(hypertrophic obesity)하게 되며, 이러한 형태의 비만은 소아비만에서 나타나며 체중 조절이 더욱 어렵다고 알려져 있다. 이처럼 비만이 지방세포와 밀접한 연관이 있으므로 이러한 지방형성에 관여하는 지방세포의 생성과 분화 과정 및 이를 조절하는 기전에 대한 연구는 오래 전부터 있어 왔다.
「 peroxisome proliferator activated receptors(PPARs) 」
최근 지방세포에서의 유전자 발현과 분화과정에 관여하는 핵내 전사 인자형 수용체 (trancecriptional nuclear receptor) 인 PPAR 과 CCAAT binding protein (C/EBP)가 발견되어 이에 대한 연구가 진행되고 있다.
퍼르옥시솜은 진핵생물의 세포내에 공포모양으로 존재하는 미세기관으로서 산화작용에 관여한다. 퍼르옥시솜은 간과 신장에 풍부한데 세포내의 지방산을 산화시켜 과산화수소를 만들어 독성 물질의 중화에 이용한다. 또한 산화효소인 catalase룰 가지고 있어 세포내에서 생성된 과다한 과산화수소를 물과 산소로 분해하는 기능을 가지고 있다. 퍼르옥시솜 증식제(peroxisome proliferator)는 퍼르옥시솜의 수를 증가시킬 수 있는 화합물을 총칭하는 명칭이며, 지방과 지방산, 고지혈증 치료제인 fibrate, prostaglandin 등이 이에 속한다. 이러한 퍼르옥시솜 증식제를 리간드(연결물질,ligand)로 하는 핵내 수용체가 발견되었고 이를 총칭하여 PPARs 이라 하며, α, δ, γ의 세 종류가 있다. PPAR α는 간에서 주로 발현되며 지방산의 산화나 독성물질의 중화에 관여하며 염증반응에 연관이 있다. PPARδ는 고루 분포하며 작용은 확실치 않다. PPARγ이 지방세포의 분화에 관여한다고 알려져 있다. 최근에 지방세포주에서 지방 세포로의 분화과정에 PPARγ의 발현이 증가되어 있는 것이 발견되고, 분화능력이 없는 섬유아세포에 PPARγ을 발현시키면 섬유아세포는 지방세포로 분화되는 것이 보고된다. 결국 stem cell에서 분화가 진행되어 지방세포의 전구세포인 Preadipocyte 가 지방세포로 되는 초기단계에 PPARγ가 관여하고 있다.
「 PPARs와 리간드 」
PPARs은 레티노인산 수용체인 RXR(retinoid X receptor)와 결합한 PPAR/RXR 형태인 헤테로 이량체를 형성하여 존재하며 리간드에 의하여 염색체의 표적 유전자DNA에 결합하여 유전자 전사가 시작된다. 핵내 수용체는 그들을 활성화시키는 화학적 신호를 받아서 작용이 시작되므로 그 생리학적 효과는 아주 크다. 그래서 PPARr 리간드에 관한 연구는 비만에 중요한 역할을 가지고 있다. 불포화 지방산, eicosonoid 유도체, prostaglandin J2 와 fibrate 등이 리간드로 작용한다. 최근에 인슐린 저항성 개선제인 thiazolidine 유도체가 PPARγ에 고친화성 리간드로 밝혀졌다.
「 PPARs와 비만 」
최근에 밝혀진 비만을 일으키는 유전자와 지방세포의 생물학적 지식을 기본적인 대사 과정과 서로 연결시켜 비만의 원인이나 체중조절 기전을 알아내는 데에는 아직도 많은 문제점들이 있다. PPARγ가 비만에 미치는 연구는 시작단계이며, PRARγ의 발현을 조절하는 인자에 대한 연구가 진행되고 있다. 인슐린이 PPARr의 발현을 증가시킨다고 알려져 있다. Flier 등은 설치류를 이용한 실험에서 공복이나 인슐린 부족 상태에서 PPARγ 발현은 감소되고 고지방식이에서는 그 발현이 증가된다고 하였다. 또한 비만 환자를 대상으로 연구하여 PPARγ 발현이 사람의 지방조직에서 주로 나타나며 발현 정도는 체질량지수와 양의 상관관계가 있다고 하였고, 인슐린과 글루코코르티코이드는 PPARγ발현 정도를 증가시킨다고 하였다. Kahn 등은 l21명의 비만환자 중 4명에서 PPARγ2 유전자에 돌연변이가 있음을 보고하였고 그들은 고도의 체질량지수 (38~47kg/m2)를 가졌다고 하였다. 혈당강하제이면서 강력한 PRARγ 리간드인thiazolidinedione을 투여하면 지방세포의 분화를 촉진시켜 지방량이 증가하게 되며 이와 함께 인슐린 저항성이 생겨날 것으로 생각되었다. 그러나 실제로는 인슐린 감수성이 증가하는 것으로 보고되고 있다. 이러한 모순되는 상황에 대한 설명은 확실하지 않지만 지방형성에는 더 많은 효소들이 필요하므로 지방조직은 증가되지만 전체적으로는 인슐린 감수성의 증가가 일어난다고 한다. 이러한 논란에는 더 많은 연구가 필요한 실정이다.

##요산 증가 -- 대사증후군의 시작을 알리는 전조 http://blog.daum.net/shchang425/17041022

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