| @@@인슐린은 당뇨병 합병증 개선에 도움 안돼 --cell 지 2009-5/15일자, Metformin 약리작용 과학적 입증
2형 당뇨병 1차 선택약 Metformin의 약리작용이 드디어 입증됐다.
결론적으로 볼 때, Metformin은 Insulin과 완전하게 동일한 약리작용을 발휘하며 Insulin 내성(IR)환자에게는 Insulin 작용을 그대로 나타내지만 Insulin 주사가 지닌 저혈당과 지질 증가의 부작용은 없다.
이는 Insulin 연구의 세계적 메카인 Johns Hopkins 의대 연구팀이 밝혀낸 것이며 최고 생리학 전문지(Cell) 최신호를 통해 발표된 것이다.
이로써 지난 30년 UKPDS 등 당뇨병 약 약효 평가 임상을 통해 그 약효의 우수성과 합병증 예방효력이 계속 입증됨으로써 2형 당뇨병에 대한 1차 선택약으로 선정된 Metformin 의 약리학적 근거가 확립됐다.
@1. Insulin은 혈당을 조절하는 유전자 DNA를 작동시켜 혈당을 조절한다. Metformin도 똑같은 유전자 DNA를 작동시켜 혈당을 조절한다. 그런데 이 유전자 DNA를 작동시키는 과정이 완전하게 동일하다.
2형 당뇨병 환자의 고혈당은 간에서 당이 많이 만들어짐으로써 발생한다. 간에서의 당 생성촉진은 Glucagon이, 이를 조절(억제)하는 것은 Insulin이 맡아한다. Glucagon은 당 생성을 촉진하고 Insulin은 당 생성을 억제함에 있어서, 이 두 호르몬이 동일한 유전자에 작용하는데, 그 유전자는 에너지 대사 조절 효소인 C-AMP를 핵으로 하여 3가지 단백질이 결합된 복합체로서 CCT(CREB-CBP-TORC)로 명명한다. 이 복합체의 아미노산 Serine이 Metformin, Insulin, Glucagon 작용으로 인산 (-PO4)화되면 이 복합체가 입체적으로 변하면서 유전자가 발현되어 단백질을 만들어 작용이 나타난다.
: Metformin과 Insulin은 복합체의 아미노산 배열 436번째에 위치한 Serine을 인산화 시킨다. 이때 복합체 CCT의 끝부분인 T (TORC2) 단백질이 떨어져 나가면서 유전자를 작동시켜 간에서의 당 생성을 억제한다. 반면에 Glucagon은 133번째의 Serine을 동일하게 인산화 시키지만 그 결과는 복합체 CCT 구조를 더욱 강하게 결합시켜주므로 CCT는 그 자체로 그 이하 과정의 유전자를 작동시키고 결국 간에서의 당 생성을 촉진 시킨다.
비만, 대사 증후군, Insulin 내성자들에게는 Insulin의 작용이 감소된다. 즉 Insulin이 간내에서 글루카곤의 당신생을 억제하는 기전에 이상이 생겨서 당의 과잉 생성을 촉진되고 있다. 따라서 이러한 자들은 공복 혈당이 높다.
정상인에게서 Insulin은 PDK1-a -->AKT를 차례로 활성화 시키면서 당 조절 복합체(CCT)에 도달하고 CBP-TORC를 거쳐 TORC가 되어서 당-에너지대사를 촉진하고 mTOR에 의한 세포단백생성-세포분열을 억제한다. 그러나 비만자와 Insulin 내성자는 AKT까지 이르는 경로가 손상되어 있으며, 또한 비만자와 Insulin 내성자는 당조절 자극 단백질 복합체 (CCT) 가 변질돼있다. 즉,171번째의 Serine이 당화되어 있어서 Insulin이 이 부분을 인산화 시키지 못한다. 따라서 결국 복합체 CCT 구조에서 T(Torc2) 부분이 떨어져나와 작용을 할 수가 없으므로 TROC2유전자가 발현되지 못한다. 이것이 비만자와 Insulin 내성자에게는 Insulin이 효과 없는 이유다. 그러나 Glucagon은 복합체 구조 CCT 전체로서 작용하는 호르몬이므로 유전자를 자극하여 간에서의 당 생성은 계속 촉진할 수 있다.
Metormin은 단백 복합체 CCT 중 CBP-TORC에 도달하려면 AMPK--a PKCl/λ 를 차례로 활성화과정을 통해서 단백 복합체CCT에 도달하고, CBP-TORC가 되어 결국 TORC2 유전자가 발현된다. 이 경로는 비만자나 Insulin 내성자에게는 정상적인 상태이다. 따라서 비만자와 Insulin 내성자에게 인슐린은 작용이 감소하지만 Metformin 은 간 내 당생성 억제 작용을 계속 발휘한다. 또한 Metformin은 Insulin의 도움 없이도 혈액 중의 포도당을 근육 세포 속으로 끌어들이는 작용을 발휘하는 물질이다.
##Insulin/IGF-1 signaling 과정
==INS/IGF-1 이 각각 수용체 결합되어 수용체 인산화 -->인슐린수용체기질(IRS-1)활성 후, 2가지 하부경로로 진행
1)PI3K--Akt signaling 가동(발암유전자 Akt1 활성은 ROS생성/조기노화 + 세포자살 억제 = 발암 촉진:암세포 생존-증식-분열 촉진 : 유방암 발생과 관련, Akt2는 INS signaling과 관계되어 GLUT-4를 통한 당 유입 담당)
***1)GLUT-4세포막이동 유발-->당의 세포내 유입 -->해당과정-->Acetyl CoA 형성-->**ACC 활성되면(AMPK활성 억제결과) : MalonylCoA증가->지방산/지질 합성 증가 : 지방산은 DiacylGlycerol 활성-->PKC활성 통해-->IRS 불활화하고 INS signaling의 하부경로 억제하여 IR유발 ) **또는 AMPK활성촉진에 의해 ACC 억제 (TCA회로 가동-에너지생산 촉진/콜레스테롤-지방-글리코겐합성억제/당신생 억제)/ TSC2 촉진->mTOR 억제
***2)(ACC활성/AMPK억제결과) TSC2 억제/mTOR 활성 : CCT 구성성분 중 CBP-TORC 구조에서 TORC를 불활성화 함으로써 mTOR활성 유도 : 글리코겐, 지질, 단백합성, 혈관확장, 항염물질 생산 중가
2) RAS/MAPK 경로 가동-->MAP kinase 활성 -->NFKb 증가 : 염증물질 증가, NO감소, 세포유착물질 증가, 평활근세포 증식 -->심혈관 질환 유발
정상적으로 Insulin은 Ins수용체를 인산화시켜서, IGF1수용체의 인산화와 더불어 작용하여 근육 세포막에서 세포내포도당유입통로인 (GUT-4)를 세포막으로 이동시켜 문을 열어줌으로써 혈액중의 당을 세포 속으로 들어가게 한다. 한편 Metformin은 세포 속에 존재하는 AMPK라는 효소를 활성화 시켜 AMPK로 하여금 이미 세포 안 Microsome에 있는 포도당 수송체(GLUT-4)를 근육 세포막으로 이동시켜 혈액중의 포도당을 유입시킨다. 한편 포도당의 양 조절기전은 포도당유입조절유전자인 TXNIP를 통하여 나타나며, 포도당은 글루타민이 충분한 조건에서는 글루타민 대사산물인 알파케토글루타레이트에 의해 발생된 MondoA가 TXNIP를 억제함으로써 무한정 세포내로 들어 올 수도 있으며 이는 암세포의 무한증식능력을 설명하는 하나의 기전으로 추측하고 있다.
운동하는 동안은 Insulin 분비 없이도 세포내의 AMPK가 활성화 되어 혈액 중에 있는 당을 근육 세포 속으로 끌어들여 해당과정을 거쳐 피루브산을 만들고 이어서 미토콘드리아 내로 끌어들여 Acetyl CoA를 만들어 TCA회로내로 유입하며, 한편ACC를차단하여 지방산생성을 억제하고 동시에 지질 분해를 촉진시켜 에너지를 생성하는 TCA회로를 가동시킨다. 따라서 운동하는 동안은 혈당이 올라가지 않는다.
Insulin 도움 없이 AMPK 활성화 작용만으로 혈당을 내리는 작용은 Metformin의 본질적 작용이며 이는 오래 전부터 입증된 바다. 따라서 비만자와 Insulin 내성자에게 Metformin만 효과가 있는 이유다.
2형 당뇨병 환자는 췌장에서의 Insulin 분비가 적어지는 병태라기보다 분비된 Insulin의 작용이 잘못되어 있는 병태로 Glucagon 작용이 우세하게 되어 고혈당을 유발한다.
이러한 병태에 Metformin 만이 유일하게 적합한 약인 것이다. Metformin은 생리적 호르몬인 Insulin 보다 우수한 Glucagon 억제제라 할 수 있다.
***AMPK의 활성화는 AMP저하(운동, 금식), 암억제유전자단백효소인 LKB1 자극, (비타민D투여시 지방세포에서 분비되는)Adiponectin이나 Leptin의 자극, Metformin이나 AICAR등에 의한다.
@@@ 메트포르민 항암제 보조효과, 암발생억제 효과
항암제에 당뇨병 치료제인 메트포민(Metformin)을 병용시키면 유방암이 보다 빨리 축소하고 재발도 지연되는 것으로 확인되었다. 이번 연구결과를 ‘Cancer Research’에 발표한 하버드의과대학원의 연구팀은 메트포르민이 암 줄기세포를 표적으로 삼아 이를 사멸하는 것으로 생각된다고 설명했다. 연구를 주도한 생물화학 및 분자약리학과 Kevin Struhl 교수는 메트포민의 유방암 환자들의 증상을 개선시켜 줄 수 있다고 주장했다.
인체를 구성하는 장기엔 각기 고유한 성체 줄기세포가 있다. 이 세포들은 장기가 손상을 받을 때 장기를 재생하고 유지하는데 필수적이다. 그런데 암 조직에도 일반 장기처럼 암 조직을 유지하는 구실을 하는 암 줄기세포가 존재하며, 이것이 암 치료 후 줄어든 암세포를 재생하는 데 관여함으로써 암의 재발이나 전이에 깊은 영향을 미친다고 알려져 있다. 백혈병과 같은 혈액암은 물론이고 유방암이나 뇌암 등 고형암의 조직에도 암 줄기세포가 존재한다고 알려져 있다. 따라서 암 조직의 대부분을 차지하는 일반 암세포만 표적으로 이용해온 기존의 암 치료보다는 암 조직의 극히 일부만 차지하면서도 암의 발병과 유지, 재발에 핵심 구실을 하는 암 줄기세포에 초점을 맞춰야 한다는 주장이 제기되고 있다
메트포르민은 1950년대부터 이용된 바이구아니드(Biguanide)계열 당뇨병 치료제이다. 이 물질은 AMPK활성화를 통해서 간과 근육에서 포도당 생성을 억제하고 당원합성을 증가시키고 인슐린 저항성을 개선하고 혈당을 낮춘다. 부수적으로 식욕을 저하시켜 체중을 감소시키는 효과도 갖고 있다. 또한 중성지방, 저밀도지단백, 유리지방산을 감소시키는 효과도 알려져 있다. 최근에 메트포민은 항암활성도 보고되고 있다. 올해 6월 3일자 ‘Nature’에서는 메트포민이 신체 스트레스 에너지대사의 중앙회로인 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 자극하여 면역계의 T세포의 효율을 높임으로써 암이나 바이러스에 대항하는 백신의 효과를 높여준다고 보고되었다. 올해 8월 ‘Gastroenteroloy’에서도 메트포민이 당뇨환자의 췌장암 위험을 낮춘다는 연구결과가 나왔다.
이번 시험에서 메트포민은 인슐린 민감도를 높이거나 혈당을 낮추고, 인슐린 수치를 높이는 당뇨병에 대해서 효과를 내는 방식과는 별개의 형태로 효과를 나타냈다고 한다. 세포배양 시험에서 메트포민과 항암제인 독소루비신(doxorubicin)을 병용하면 암 줄기세포와 암세포가 모두 사멸하는 것으로 나타났다. 저용량의 메트포르민은 4종의 각각 다른 유전자형을 갖는 유방암에서 선택적으로 암 줄기세포를 죽이고 세포변형을 억제하는 것으로 확인되었다. 마우스 실험에서는 메트포르민을 사전 투여하면 유방암 줄기세포가 암을 형성하는 것을 예방하는 것으로 나타났다.
암을 주입하고 10일간 방치한 다른 마우스를 대상으로 한 시험에서 메트포르민과 독소루비신의 병용투여로 암의 크기가 현저히 줄어들었으며 재발까지 경과되는 시간도 더 오래 걸렸다고 한다. 약물 투약을 완료하고 2개월 후에 독소루비신만 투여된 마우스들은 암이 다시 성장했지만 메트포르민과 독소루비신을 병용 투여받은 마우스들에게서는 암이 성장하지 않았다. 그러나 메트포르민 단독으로는 암을 치료하는 효과가 부족한 것으로 확인되었다. 연구팀은 메트포르민이 화학요법제의 용량을 줄이면서 동일한 항암 효과를 나타내게 할 수 있을 것이라고 추정했다. 현재 다나-파버 암센터와 하버드 대학 연구팀은 유방암 환자를 대상으로 한 메트포르민을 효과를 검증하는 시험을 실시하고 있다.
@@@메트포르민의 면역활성 효과
맥길대학과 펜실베니아대학의 연구팀은 많이 이용되는 당뇨병 치료제인 메트포르민(metformin)이 면역계를 활성화시켜서 백신이나 항암요법의 효과를 높인다는 연구결과를 6월 3일자 ‘Nature’에 발표했다.
논문에 따르면 메트포르민은 면역계의 T세포의 효율을 높여서 암이나 바이러스에 대행하는 백신의 효과를 높여준다고 한다. T세포는 사람의 면역계에서 이전의 감염이나 백신으로 투여된 병원체에 대한 기억을 담당하는 특별한 백혈구이다. 이 면역계의 기억 때문에 인체에서는 같은 병원체가 다시 감염되면 신속하게 대처하여 퇴치할 수 있다고 한다. 면역계의 기억은 수년간 많은 연구가 진행된 분야 중 하나이지만 지금까지도 세포 내 기작은 밝혀지지 않은 부분이 많다.
연구팀은 당뇨병약이 T세포 반응을 조절하고 감염이나 암에 대한 면역반응을 향상시키는 것을 확인했다. 연구를 주도한 Jones 조교수는 “당뇨병의 조절에는 여러 유전자가 관여하는데 이들 중에서 암의 진행에서 역할을 하는 것도 있다. 지금까지 여러 자료에서 당뇨병 환자들은 특정 암이 잘 발생하는 것으로 나타났다. 그렇지만 우리의 연구는 당뇨병에서 주요 역할을 하는 대사경로를 표적으로 삼으면 면역계의 기능을 변화시킬 수 있음을 처음으로 입증했다.”라고 설명했다.
메트포르민은 신체 에너지대사의 중앙회로인 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 자극함으로써 작용하는데, 연구팀은 신체가 면역계의 기억 T-세포를 만들 때도 AMPK를 사용한다는 사실을 밝혀냈다. 이어서 연구팀은 기억 T세포를 만드는 유전자가 결실된 쥐에 메트포르민을 주었더니 기억세포 결핍을 겪지 않았으며, 정상 쥐에게 주었을 때는 기억 T-세포의 생산이 더욱 강화되었다고 한다. Jones 조교수는 “우리는 감염 이후에 나타나는 T-세포에 의한 지방산의 연소나 대사가 면역 기억의 확립에 필수적이라는 사실을 우연히 발견했다. 때문에 지방산 대사를 작동시키는 메트포르민을 이용했으며, 마우스 시험에서 이 약물이 T세포 기억을 향상시키고 항암백신의 보호 면역능을 높이는 것을 확인했다.”라고 밝혔다.
암과 당뇨병이 연관성이 있다는 목소리는 높지 않다. 그렇지만 최근 연구에서는 암과 당뇨병 사이에서 그전에 확인할 수 없었던 연결고리들이 나타나고 있다. 특히 세포에서 일어나는 기본적인 생화학 작용인 대사경로에서 그런 연관성이 있다고 한다. 가장 최근 연구는 암과 당뇨병에서 조절되지 못하는 대사경로와 이들의 면역세포 기능 사이의 연관성이 제시되고 있다.
이번 연구는 많이 이용되는 당뇨병 치료제인 메트포르민이 세포내 대사에 변화를 주어서 T세포의 기억을 향상시킴으로써 면역계를 활성화시킴을 제시하고 있다. 이는 백신이나 항암 치료제의 새로운 전략을 제시하고 있다. Choi 교수는 “당뇨병 치료제인 메트포민을 당뇨병이 없는 환자에서도 백신에 대한 반응도를 높이거나 인체 면역계가 암과 싸우는 능력을 높일 수 있게 하기 위한 새로운 항암치료제로 사용할 수 있을 것이다”라고 기대했다.
@@@메트포르민이 (암세포의 당대사를 p53 의존성으로 바꿈으로써) p53 결핍성 결장암세포의 증식을 특이적으로 지연시킨다.
인간에게 발생하는 암의 1/2 이상은 p53유전자를 상실하고 있다. 그러나 분자표적요법이 개발된 현대에 있어서도 p53의 결핍을 보충하는 방법을 개발하는 데 어려움을 겪고 있다. 돌연변이는 유전자의 기능이나 활성을 변경시키는 것으로서 잘 설계된 약물로 억제될 수 있지만, 유전자의 상실은 약물표적의 여지를 남지기 않기 때문이다. 미국 펜실바니아 의대의 연구진은 지난 수 년 동안 "p53이 다양한 새포내 대사경로를 조절한다"는 증거를 축적하여 왔다. 연구진은 이러한 과정에서, "p53 의존성 대사경로에 영향을 미치는 약물로 p53 결핍성 종양을 치료할 수 있을 것"이라는 생각을 갖게 되었다.
한편, 최근 메트포르민의 항암효과와 관련된 두 건의 보고서가 발표되었다. Evans 등은 메트포르민으로 치료받은 2형당뇨 환자의 암발병률이 그렇지 않은 사람에 비해 낮다는 예비관찰연구를 내놓았다.(BMJ2005;330:13045) 또한 Bowker 등은 메트포르민을 복용하는 2형당뇨 환자가 설포닐우레아나 인슐린을 투여받는 환자들보다 암과 관련된 사망률이 낮다고 보고하였다.(Diabetes Care 2006;29:2548) 연구진은 p53에 대한 그간의 연구결과와 메트포르민에 대한 최근의 연구동향을 고려하여, 메트포르민의 항암효과를 종양억제자인 p53과 관련하여 연구하기로 결정하였다.
연구진은 메트포르민이 p53 결핍성 암세포의 증식을 특이적으로 지연시킬 것이라는 가설을 설정하였다. 이를 입증하기 위하여 연구진은 p53을 정상적으로 보유하는 인간 결장암세포(p53+/+ 세포)와 그렇지 않은 결장암세포(p53-/- 세포)를 각각 다른 그룹의 마우스에 주입한 후, 며칠 후부터 각각의 마우스그룹 별로 식염수 또는 메트포르민을 투여하였다.(투여 용량은 인간의 당뇨병치료요법에 상응하는 양으로 하였다) 수 주일 후 p53 결핍성 종양 마우스의 경우, 메트포르민을 투여받은 마우스는 식염수를 투여받은 마우스에 비하여 종양의 크기가 1/2로 감소한 것으로 나타났다. 이와 대조적으로 p53 보유 종양 마우스의 경우, 메트포르민을 투여받은 마우스와 식염수를 투여받은 마우스 간에 종양의 크기는 차이가 없었다. 연구진은 "메트포르민이 p53 결핍 결장암세포의 증식을 지연시킨다"는 결론을 내렸다.
바이구아나이드(biguanide) 계열의 메트포르민은 가장 널리 사용되는 2형당뇨 치료제이다. 메트포르민의 주요 전신효과는 혈당을 강하시키는 것이다. 메트포르민은 간의 당신생을 감소시키고 골격근의 포도당 흡수를 증가시킴으로써 혈당을 강하시키는 것으로 설명되고 있다. 메트포르민은 in vitro와 in vivo에서 AMPK(AMP activated protein kinase)를 활성화시키는 작용을 한다. 메트포르민이 AMPK를 활성화시키는 분자적 메커니즘은 잘 알려져 있지 않지만, 메트포르민은 AMPK의 활성화를 통하여 당신생유전자의 발현을 감소시키고 간세포의 지방산 산화를 증가시키는 것으로 생각된다.(J Clin Invest 2001;108:116774) 그러나 인슐린 감수성조직 이외에, 다른 종류의 세포에 대한 메트포르민의 효과에 대해서는 이제껏 알려진 것이 거의 없다.
연구진에 의하면, 메트포르민은 AMPK의 활성화를 통하여 세포로 하여금 호기성해당과정으로부터 산화인산화대사경로를 바꾸도록 지시를 내린다고 한다. 한편 대부분의 암세포는 에너지효율이 가장 좋은 경로(산화적인산화) 대신 호기성해당과정 경로를 주로 채택하게 되는데, 이 경로는 정상세포인 경우에서는 세포가 극한상황(산소, 포도당, 기타 영양원이 부족한 경우)에 사용하는 경로이다. 위의 실험에서 메트포르민을 투여받은 p53+/+ 암세포는 호기성해당과정의 억제를 p53의존적 산화인산화를 통하여 보상받으므로 종양이 그대로 증식하였다. 그러나 p53-/- 세포는 이러한 경로전환(pathway switch)을 할 수가 없어 증식이 지연되었다. "p53이 없는 상황에서 암세포로 하여금 산화인산화 경로로 대체적 기질(alternate substrate)을 사용하게 강제하면 암세포는 이 지시를 이행할 수 없어서 사멸한다"고 연구진은 말했다. AMPK-dependent 기전으로 작동하는 AICAR도 P53-/-암에서만 효과가 있다.
이번 연구는 세포의 대사과정과 관련된 p53의 새로운 면을 부각시켰다. 즉, 이미 p53은 종양억제자로서 세포사이클 정지, 노화(senescence), 아포프토시스 등을 통하여 암을 억제하며, p53의 돌연변이는 암을 초래하는 것으로 알려져 있다. 그러나 최근의 연구들은 이에 더하여 p53이 다양한 대사조절에 관여한다고 보고하고 있다. 예컨대 p53은 미토콘드리아 단백 복합체IV의 구성요소인 SCO II 2(synthesis of cytochrome c oxidase 2)를 활성화하여 산화적인산화과정을 통한 에너지대사를 유도하는데, p53의 상실은 SCO2의 활성을 감소키고 미토콘드리아에서 산화적 인산화의 커플링효율을 감소시킨다고 한다. 더욱이 p53의 표적으로서 TIGAR(TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator)이 동정되었는데, TIGAR은 fructose-2,6-bisphosphate의 농도를 낮춤으로써 해당과정을 억제시키고 포도당을 미토콘드리아의 5탄당인산화반응(pentose phosphate pathway) 쪽으로 돌리고, 이렇게 함으로써 NADPH의 생성을 늘리고 세포의 산화환원스트레스(redox stress) 대처능력을 증진시킨다고 한다..(Cell 2006;126;107-20)
@@<암세포의 p53유전자발현 유무로 인한 에너지대사의 경로 변화>
---암세포는 60-90%가 산소가 충분히 있어도 호기성해당과정을 통해 에너지를 얻음 (Warburg 효과 : p53-/-암세포의 대사과정)
: 기전= pseudo-oncogene인 HIF(hypoxia-induced factor)발현->Substrate level phosphorylation 기전 관여효소(Glycolytic enzy(hexokinase II,GAPDH..), PDKI, Cox4-2(Cyt.oxidase))에 의해 호기성 해당과정 발동. 이 때문에 한없이 당분이 필요하다.(이를 위해 글루타민이 꼭 필요한데, 글루타민대사물인 알파케토글루타레이트에 의해 생겨난 MondoA가 (GLUT-1을 통한 당유입량을 조절하는) TXNIP 유전자를 억제함으로써 한없는 당분 공급을 가능케 한다. ***따라서 암세포 주위는 Lactic acidosis상태가 되며, 모든 분비선의 분비증가를 유발시켜주는 NaHCO3 0.26g/kg를 물 1리터에 타서 먹일경우 췌장암-담낭암(이 경우 HCO3-가 풍부한 CCK-PZ 분비가 저하되는데, 암전이를 줄여주면서 동시에, HCO3-분비를 증강시켜주는 이중효과를 보임), 말기 간-유방-전립선-폐-방광암 등 고형암의 말기, 당뇨병자의 암의 경우에서도 암전이가 획기적으로 저하되어 수명을 연장시키는데, ( 이 경우와 흡연자의 암에서는 교감신경성과다흥분이 생겨나고 이로 인해 HCO3-분비촉진을 중개하는 GABA 생산이 억제되는데, 이는 GABA를 생산하는 GAD효소 억제 때문으로서, 동시에 인슐린분비도 장애가 온다. 이 때 HCO3-를 투여하면 당뇨병도 개선됨과 동시에 암전이도 억제된다. 그러나 국소의 암증식을 차단시키지는 못함)그 경로는 HCO3-를 투여함으로써 산성상태하에서만 주위조직을 파괴하는 특성을 가진 암세포의 Cathepsin b를 차단하는 기전에 의한다.
---한편 p53유전자를 발현시켰을 때 암세포의 대사과정 : HIF-dependent 해당과정이 억제됨, 즉, SCO II(component of complex IV), TIGAR(해당과정 억제효소)발현을 통해 해당과정을 억제하고 미토콘드리아를 이용한 oxidat.phosphoylation를 통해 에너지를 얻음
***메틸화될 때 PJS및 암 발생의 원인이 되는 발암억제(=항암)효소단백인LKB1은 항암유전자 p-53의존성 경로로 작용한다. 즉, LKB1 유전자가 결핍되는 PJS에서는 결국 p53(-/-) 경로로 대사된다. 메트포르민은 LKB1-AMPK-TSC2-mTOR 기전으로 작용함과 동시에, HIF-dependent 스트레스유발 당-에너지대사를 억제시켜서 암세포단백합성 및 세포분열을 억제시킴으로써 암줄기세포에서의 항암작용을 나타낸다.(이 암줄기세포 사멸작용은 p53+/+ 암에서도 효과가 있게 한다.)
###p53 gene activation(= phosphorylation and stabilization of P53-->G1S, G2M Cell cycle arrest): ionizing radiation, UV light, oncogene signaling , metabolic stress-induced AMPK activation(ex, glucose starvation or metformin/AICAR) 즉, metformin은 LKB1-AMPK activation을 통해 p53 항암유전자를 활성시키면서 하부로는 TSC2-mTOR를 통한 암세포의 분열 증식을 억제하면서 또한 MondoA에 의한 지나친 TXNIP억제-->암세포내로의 무한정 당유입과 이용을 통한 암덩어리 크기증가를 억제조절하는 작용이 있다.
<비타민 C의 HIF 억제과정을 통한 항암기전>
---SOURCE: "HIF-Dependent Antitumorigenic Effect of Antioxidants In Vivo", Cancer Cell, Volume 12, Issue 3, 11 September 2007, Pages 230-238.
HIF-1은 10여년 전에 존스홉킨스 병원의 연구진에 의해 발견된 것으로, 정상세포에서는 보통 스트레스=저산소상태에서 외부의 산소 농도의 변화에 적절하게 반응하기 위해 해당과정, 혈관신생 등을 유도함으로서 세포내의 항상성을 유지시켜주는 전사인자로 알려져 있고 mTOR에 의해 활성화된다. 그러나 암세포는 유산소하에서도 해당과정을 통해 대사하는데, 이 때 사용되는 HIF-1은 암세포 성장에 필요한 당흡수통로인 GLUT-1, 당분해효소Hexokinase, 혈관재생인자(VEGF)를 생성시킨다. 연구진은 암세포 내의 HIF-1 농도를 측정하여 보았다. 그 결과 비타민 C를 투여받지 않은 암세포에는 HIF-1이 풍부하게 존재하였지만, 비타민 C를 투여받은 마우스의 암세포에서는 HIF-1이 발견되지 않았다. 이러한 연구결과에 근거하여, 연구진은 비타민C의 항암효과가 HIF-1에 의해 매개된다는 가설을 설정하였다. 연구진은 유리기를 필요로 하지 않는 돌연변이 HIF-1를 갖는 암세포를 만들어 시험한 결과, 항산화제는 더 이상 함암효과를 발휘할 수 없는 것으로 나타났다.
세포에 산소가 부족하면 HIF-1이 이를 보상해 준다. HIF-1은 산소가 결핍한 세포로 하여금 산소가 없이도 당을 에너지로 바꿀 수 있게 해 주며, 새로운 혈관을 만들어 신선한 산소의 공급을 가능하게 해 준다. 신속히 증식하는 암세포는 에너지를 많이 소모하여 인근의 산소를 모두 흡수해 버린다. 따라서 HIF-1은 산소가 결핍된 상황에서 암세포의 생존을 위하여 절대적으로 필요한 요소가 된다. HIF-1는 유리기가 공급되는 한 계속 작동한다. 항산화제는 유리기를 제거하여 HIF-1의 작동을 멈추게 하고, 결과적으로 종양의 증식을 억제하게 된다. 이 효과는 디곡신에 의해서도 일어나므로 결과적으로 비타민C+디곡신요법은 종양증식을 억제하며, 또한, 메트포르민은 AMPK->TORC2-->mTOR억제 --HIF-1억제기전으로 작용한다.
###HIF억제 항암유전자
특정 유전자가 암세포의 증식과 전이를 억제하는 기능을 하는 것이 국내 연구진에 의해 세계 최초로 규명됐다.
교육과학기술부 인간유전체기능연구사업단은 이화여자대학교 생명과학과 오구택 교수 연구팀(이미니 박사과정학생)이 'mARD1A225(Arrest Defective Protein 1225) 유전자'의 암세포 증식과 전이 억제 기능을 유전자 변형 쥐(GEM, Genetically Engineered Mouse)를 이용해 규명했다고 4일 밝혔다.
이번 연구에 사용한 mARD1A225 유전자는 오구택 교수팀과 서울대 김규원 교수팀이 한국인 위암 환자의 조직에서 발굴한 것이다.
암세포가 증식해 커다란 암 조직을 형성하게 되면 암 조직내부까지 혈관을 통한 산소공급이 원활하게 일어나지 않아 산소가 부족하게 되는 저산소 상태(hypoxia)가 된다.
암세포는 저산소 상태를 극복하기 위해 HIF-1α(hypoxia-induced factor-1α) 단백질을 안정화시켜 새로운 혈관을 생성하는 혈관 내피세포 성장인자(VEGF, vascular endothelial growth factor)를 만들게 된다.
반면 산소 공급이 잘되는 상태에서는 mARD1A225가 HIF-1α 단백질 분해를 촉진시킨다.
연구팀은 산소 공급이 잘 되는 상태에서 mARD1A225가 HIF-1α 단백질 분해를 촉진시킨다는 점에 착안해 직장암을 일으키는 유전자변형 모델 쥐(ApcMin/+ : 유전자 적중 쥐)에 mARD1A225 유전자를 다량 발현시킨 후 비교실험을 했다.
그 결과 mARD1A225 유전자를 다량 발현시킨 모델 쥐가 그렇지 않은 쥐에 비해 종양 발생이 억제된다는 사실을 확인했다.
또한 사람 위암 세포주와 쥐 피부암의 일종인 흑색종(melanoma) 세포주에 mARD1A225를 많이 발현시킨 후 이를 쥐에 이식해 실험한 결과 종양의 성장과 전이가 크게 억제된다는 사실을 추가로 발견했다.
mARD1A225는 HIF-1α 단백질의 532번째 아미노산인 라이신(K)을 아세틸화해 분해를 촉진하는데 라이신을 아르기닌(R)으로 바꾸면 아세틸화가 일어나지 않아 분해되지 않고 HIF-1α 단백질이 안정화된다.
연구팀은 HIF-1α 단백질의 532번째 아미노산 라이신을 아르기닌으로 바꾼 HIF-1αK532R 단백질이 발현되는 암 세포 주에서 mARD1A225가 많아도 HIF-1αK532R 단백질이 분해되지 않아 mARD1A225에 의해 억제되었던 암세포의 전이가 다시 촉진되는 것을 관찰했다.
즉, mARD1A225 유전자가 많으면 생체의 암 조직에서 저산소증이 발생해도 HIF-1α 단백질이 분해돼 혈관 내피세포 성장인자(VEGF) 생성이 줄어들고 결국 암 세포의 성장 및 전이가 억제 된다는 새로운 작동 원리를 밝힌 것이다.
이 연구 성과는 mARD1A225 유전자가 암의 성장 및 전이를 억제한다는 작동 원리를 생체 모델인 유전자 변형 쥐를 이용해 규명한 것으로, mARD1A225 유전자가 암 치료기술 개발에 큰 기여를 할 것이라는 점에 그 의미가 있다.
이번 연구 성과는 암 연구 분야에서 세계 최고수준의 과학저널인 미국 ‘국립암연구소저널(Journal of the National Cancer Institute)’온라인판에 2일 게재됐다.
@@@메트포르민-PCOS 치료에 클로미펜보다 더 우수
메트포민(metformin) 단독 또는 메트포민/클로미펜 병용 치료가 클로미펜 단독 복용에 비해 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome, PCOS) 여성의 배란 유도에 더 효과적이라는 연구결과가 Fertility and Sterility 2월호에 발표되었다. 클로미펜 (clomiphene)은 뇌하수체에 작용하여 성선자극호르몬인 고나도트로핀 분비를 촉진하는 약물로써, 배란 유발장애에 의한 불임증 치료에 사용된다.
다낭성 난소증후군은 난소기능이 저하되어 성호르몬인 안드로겐 수치가 비정상적으로 높아질때 발생하는 질환으로, 불규칙한 생리, 생리소실, 여드름, 체모증가 등이 대표적인 증상이다. 또한 이 증상외에 수면중무호흡 및 삶의 질 저하, 당뇨, 심혈관질환 위험증가 등이 이 질환에 보통 수반된다.
라보이(Helene B.Lavoie) 박사는 “메트포민이 배란유도 및 다낭성 난소증후군 여성의 임신에 클로미펜 만큼 효과적인 것이 증명되자마자, 메트포민을 1차 치료제로 대체해야 한다. 메트포민은 난소낭(ovarian cysts; 난소에 발생한 낭)과 다태임신(자궁내에서 둘 이상의 배아가 동시에 수태한 경우)를 증가시키지 않고, 대사 및 유산율에도 이점이 있기 때문이다."라고 말했다.
현재 임상연구에서, 희발월경(oligomenorrhea; 월경의 간격이 35∼40일 이상으로 길어지는 증상) 및 안드로겐과다혈증(hyperandrogenism) 상태인 불임여성 154명을 대상으로, 연구팀은 환자들을 무작위 배정하여, 메트포민 500mg을 1일 3회 또는 클로미펜 50mg을 월경주기 5-9일째, 두 약제를 병용투여하였다.
메트포민 단독 치료환자들의 배란율(75.4%)은 클로미펜 단독시 배란율(50.0%)과 병용치료시 (63.4%)보다 높게 나타났다. 임신율은 모든 치료군에서 유사하였다. 메트포민에 대한 효과는 체중이나 용량과 무관하였다. 그러므로, 1일3회 500mg용량을 복용할 수 없는 여성들은 용량을 감소해도 되며, 여전히 효과적일이다. 연구진은 메트포민의 안전성 및 낮은 치료비용 때문에, 메트포민은 임신을 바라는 다낭성난소증후군으로 인한 무배란성 여성의 1차 치료제가 되어야 한다고 제시하였다. Fertil Steril 2007;87:113-120.
@한 캐나다 연구자들이 보고한 바에 따르면, 다낭성난소증후군을 가진 여자 청소년들에서 메트포르민(metformin) 단기 치료가 테스토스테론 농도를 낮추어 월경 가능성을 증가시키고 고밀도지단백 콜레스테롤 농도를 개선시킨다.
브릿저(Tracey Bridger) 박사와 동료 연구자들은 의학잡지 「Archives of Pediatric and Adolescent Medicine」지에 실린 한 보고에서 "인슐린 저항성과 고인슐린혈증은 다낭성난소증후군 환자들에서 과도한 안드로겐 생성을 조장하는 것으로 여겨지고 있다. 인슐린 감수성을 증가시키는 제제는 다낭성난소증후군을 가진 여자들의 임상적 상태를 개선시키는 것으로 입증되었다"고 언급했다. 그러나 다낭성난소증후군을 가진 10대들에서는 메트포르민에 대한 조절 임상연구가 시행된 적이 없었다.
성존스에 있는 뉴파운드랜드 기념대학의 브릿저 박사와 연구팀은 고인슐린혈증과 다낭성난소증후군을 가진 13~18세 사이의 소녀 22명을 평가하였다. 이들은 모두 만성적 월경량 감소증, 고안드로겐증의 증거, 그리고 증가된 체질량지수(26.0~44.7)를 갖고 있었다. 연구자들은 이들 중 무작위로 선별된 한 집단에게 메트포르민을 투여하였다. 최대 용량은 하루 2회 720mg씩 투여되었고, 다른 집단에게는 위약이 투여되었다.
12주 후 총 테스토스테론 농도는 메트포르민 복용군에서 유의하게 감소하였다(평균값 38.3ng/dL 대 0.86ng/dL). 메트포르민 복용군에 속한 10명의 소녀들과 위약 복용군에 속한 4명의 소녀들은 월경을 다시 하게 되었다(상대적 대응비 2.50). 고밀도지단백 콜레스테롤 농도는 메트포르민 복용군에서 6.98mg/dL 증가했으나 위약 복용군에서는 2.33mg/dL 증가하였다.
인슐린 감수성은 메트포르민 복용군에서 증가했으나 통계학적 유의성은 없었고 메트포르민 치료에 따른 체중증가는 없었다.
브릿저 박사팀은 “메트포르민이 전체적인 건강상태, 자궁의 건강, 그리고 인슐린 감수성, 혹은 다낭성난소증후군과 관련된 다른 증상들을 개선시키는지 여부를 보기 위해 더 장기간의 연구들이 필요하다”고 언급했다.
인용 논문 : Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:241~246.
@@@비만자의 체중조절에 요긴한 메트포르민
당뇨병 치료제인 메트포민(metformin)은 정상체중의 환자들에게 비만 수준의 과체중 환자들만큼의 효과를 낸다는 새로운 연구결과가 의학저널인 ‘당뇨병 치료’에 발표되었다.
이번 논문을 발표한 호주 시드니의 왕립 알프레드왕자병원의 신시아 옹 박사의 연구팀은 현재 메트포민이 2형 당뇨병인 비만 환자들의 1차 요법제이지만, 비만이 아닌 당뇨병 환자들에 대해서는 알려진 정보가 제한적이라고 지적했다.
연구팀은 데이터베이스를 이용하여 장기간 메트포민을 이용한 총 644명의 정상체중과 과체중 또는 비만인 2형 당뇨병 환자들을 비교하였다. 그 결과 메트포민은 비만 여부와 상관없이 장기간 혈당 조절에 효과가 있었다고 보고서는 지적하고 있다. 또한 양 그룹의 환자들에게 모두 당뇨 합병증을 예방하는 효과도 확인되었다.
비만 환자들은 정상체중의 환자들과 비교하여 체중 감소가 많았다. 그러나 정상체중의 환자들은 시험시작 시점부터 계속 날씬한 상태를 유지했으며 비만으로 이행되지 않은 점도 이 결과에 영향을 끼쳤다.
또한 정상체중의 당뇨병 환자들은 비만 환자들과 비교하여 추가적인 약물을 필요로 하지 않는 시간이 더 길었다고 보고되었다. 연구팀은 메트포민이 정상체중인 당뇨병 환자들에게 비만 당뇨병 환자들만큼의 효과를 보인다고 결론을 내렸다.
Diabetes Care, November 2006
@@@AMPK 투여로 대장암세포를 정상화.(2007)
국내 연구진이 AMPK(AMP-activated Kinase)가 완전히 결손된 모델동물을 제작, AMPK를 조절함으로써 항암 기능을 기대할 수 있다는 내용을 세계 최초로 규명했다. 당뇨병 및 비만 치료의 표적 유전자인 AMPK를 통해 일부 암 치료가 가능할 것이라는 이번 연구 결과에 따라 암, 당뇨, 비만 등의 신약 개발 연구에 탄력이 붙을 것으로 기대된다.
KAIST 정종경 교수 연구팀(세포 성장조절 유전체 연구단)은 ㈜제넥셀, 충남대 의대, 한국기초과학지원연구원과 협력해 당뇨, 비만 관련 유전자로 알려졌던 AMPK가 세포 구조의 유지와 염색체 개수의 보존에 필수적임을 증명했다고 8일 밝혔다.
정 교수 연구팀은 AMPK 유전자가 완전히 상실된 모델동물을 처음으로 만들어 연구함으로써, 그동안 베일에 가려있던 AMPK의 새로운 생체 기능을 찾아냈다. 초파리 모델동물과 인간 대장암 세포를 이용한 연구를 통해 AMPK가 항암(=발암 억제) 단백질 LKB1의 신호를 받아 세포 골격을 이루는 액틴 미세섬유를 조절한다는 사실을 규명한 것. 연구팀은 이러한 AMPK의 기능이 정상적인 세포구조 유지와 염색체 개수를 유지시키는 항암작용을 한다는 사실을 발견했다. 대장암 세포에서 AMPK의 활성을 인위적으로 증가시키면 암세포의 비정상적인 구조가 정상적으로 변화된다는 사실도 밝혀냈다. 이는 AMPK의 활성 조절을 통해 일부 암 치료 및 예방이 가능함을 뜻한다.
AMPK(AMP-activated Kinase)는 세포내 AMP/ATP비율을 감지하는 센서 역할을 하여 AMP증가시 즉, 세포의 에너지가 부족하면 활성이 증가해 대사 관련 효소들을 촉진시키는 방향으로 조절한다. 이 때문에 AMPK는 당뇨병, 비만 등 여러 대사 질환의 치료제를 개발하는데 표적 유전자로 주목받아 왔고 실제 AMP를 표적으로 하는 많은 약물이 국내외에서 개발 중이다.
실례로 AMPK를 활성화하는 메트포르민(metformin)이라는 약은 강력한 혈당강하 작용이 있어 제2형 당뇨병 치료제로 널리 사용되고 있다. 이 중 메트포르민은 지난 50년간 부작용이 없는 당뇨병제로 인정받아 왔기 때문에 AMPK 조절을 통해 일부 암을 치료할 수 있을 것이라는 이번 연구 결과에 따라 당뇨병 치료제인 메트포르민을 항암제로도 이용할 수 있는 가능성이 제기됐다.
이미 개발됐거나 개발 중인 AMPK 활성화 약물들을 항암제로서 재평가해야 할 필요성이 대두된 것이다. 세계적 과학학술지 네이처(Nature)는 정 교수팀 연구성과의 중요성을 고려해 속보판으로 정종경 교수팀의 논문을 공개할 예정이다. 연구의 주요 내용은 특허 출원됐다.
◇용어 해설
#AMPK(AMP-activated kinase) : 세포 내 에너지 고갈시 농도가 증가하는 AMP라는 물질을 인식해 그 활성이 증가하는 인산화 효소(단백질). 다른 여러 대사 관련 효소들을 직접 인산화시켜 그 활성을 조절함으로써 세포 내 에너지 밸런스 및 영양분 대사조절에 중추적 역할을 한다. AMPK-p53활성-암세포증식억제경로는 당분결핍시에만 작동(아미노산과는 전혀 무관)
#LKB1 : LKB1 유전자 결손시 장(腸) 내 종양이 대량 형성되는 포이츠-예거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome)을 일으키는 항암효소(발암억제단백질). 여러 다양한 종양조직에서 LKB1 유전자의 결손이 보고됐다.
#액틴 미세섬유 : 액틴의 중합반응으로 만든 액틴 사슬 2가닥이 서로 꼬여 형성되며, 세포구조의 조절 및 세포분열 수행에 중요한 역할을 한다.
@@@메트포르민의 항암제내성암 및 암의 재발억제등 항암작용기전 : 항암제와 함께 투여시, 당뇨병조절 용량에서 AMPK 활성화 + 암줄기세포 사멸작용(***암줄기세포 : http://blog.daum.net/shchang425/17040896)
##metformin : P53(+), p53(-) cancer 모두에 항암작용이 탁월하지만 다른 AMPK activator인 AICAR는 HIF에 의한 substrate level phosphorylation경로, 즉 호기성해당과정으로만 성장하는 p53(-) cancer에서만 항암작용이 나타남. 따라서 항암치료시에는 반드시 메트포르민을 함께 쓰는 것이 추천됨. 이는 암세포로 하여금 암세포가 주로 이용하는 에너지스트레스 대사 경로로부터(HIF) (정상세포가 주로 쓰는 AMPK로 활성화되는) p53 의존성 미토콘드리아 산화인산화회로로 대사패턴을 강제로 변화시켜 줌으로써 일어나는 작용임. 메트포르민은 비줄기세포암에는 안듣고, 암줄기세포에만 작용함
##양자 모두 LKB1 or STK11(Serine/Threonine kinase 11)을 통해 AMPK related Kinase(AMPKK) 와 AMPK activation 을 유도==>암줄기세포를 억제하고, apoptosis malfunction으로 인한 암전구세포의 암화를 억제하기도 함
##암세포는 AMPK 및 AMPK로 자극받아 생성되는 암증식억제효소인 TSC2가 억제되어 있는 반면, TSC2에 의해 억제되는 암증식효소인 mTOR가 활성화 되어있는데 mTOR의 활성 결과로 인해 암세포의 무한증식이 가능하다. AMPK활성화는 TSC2 활성을 통한 mTOR 억제를 유발하여 메트포르민의 암줄기세포사멸을 통한 항암작용이 나타난다.
##기존 항암제치료에 듣는 암은 비줄기세포암이며, 암줄기세포는 항암제치료 종결 후 재발의 원인이 되고, 항암제 내성과 빠른 전이를 나타내는 원인으로서, 대부분의 암은 암줄기세포와 비줄기세포암이 혼재되어 한 암덩어리에 존재함
##암줄기세포가 발견된 암종에는 폐, 대장, 췌장, 유방, 난소, 자궁, 전립선, 방광, 뇌, 피부, 골수, 육종, 급만성백혈병, 호지킨스종양 등이 있다. Cancer Research, 2009 ;69;(19), Oct 1, 2009
###암의 급속성장 조건인 암세포의 당이용 억제 기전을 차단하고자 하는 시도 : 암세포 고유의 유산소하 해당과정을 유도하는 HIF-1단백질 차단이 무엇보다 중요(비타민 C+ Digoxin 투여로), 암세포는 정상세포보다 훨씬 더 많은 포도당을 쓴다. 포도당이 세포내로 유입될 때에는 글루타민이 필요하고 포도당과 글루타민대사는 당흡수이용-세포성장에 있어서 필수적인 과정이며 상호의존적이다.!!!
-가장 강력한 당반응성 TXNIP(Thioredoxin-interacting protein)가 암세포내로의 포도당 유입을 조절하는 주 기전, TXNIP결핍시에는 인슐린저항 및 2형당뇨병이 잘 발생한다. 동시에 이 TXNIP는 종양억제유전자로 작용한다.
-TXNIP를 억제하는 것은 종양유발인자인 MondoA로서 (TCA회로에서 보듯이) 글루타민이 알파케토글루타레이트로 변한 후(글루타민 투여로 알파케토글루타레이트로 변해 TCA회로에 공급되는 것처럼 TCA중간대사산물이 공급되는 것을 Anaplerosis라 함, Anaplerosis과정으로 공급되는 TCA중간대사산물로는 *피루브산-->옥살로초산(이 과정은, 말산을 주면 피루브산과 옥살로초산 모두가 생성되므로 말산으로 대치 가능), *아스파르테이트-->옥살로초산 *글루타민-->알파케토글루타레이트, *지방산의 베타산화-->succinyl CoA(주석산조효소A)가 있고, 나머지 대사 과정은 모두 중간대사산물을 써 버리는 Cataplerosis과정임), 이 알파케토글루타레이트에 의해 MondoA가 유도된다.(알파케토글루타레이트대사는 B1 B5의존성이다. 2-oxogltarate DH(=알파케토글루타레이트DH)는 TCA회로의 rate-limiting enzyne임)
-결국 글루타민이 충분한 조건에서는 MondoA에 의해 TXNIP가 억제되고 따라서 암세포 내로의 당분이동은 제한 받지 않게 무한정 세포증식이 일어날 수 있다. 따라서 혈당이 높은 IGT나 당뇨병 상태에서는 정상에서 보다 더 암발생율이 높아질 수 있다. 그러나 메트포르민은 과다한 인슐린분비-인슐린저항을 정상화하는 기전으로 지나치게 억제된 TXNIP 발현을 정상화시키고 동시에 AMPK-TSC2-mTOR 경로에 의한 암세포 분열-성장 억제를 유도할 수 있다. 따라서 metformin사용자에게서 암발생이 상대적으로 적었다는 보고는 신빙성이 있다.
##TXNIP의 역할.
1.TXNIP : Thioredoxin(TXN)-interacting protein, 말초조직세포에서 당 흡수를 조절하는 당감수성-인슐린감수성 항상성 스위치
-혈액내 포도당 수치 상승은 TXNIP발현 증가,- INS 투여(혈당 저하)는 TXNIP 단백 발현을 감소시킴
-TXNIP 과다발현시는 조직세포내로 당흡수가 저하, -TXNIP 발현억제시는 당흡수 증가.
2.베타세포의 포도당독성(Glucotoxicity)과 지질독성(lipid toxicity) 기전 = IGT와 T2DM 발생 기전을 이룸
-상대적 인슐린결핍 + 고혈당 상태에서
-->근육세포내 TXNIP증가되어 세포내로의 당흡수 저하
-->초기에는 고혈당을 조절하고 세포내 당흡수 정상화시키기위한 보상반응으로 베타세포에서 인슐린을 더 생산하지만 나중에는 결국 보상반응이 실패
-->췌장 베타세포에 포도당독성에 따른 TXNIP발현 증가하여 Apoptosis유도되고 결국 INS생산감소로 이어짐
-->말초의 IGT 악화-->T2DM발생
**Thioredoxin
: 기존의 항산화시스템(SOD, Catalase, Glutathione Preoxidase, Glutathione reductase)외에 추가로 확인된 antioxidant로서, oxidative stress에서 세포를 보호-단백상호간, 단백-핵산간 상호작용을 조절-세포 성장과 분열을 촉진함. TXNIP에 의해 조절됨.
@@@노화(Senecence/Aging) = Apoptosis(세포자살)/Telomere shortening + 섬유아세포의 대체 증식으로 특징지어짐
@@@ Cell Apoptosis에 이르는 기전 : 지질축적과 더불어 나타나는 지질산화반응기전(Lipid Peroxidation)이 중심
<정상인에서 Transient Insulin Resistance=일시적 인슐린 저항상태 발생되나 곧 회복됨 = 과식 시 고혈당에 의해 일어남 >
인슐린과 IGF-1이 각각 인슐린수용체와 IGF-1 수용체에 결합-인산화가 일어남 : GLU-T4의 세포막으로의 이동되고 당분이 세포내로 흡수됨
-->당분의 해당과정을 거쳐서 피루브산-->Acetyl CoA 형성
: 운동하지 않으면 AMPK활성화를 통해 당과 지방산을 에너지로 전환하는 TCA회로로 대사되지않고, 오히려 ACC(AcetylCoA Carboxylase) 활성에 의해 Malonyl CoA 생성 증가
-->지질 분해 억제/ 지방산 합성 촉진 -->지질산화로 인한 Lipid Peroxide 증가 (+ ONOO-증가) -->Catalse, SOD2, Bcl-2(항자살인자) 감소로 Cell Apoptosis 유발
-->그 후 세포내 지질 축적, 혈중인슐린 양의 증가는 항노화유전자인 Klotho gene을 활성하여 세포막에 Klotho단백질을 생성 : 비타민 D투여하면 Osteocalcin생산을 통해 Klotho gene 활성이 유도된다.
--> 인슐린수용체와 IGF-1수용체의 호르몬에 대한 반응을 더디게 함으로써 Transient IR 을 유발시켜서, 결국 당흡수차단기전으로 노화를 막는다. (TXNIP도 당흡수를 조절하며 이는 glutamin-dependent MondoA에 의해 억제된다)
: 설포닐우레아는 이미 소진되어가는 췌장베타세포로부터 인슐린 생산을 증량시킴으로써 억지로 세포내 당분유입을 촉진시킴( 이는 포도당독성을 불러 오고 노화를 촉진시키며, 고갈된 베타세포 자살을 촉진시키게 되므로 조만간 인슐린주사요법으로 전환케 함)
: 메트포르민은 베타세포로부터 인슐린생산을 증량시키지 않으면서 인슐린감수성을 촉진시키고. 간의 당신생을 억제하는 방향으로 혈당을 조절, AMPK를 활성화시켜서 ACC를 억제하고 에너지생산을 위한 당분과 지방산대사를 촉진시켜서 그 결과 지질 축적을 억제하고 지질대사를 개선시킴(노화억제)
<모든 비만자/인슐린저항자는 메트포르민-비타민 DKBC-Mg-CoQ,Carn,리포산-DHEA/DIM-발효식초 필요 >
### 비타민 D를 투여하면 AGE 생성이 저하되고, 암발생이 감소하며, Osteoblastic Proliferation에 의해 비타민K-의존성 Osteocalcin생산이 촉진되는데, 이 Osteocalcin은 췌장에 대해서는 DPP-IV억제제나 GLP-1처럼 작용하여 베타세포를 증식시키며, 사멸을 억제하고, 당의존성 인슐린생산-분비를 정상화하고 인슐린감수성을 개선시킴으로써 지질대사를 개선시킨다. 지방세포에서 인슐린감수성을 개선시키면서 AMPK활성을 일으키는 Adiponectin을 분비하게 하고 Leptin작용을 조절한다. 특히 비만자로서 췌장베타세포가 감소하여 있고 인슐린분비가 적으면서 고혈당인 인슐린저항의 패턴을 한꺼번에 정상화시킨다. <매일1500단위, 일주일에 한번 10500단위, 한달에 한번 35000 단위를 써도 1,25(OH)2D3의 혈중농도가 일정하게 유지된다.: 30-100 (or 50-70 )ng/ml, or 80-250(or 150-190) nmol/L 가 허용치, 30ng/ml or 80nmol/L이하면 부족 의미> ***W3투여시에도 위장관의 부교감신경을 자극하는 기전으로 IGF-1, Insulin, GLP-1, Grehlin-Leptin이 분비되어 그 자극이 뇌에 전달되고 Brain-Derived Neurotrophic Factor(신경기능유지향상인자)가 만들어져서 기억-인지능력-활동력 개선되고 식욕이 조절되면서 에너지대사 향상이 유도됨, 이 효과는 당화지수가 낮은 음식, 소식과 운동시에 더 활발함: Depression-SPR-ADHD-Autism-Altzheimer 에서는 모두 BDNF가 감소한다. Ca-Se-Zn-Cu 투여는 BDNF를 감소시키고, vit.DE-B6B12FaCholine-Fe은 BDNF를 증가시킴.
### 비타민 K는 지혈작용외에 osteocalcin을 통한 골재생작용과 함께 항염작용등을 가지는데, 염증물질전사인자인 NFKB나, 세균의LPS, 유리라디칼 등, 40여가지 염증물질 억제작용을 통해 비만자나 IGT와 2형당뇨병자의 IR을 개선한다.
###non-obese Metabolic syndrome 인 경우 그 유발인자로서 요산증가가 선행된다. - 이는 납 축적, 과당- 맥주/육류 섭취 증가로 인한 경우가 많다. 한편 파킨슨병, 알츠하이머, 다발성신경염, 척수장애, 초기암의 경우 요산은 감소한다.
##참고 AMPK signaling http://www.cellsignal.com/reference/pathway/AMPK.html AMPK -P53 http://www.sciencedirect.com/science_ob=MImg&_imagekey=B7MFH-4G4MGWP-1-1&_cdi=23259&_user=10&_coverDate=05%2F31%2F2005&_sk=%23TOC%2323259%232005%23999989994%23595037%23FLA%23display%23Volume_1,_Issue_5,_Pages_287-354_(May_2005)%23tagged%23Volume%23first%3D1%23Issue%23first%3D5%23date%23(May_2005)%23&view=c&_gw=y&wchp=dGLzVlz-zSkWb&_valck=1&md5=7edf14b3631e604c9afe01c5261fc499&ie=/sdarticle.pdf
암세포 에너지대사,p53의존성대사 : http://www.ksmb.or.kr/storage/NewsBoardFiles/308_%C0%B1%C8%AB%B4%F6.pdf |
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