| ----DHEA(S)와 insulin secretion/인슐린저항성증후군의 상관성---
###DHEA(S) 개요(introduction) : antiaging protection from cancer-CFIDS(Chr.fatig-immune dis-inflamm)-HIV, SPR/Depression-multiple sclerosis-Alzheimer/dementia/memory loss-Parkinson, syndromeX(obesity-IR/DM-hypercholesterolemia-CAD/stroke), 갑상선저하, osteoporosis, and many degenerative disorders
-부신피질hormone은 구조상으로 크게 두 가지, 즉 C21steroids(progesterone)와 C19steroids(DHEA, dehydroepiandrosterone)로 구분된다. 이들은 모두 cholesterol 유도체인데, cholesterol, 담즙산, vitamin D 및 난소나 고환에서 분비되는 성hormone에서 볼 수 있는 것과 같은 cyclopentanoperhydrophenanthrene nucleus를 포함하고 있다. C19steroids는 전체 탄소수가 19개인데, C17에 ketone기가 포함되어 있거나 -OH기가 부착되어 있는데, 대부분의 경우에는 ketone기를 가지므로 보통 17-ketosteroids라고 부른다. C19steroids는 모두 생식기능에는 별 영향을 미치지 않지만 이차성징을 나타내는데 다소 영향을 미치는 androgen의 작용을 나타낸다. DHEA는 1934년 Bautenandt에 의하여 부신피질(adrenal cortex)과 성선(gonad)에서 cholesterol로부터 생산됨이 처음 알려졌으며, 1965년 부신종양 환자에서 DHEA가 황산화 접합이 되어 DHEA-S(dehydroepiandrosterone sulfate)가 된다는 사실이 규명되었다. DHEA와 그 sulfate 형태인 DHEA-S는 부신피질자극 hormone에 의해 주로 부신피질에서 다량 분비되며, 다른 steroid hormone에 비해 20배 정도의 혈장농도를 보이는 가장 풍부한 steroid성 hormone이다. 인체의 DHEA-S/DHEA 거의 대부분이 부신에서 유래하며, 성선에서 유래되는 것은 매우 적은 것으로 밝혀졌으나, 그 생리적인 역할에 대해서는 아직 확실히 규명되지 않고 있다.
-DHEA(5-androstene-3beta-ol-17-one)는 cholesterol로부터 cortisol, androstenedione, testosterone, estradiol, estrone 등과 같이 합성되는 C-19 steroid hormone으로서 대부분 부신에서 분비되며 생선에약 5%가 분비된다. 수용성인 sulfate 형태 (DHEA-S)로 albumin과 결합하여 혈액 속을 순환하며 DHEA와 DHEA-S는 상호전환 (interconversion) 되는데 혈청 중 DHEA-S의 농도는 DHEA의 300-500배이다. DHEA는 androstenedione으로 대사되어 testosterone, estradiol, estrone으로 전환되기도 한다. 따라서 DHEA는 androgen과 estrogen의 전구체로도 작용하지만 androgen과 estrogen작용은 미약하다. DHEA-S의 분비는 하루 중 변동을 보이며 새벽 3시경에 최저치를 보였다가 다시 증가하기 시작하여 아침 7~8시경에 최고치를 보이고 오후부터는 다시 감소하기 시작한다. DHEA-S 반감기가 DHEA(15~30분)에 비해 약 7~10시간정도로 비교적 길고 대사율(MCR, metabolic clearance rate)이 낮아 하루 변동이 매우 적으며, 특히 Rosenfeld 등11)은 혈장 cortisol 농도가 거의 0㎍/㎗인 이른 새벽에도 혈장 DHEA-S 농도는 결코 0㎍/㎗로 떨어지지 않고 기본 혈장농도를 유지함을 발견하였고 이는 DHEA-S의 생리적 활성도가 매우 높음을 시사한다고 했다. DHEA, DHEA-S의 생산, 분비, 대사율 및 혈중 농도는 Fig.1 및 Table 1과 같다.
***Table 1. Characteristic of DHEA(S)
DHEA DHEA-S
Production Adrenal(90%)Ovary(10%) Adrenal(100%)
Secretory rate 4 mg/day 25 mg/day
Plasma conc.(20~35yr men) 2~4 ug/mL 2~6 ug/mL
MCR 2,000 L/day 5~20 L/day
Half-life 15~30 hour 7~10 hour
-혈액 내 DHEA-S 농도는 전 연령군에서 여성에 비해 남성이 다소 높으며, 이는 DHEA-S의 대사율의 차이 때문으로 생각된다. 그러나 DHEA농도는 연구자와 대상군 연령에 따라 남녀차이에 다소 이견이 있다. DHEA의 10%는 난소에서 생산되나 DHEA-S는 난소, 고환에서는 생산되지 않고 부탓생산된다. 여성은 남성에 비하여 혈중 DHEA 농도가 10~20% 낮은 반면 DHEA/DHEA-S의 비율이 높다. 스트레스환경하에서는 교감신경의 자극을받아 ACTH가 분비되고, 부신피질자극hormone(ACTH)의 자극으로 부신에서 DHEA가 분비되기 때문에 혈중 DHEA농도는 cortisol 농도와 동일하게 변한다. 그러나 cortisol과는 다르게 DHEA와 시상하부-뇌하수체간에는 되먹이기 조절이 작동되지 않는다. 따라서 DHEA를 투여하여도 ACTH의 농도에는 영향이 없다. ACTH가 DHEA-S합성을 자극하지만 대사율이 낮기 때문에 정상적인 상태에서 24시간 혈중농도는 ACTH와 관계없이 일정하게 유지된다. Testosterone, estrogen과 같은 성hormone들은 성hormone 결합 globulin과 결합하고 약 1~2%만 자유형으로 존재하는데 비하여 DHEA-S는 모두 자유형으로만 존재한다. 여러 원숭이에서 약간의 DHEA가 분비되나 사람보다 낮으며 특히 설치류에서의 농도는 매우 낮기 때문에 이들을 대상으로 혈중농도, 나이에 따른 변화와 같은 연구는 인간에게 적용되기에 문제점이 많다. 설치류를 이용한 DHEA(S)의 영향에 대한 실험이 유용한 정보를 줄 수 있으나, 설치류에서 실험결과를 인체에 적용하는 데는 많은 어려움이 있음을 늘 염두에 두어야 한다.
###DHEA(S) 작용기전(mechanism of action)
- 분비된 DHEA, DHEA-S는 여러 효소에 의하여 대사 된다.
세포내로 들어온 DHEA는 DHEAS가 되고, 또한 DHEAS는 그 상태로 세포내로 유입되어 이어서 androgen(testosterone, 5α-dihydrotestoterone)이 형성되고 이들은 Estrogen의 원천이 되며, 이들은 IGF-1이나 다른 단백질 생성에 영향을 미치기도하면서 자신의 독특한 호르몬 활성을 나타낸 후, 간에서 접합 등의 과정을 거쳐 대사가 진행되어 불활성화되고 배설된다. DHEA의 대사 산물로서 또한 Delta 5-androstene-3β, 17βdiol(ADIOL) 등의 약한 estrogen이 생성되나 이들 자체의 기능은 알려져 있지 않다. 따라서 DHEA(S)를 weak androgen이라는 별명으로 부르기도 하지만 이들은 androgen 수용체와 결합하지 못하기 때문에 이들 자체를 androgen이라 할 수 없다. 즉 DHEA(S)는 우리 인체에서 자연적으로 생산되는 물질로서 그 활성도는 아직 확실하게 밝혀지지 않았으나 약이라고 할 수 없다. 또한 비록 steroid hormone의 전구체이기는 하지만 선택적인 수용체가 없고 DHEA(S) 자체보다 그 대사물질을 통하여 작용하기 때문에 전형적인 hormone이라고 명명할 수 없다.
-DHEA는 수년간 정확한 기전이 알려지지 않은 채 약한 androgen steroid hormone으로만 인식되어 왔었으나 최근에 다양한 질환에서의 여러 작용이 밝혀지고 있다.
여러 실험 결과에 의하면 DHEA는 면역기능을 증강시키고, 항암작용을 나타내고, 심혈관질환과 연관성이 있고 기억력을 항진시키며 비만도, 골밀도, insulin 기능을 조절하는 등 노화예방과 관련된 여러 작용을 가진 steroid hormone이나, 인간을 포함한 영장류(primates)의 adrenal cortex에서만 상대적으로 많은 양(cortisol의 약 10배)이 합성되는 반면, 대부분의 실험 동물 및 가축은 혈청 농도가 매우 낮고 전부 또는 대부분이 성선에서 유래하므로. 동물실험만으로는 DHEA의 인체에서의 생물학적 역할과 질환과의 상관성은 의문시되고 있으며, 어떻게 DHEA가 생물학적 작용을 하는지는 확실하지 않다. DHEA가 세포내 몇몇 주요 대사 효소들에 영향을 주거나, 세포막에 interpolation을 경유하는 물리화학적 parameters를 변화시키거나, 혹은 남성/여성hormone이나 기타의 대사물질로의 전환을 통한 작용기전이 제시되어 있으나, 추정되고 있는 DHEA의 생물학적 작용이 다양하기 때문에 Nestler9)는 아마도 복수의 독자적인 기전이 관여하는 것으로 생각하였다.
- 현재까지 DHEA의 인체 내에서 정확한 기전은 밝혀지지 않고 있지만 Ebeling와 Kovivisto는 DHEA 대사산물의 작용기전을 다음과 같이 주장하였다.
===DHEA의 대사산물인 5-androstene-3β,17β-diol(ADIOL)은 estradiol과 estrogen 수용체에 상호 경쟁적으로 결합하고 또 다른 대사산물인 androstenedione(ADION)은 testosterone과 androgen 수용체에 상경적으로 결합한다. 성hormone의 항상성에 따라 DHEA(S)의 androgen, estrogen 유사작용이 결정될 것으로 생각된다. 따라서,
***Estrogen 농도는 높고 androgen 농도가 낮은(high E2, low T) 폐경기 전의 DHEA수치가 정상인 여성의 경우는 ADIOL에 의해 estradiol의 효과는 감소하고, testosterone에 의한 androgen작용은 높은 estrogen농도에 의해 상쇄될 것이다. 만약 폐경기전의 여성의 DHEA 농도가 낮으면 estradiol의 효과를 감소시킬 수 없으므로 유방암에 걸릴 확률이 높아 질 것으로 추측된다.
***Estrogen과 androgen의 농도가 낮은(low E2, low T) 정상인 폐경기 여성의 경우는 ADIOL의 estradiol 유사 작용이 상승되고, testosterone에 의한 androgen 작용은 estrogen 농도가 낮아 상쇄가 되지 못하므로, 만약 DHEA의 농도가 높으면 유방암과 심혈관 질환에 걸릴 확률이 높아질 것이다.
***Estrogen 농도가 낮고 androgen의 농도가 높은(low E2, high T) 남성의 경우는 estradiol과 유사한 작용은 상승되나 androgen 작용의 변화는 미약하므로 만약 DHEA의 농도가 높으면 심혈관 질환에 걸릴 확률이 낮아질 것이다라고 주장하였다.
###DHEA(S)와 노화(Aging)
-혈장 DHEA-S 농도의 일과성 변동, 남녀간 차이, 연령증가에 따른 감소 등이 1957년 Migen 등29)에 의해 최초로 보고된 뒤 많은 연구에서 Cortisol과는 달리 혈청 DHEA-S의 농도는 연령이 증가할수록 감소함이 나타났다.8,16,30-32) 태아의 부신에서 많은 양의 DHEA(S)가 생산되며 이는 임산부 estrogen의 전구체가 된다. 태어난 뒤에는 부신의 태아지역(fetal zone)은 퇴화하고 5~6세 때부터 부신망상층(reticular layer)에서 다시 생산되기 시작한다. 남성과 여성 모두에서 DHEA-S 농도는 약 7세 때에 부신피질기능항진(adrenarche) 뒤 증가하여 사춘기가 되면서 생산이 급속도로 증가하여 20대 초반에서 정점을 이뤄 20~35세에서 수 백㎍/㎗정도이고 그 뒤 매년 2% 정도 씩 혈중농도가 점점 감소하기 시작하여 80~90세에 이르면 젊을 때의 10~20% 농도밖에 유지하지 못한다.(Fig3)14) 이에 대한 기전은 확립되어 있지 않지만, 연령이 증가할수록 17-hydroxypregnenolone을 DHEA로 전환시키는 부신 효소인 17,20 desmolase부족, 부신의 남성 hormone 생산과 분비에 관여하는 세포 집락 부족, 부신피질 자극 hormone이 아닌 뇌하수체 hormone인 CASH(cortical androgen stimulating hormone) 부족과 부신피질자극 hormone 수용체 소실 및 감소에 의한 것으로 추정하고 있다.12,33,34) 또한 개개의 연령군에서 인체 혈청 DHEA-S 농도는 상당히 넓은 범위를 보여서, 60세 이상에서 예를 들어보면 DHEA-S 농도는 6.5배의 범위에 있다.35,36) 즉 연령 65세에서 어떤 이는 40㎍/㎗의 농도를 갖는 반면 다른 이는 260㎍/㎗의 농도를 가질 수 있다는 것이다. 게다가 Orentreich 등14)이 건강인 97명을 대상으로 혈청 DHEA-S 농도를 13년간 종적((longitudinal) 추적관찰을 한 결과 67%에서 감소했으나 13%에서는 변화가 없었고 20%에서는 오히려 증가를 보여 개개인에 차이가 많음을 나타냈다. 연령에 따른 감소는 DHEA에 선택적이며 adrenal glucocorticoids나 mineralocorticoids에서는 관찰되지 않는다.37-41) 이와 같은 DHEA-S 농도의 연령에 따른 감소와 개개인 사이의 넓은 variability 및 특정인에서의 농도의 불합리한 증가가 있는데, 남성에서 hyperinsulinemia가 DHEA-S 농도 감소를 유발하는 것에 대해 Nestler42)는 insulin의 생리적 작용, 즉 노화과정에서의 insulin 농도 증강에 따른 17,20-lyase 활성도를 선택적으로 억제하여 androgens쪽으로의 steroid 생합성 저해와 metabolic clearance 속도 증가에 기인하는 것으로 설명한 바 있고, 또한 농도 수준이 인체 노화와 연관된 몇몇 퇴행성 변화 즉 당뇨병,43-45) 동맥경화증,42) 면역능 저하46)와 관련이 있다는 기저가 되고 있다.
###DHEA(S) & insulin
-연령증가에 따른 insulin resistance 증가를 설명하기 위한 insulin과 DHEA(S)와의 연관성에 대한 연구결과 insulin이 DHEA(S) 분비에 영향을 미치는 가장 중요한 인자로 생각되고 있으며,45,47-49) insulin resistance와 연관되는 동맥경화,42,50-58) 비만증,59-61) 고혈압,10,62) 당뇨병43-45,63-69)과 관련하여 많은 연구가 이루어지고 있다. 특히 연령이 증가하면 insulin resistance 증가 및 이와 동반되는 비만증, 당뇨병, 동맥경화증 및 고혈압 등의 유병율이 증가하는데, insulin은 DHEA(S) 농도를 감소시키고,70) 배설을 촉진하여 혈청 DHEA(S) 농도를 감소시키므로39) insulin과 DHEA와의 상관성에 대해서 많은 연구가 이루어졌다. 노년기 기저 insulin 농도가 청년기에 비해 50%, 혈당자극에 의한 insulin 분비 반응은 100% 증가하는 것으로 알려져 있으므로71) 연령증가에 따른 혈장 insulin 농도 증가가 혈청 DHEA(S) 감소의 많은 부분에 관련성이 있음을 시사한다고 할 수 있다.
-Insulin 감수성에 대한 DHEA(S)효과로는 동물실험에서 DHEA(S) 투여가 비만도를 줄이고,59) 내당성을 향상시켜 insulin 농도를 감소시키는 것으로 알려져 있다.63,64)일부 동물실험에서 DHEA(S)에 대한 세포질내 수용체를 보고하기도 하였으나,72) 수용체가 아직 확실히 밝혀지지 않고 있다. DHEA(S)는 당대사에 관여하는 중요한 효소 즉, G6PD(glucose-6-phosphate dehydrogenase)를 억제하는 것으로 알려져 있으며,73) insulin 수용체에 대한 insulin 결합을 증가시켜 insulin 활성을 증가시킨다74)는 연구와 최근에는 PPARα 수용체를 매개로 하여 그 효과를 나타낸다75)는 연구 등 다양한 결과는 DHEA(S)에 반응하는 특이한 수용체가 발견되지 못했다는 의미다.
-당뇨병 쥐(db/db)와 비만 쥐(ob/ob)의 먹이에 DHEA를 첨가했을 때 고혈당, 소도위축과 심한 당뇨병 등을 예방했다63,64)는 동물실험 결과와 달리 사람에서 비만도 및 당뇨병과 DHEA, DHEA-S와의 관련성은 만족스럽지 못하고,76) 공복혈당 및 당뇨병 유무에 따라 DHEA-S 농도의 차이는 없으며,55,68) DHEA-S 농도가 체질량지수와는 관련성이 없지만 허리와 엉덩이 비, 당뇨병, 내당능 장애의 정도와 양의 상관관계를 보였고, 고령의 여자에서 DHEA 투여로 당뇨병이나 비만증을 개선시킬 수 없다.68)는 보고가 있는가 하면, 실제로 사람에서 insulin을 투여하면 혈청 DHEA-S 농도가 감소하고,45) 비만한 2형 당뇨병 환자에게 DHEA를 투여하였을 때 insulin resistance가 호전되며,69) 역학적 연구에서 DHEA, DHEA-S 혈청농도가 치료 안 된 insulin 비의존형 당뇨병에서 감소된다65-67)는 연구 결과 등이 있다. 특히 Yamauchi 등66)은 혈당조절의 정도와 DHEA(S)농도는 역상관계를 보이고, 내당능장애군에 비해 식사요법에 의해 치료받고 있는 2형 당뇨병군에서 낮은 DHEA 농도를 보인다고 하였다.
-한편, 한국인을 대상으로 연구한 가운데 김77)이 여성에서 DHEA-S는 공복혈당과 음의 상관관계가 있었다는 보고도 있지만, 다른 대다수 국내 연구78-81)에서 공복 insulin 농도와 혈청 DHEA(S) 농도의 의미 있는 음의 상관관계를 관찰할 수 없었다는 연구보고는 Yamauchi 등66)이 논한 서양인에 비해 상대적으로 낮은 비만도 및 insulin resistance를 특징으로 하는 민족적 특성으로 이해할 수 있다.
###DHEA(S) & hyperinsulinemic insulin resistance
-Insulin과 DHEA(S)와의 관련성이 제기되면서 동맥경화증과 hyperinsulinemia와의 연관성을 이해하는데 하나의 요소로 DHEA를 파악하려는 노력도 있었는데,42) Hyperinsulinemia와 동맥경화증간의 역학적 관련성은 잘 정립되어 있다.82,83) Hyperinsulinemic insulin resistance가 일반적인 노년층과 비만자에게서 DHEA생성량 감소와 metabolic clearance 속도 증가를 통한 혈청 DHEA-S 농도가 감소하는데 hyperinsulinemia가 연관성이 있다.43,45,49,84,85)는 보고가 있다. 흔히 insulin resistance는 심혈관질환의 위험인자로 생각되거나 같이 동반되는데, insulin resistance, hyperinsulinemia, 혈중 중성지방 증가와 고밀도지단백 cholesterol의 감소, 내당능 장애 및 고혈압이 동반된 증후군을 "syndrome X"(insulin resistance syndrome)라고 하고 이 증후군은 고요산혈증, 관상동맥질환 및 중심성 비만 등이 연관되어 나타날 수 있다86)고 알려져 의미가 더 확대되고 있다. 현재 insulin resistance syndrome은 비만, 내당능 장애, 고혈압, 이상지혈증 중 2가지 이상이 있을 때 진단하며, insulin resistance syndrome에 포함되는 질병은 공통적으로 관상동맥질환, 뇌졸중 및 말초혈관질환과 같은 동맥경화성 질환 발생의 위험인자가 되는데, insulin resistance syndrome의 가장 주요한 병태생리적 요인은 insulin resistance로 insulin resistance는 제2형 당뇨병의 병태생리의 연구에서 알려 졌으며, 제2형 당뇨병의 전향적인 병인 연구에 의하면 당뇨병이 발병하기 훨씬 이전에 이미 insulin resistance 및 이를 보상하기 위한 hyperinsulinemia를 관찰할 수 있다.87) Nestler 등88)은 실험적으로 유도된 hyperinsulinemia로 DHEA-S 농도가 감소되었고, insulin resistance syndrome이나 당뇨병 환자에서 혈청 insulin은 DHEA-S와 음의 상관관계가 있었으며, 사람 부신조직에서 insulin과 IGF-1(insulin-like growth factor-1) 수용체가 존재하는 것으로 보아 부신 androgen 생산의 조절에 insulin이 관여 할 수 있음이 추정되고 있는데, DHEA와 insulin resistance가 관련되어 있음은 남성에서 insulin을 주입하였을 때 DHEA의 대사율이 증가되어 DHEA와 DHEA-S의 농도가 감소하였다고 보고했다. 또한 DHEA의 대사율 증가로 인해 DHEA와 DHEA-S의 농도가 감소하는데,89,90) 상체비만이 있을 때 insulin resistance 및 hyperinsulinemia가 있으며,91-94) 이런 경우 Lavallee 등95)은 말초조직에서 DHEA가 DHEA-fatty acid esters로 전환되는 양이 증가되어 DHEA의 대사율이 2~5배정도 증가하였다고 보고했다. 한편 insulin 감수성을 증가시키는 metformin이나 benflorex, calcium 통로 차단제를 비만한 고혈압 남성에게 투여하면 혈청 insulin 농도가 감소하고 DHEA-S 농도는 증가되었다96,97)고 했는데, 남성과 달리 여성에서는 DHEA와 hyperinsulinemia의 상관관계가 다양하게 관찰된다. Bates 등98)은 폐경 뒤 DHEA의 투여로 insulin 감수성이 개선되어 연령과 관련된 내당능 장애를 호전시킨다고 보고한 반면 Nestler 등43)은 insulin resistance, 남성화 acanthosis nigricans가 동반된 여성에서 혈청 insulin 농도와 DHEA-S는 연관성이 없었다고 보고했다.
-Insulin resistance와 hyperinsulinemia이 심혈관질환의 위험인자와 군(cluster)을 이루어 동반됨과 DHEA와 insulin resistance가 연관되어 있음을 고려할 때 DHEA와 심혈관계질환이 관련될 수 있다고 추측할 수 있다. DHEA-S 농도가 높아짐에 따라 심혈관질환의 위험이 감소한다는 많은 연구보고가 있으나 연구결과는 일정하지 않아 242명의 남성을 대상으로 한 초기 Rancho Bernardo 연구에서 DHEA-S 혈청 농도가 100㎍/㎗ 증가하였을 때 심혈관질환에 의한 사망이 48%감소하였고,54) 이는 남성과 여성 모두에서 비슷한 심혈관질환으로 인한 사망의 감소로 확인되었으며,99) 폐경 여성에서는 심혈관질환으로 인한 사망률에 대해 DHEA-S가 보호효과가 없었고,100) 또한 insulin resistance 이외에 비만, 고혈압, 이상 지혈증 등 심혈관질환의 여러 위험인자와 DHEA의 관계도 여성과 남성에서 차이가 있으며, 남성에서는 당뇨병군에서 정상 대조군보다 혈청 DHEA-S 농도가 낮았고, 중성지방과 DHEA 사이에 의미 있는 음의 상관관계가 있었으나,54) 폐경 후 여성에서는 DHEA 농도가 높은 여성에서 허리-엉덩이 둘레 비와 식후 2시간 혈당이 오히려 높았다.68).는 보고도 있다.
-남성과 여성 모두 DHEA-S가 감소될수록 insulin resistance가 증가된다.47,84,90)는 여러 연구보고와 달리 남성에서 insulin resistance와 DHEAS 농도 사이에 관련성이 없다.70,78)는 보고도 있으며, Nestler 등70).은 hyperinsulinemia 및 insulin resistance가 DHEA-S 농도 감소를 가져오는 기전은 아직 확실하지 않지만 hyperinsulinemia가 부신 androgen 합성에 관여하는 17,20-lyase 활성도를 선택적으로 억제할 수 있다고 보고하였다.
-Insulin과 DHEA(S)의 관계는 아직 확실하지 않아 관상동맥질환이 있는 환자의 혈중 insulin과 DHEA-S 농도는 서로 반비례한다101)는 보고도 있으나, Morales 등102)은 DHEA를 투여하여도 insulin 예민도는 변화가 없다고 하였다.
-한편, Casson 등24)은 부신 androgen이 부족한 폐경기 여성 11명에게 DHEA 50mg 또는 placebo를 3주 동안 오전 8시에 경구투여하고 2 주간의 wash-out기간을 두는 실험을 실시하였는데, 실험에서 혈청 triglycerides는 placebo와 비교하여 41-485㎍/㎗인 기저치에서 -38.12㎍/㎗로 유의성 있게 감소하였으나 fasting serum high-density lipoprotein, low-density lipoprotein과 총cholesterol 수치는 변하지 않았다. Placebo와 비교 시 DHEA 투여군에서 T-lymphocyte와 insulin의 결합과 T-lymphocyte에 의한 insulin 분해가 유의성 있게(P<0.0001) 증가하였으며, 이 증가가 insulin sensitivity의 증가를 의미한다고 생각하였다.
###마무리 글
-DHEA(S)와 insulin secretion 사이에 상호 연관성을 살펴보았다.
-DHEA와 그 sulfate 형태인 DHEA-S는 부신피질자극 hormone에 의해 주로 부신피질에서 다량 분비되며, 다른 steroid hormone에 비해 20배 정도의 혈장농도를 보이는 가장 풍부한 steroid성 hormone으로 청년기에 혈장농도가 최고 치에 도달했다가 연령이 증가에 따라 감소하는 것으로 알려져 있다.
-특히, 연령증가에 따른 insulin resistance의 증가를 이해하고자 심혈관계질환, 당뇨병, 비만 등 insulin resistance와 연관되는 질환에서 insulin과 DHEA(S)와의 상관성을 연구한 여러 보고에서 insulin을 DHEA(S) 분비에 영향을 미치는 중요한 인자로 인식하고 있다.
-Insulin을 주입하였을 때 DHEA 대사율이 증가되어 DHEA(S) 농도 감소가 나타나고, insulin 감수성을 증가시키는 약물을 투여하면 혈청 insulin 농도 감소와 DHEA-S 농도 증가가 나타나며, 치료 안 된 insulin 비의존형 당뇨병에서와 연령증가에 따른 혈장 insulin 농도 증가와 DHEA(S) 농도 감소가 나타나는 등 여러 연구에서 혈청 DHEA(S) 감소의 많은 부분에 insulin의 관련성은 시사되고 있으나, DHEA(S)에 반응하는 특이한 수용체가 아직 발견되지 못하고 있다. 또한 다양한 질환에서 여러 작용이 밝혀지고 있으나 명확한 기전이 밝혀지지 못하고 있어 이에 대한 더욱 활발한 연구가 필요하다고 생각한다.
***이미 남자에게 있어서 DHEA수치는 인슐린저항성증후군=대사증후군(고혈당, 고혈압, 고지혈증, 인슐린저항성, 비만)에 대해 보호작용이 있음이 명백하고(확실한 음의 상관성), 여자에게 있어서도 또한, 의미있는 음의 상관관계가 확인되어 있으나, 전향적 검사가 더 필요하다. ##전립선암때에도 증가(DHEA주면 전립선암 발생가능-멜라토닌 투여로 차단)
#DHEA의 효과발현 기전=간내 IGFBP3 및 IGF-1 생산 자극-IGFBP1 생산 감소, PPAR-alpha agonist effect. 코티솔 감소 기전
: **노화에 따라 생산이 감소된 IGFBP-3 (: IGF반감기를 연장하여 그 작용을 촉진시킴, GH결핍시 수치 감소, IGF-1&2의 95%가 이에 결합됨)로 인해 급성 당대사-세포분열/증식 관련 IGF-1 생산이 감소됨으로써 유발된 hypoth-GH-IGF-1 axis변화를 DHEA 투여는 일거에 모두 역전시키며(IGF-1의 간내 생성을 증가시키고 IGFBP1을 감소시키는 기전 즉, Growth Factor Ratio=IGF-1/IGFBP1를 상당히 증가시키며 동시에 간내 IGFBP3생산증가 유발로 IGF-1반감기도 증가 시킴) ** T임파구-인슐린결합이 활성화되어 이로 인한 인슐린제거를 촉진(=인슐린 감소/IR개선 * 인슐린과다는 IGFBP생산을 감소시킴으로써 유리형IGF-1을 많게 함)**더불어 간접적으로 PPARs and Pregnane X Receptor(PXR) nuclear hormon 수용체들을 활성시키고, ***나아가 직접 불활성화 된 glucocorticoid를 재활성시켜서 그 결과 비만/DM 을 유발하는 효소인 11-beta-OH-steroid Dehydrogenase type1(11-beta-HSD1)를 차단하여 글루코코르티코이드 생산을 줄여줌으로써
---->항암작용, 인슐린 감수성 증가(항당뇨병), 항노화, 항동맥경화 효과를 나타냄 : PPAR-감마(IR호전), PPAR-알파(비만 호전/지질 생성 감소=지질 축적관련 렙틴 감소, 지방산생산자극하는SREBP-Regulatory Element Binding Protein-감소), PPARs는 상호억제 기전으로 NK-kb 생산을 억제
**IGF-1은 IGF1R과 인슐린수용체(IRS)를 활성시키는데, IGF1R 활성로는 physiologic pathway이며, 그 외에 IRS활성로가 있는데 이경로는 IGF1R의 1/10, INS-IRS pathway에 비해 1/100 정도에 지나지 않지만 IGF carrier protein 인 IGFBP에 의해 IGF-1이 간내에서 활성되게 되면 신체내의 효과는 매우 높아진다. 이로 인해 세포분열/증식이 왕성해지고 뼈가 단단해지고, 성장기에서는 키가 커지며, 근육 강화(심근-골격근), 노화방지, 혈당강하 효과가 나타난다. )
#Insulin/IGF-1 signaling 과정
==INS/IGF-1 이 각각 모두 수용체에 결합되어 수용체 인산화 -->인슐린수용체기질(IRS-1)활성 -->2가지 하부경로로 진행
1)PI3K -->Akt 경로 가동
***1)GLUT-4세포막이동 유발-->당의 세포내 유입 -->해당과정-->Acetyl CoA 형성-->(AMPK 의존)-ACC 항진(지방산/지질 합성-지방산은 DiacylGlycerol 활성-->PKC활성 통해-->IRS 불활화하고 INS signaling의 하부경로 억제하여 IR유발 ) 또는 ACC 억제 (TCA회로 가동-에너지생산/콜레스테롤 합성)
***2)TORC2 억제/mTOR 활성 : CCT 구성성분 중 CBP-TORC 구조에서 TORC를 불활성화 함으로써 mTOR활성 유도 : 글리코겐, 지질, 단백합성, 혈관확장, 항염물질 생산
2) RAS 경로 가동(FOXO인산화 및 불활화를거쳐서)-->MAP kinase 활성 -->NFKb 증가 : 염증물질 증가, NO감소, 세포유착물질 증가, 평활근세포 증식 -->심혈관 질환 유발
# IGF-1은 IR Syndrome(=altered glucose tolerance, visceral adiposity, hypertension, low HDL cholesterol and high triglyceride levels) 에서 감소하며, IR을가지고 있지 않은 동맥경화성심혈관질환자(CAD나 AMI)에서도 감소한다. 또한 IR이 있을 때 IGF-1을 투여하면 IR이 개선되고 감수성이 회복된다.
# IGF-1은 insulin sensitivity and HDL cholesterol 와 양의 상관관계를, IRS의 모든 구성요소들과 음의 상관관계를 가진다.
# HOMA-S(sensitivity)는 혈청 IGF-I levels과 비례하며, 혈청IGF-I 수치가 낮으면 WHO기준에 따른 metabolic syndrome발생이 현저해진다..
# IGF-I는 혈당저감 효과를 가지며 인슐린감도를 증강시키는데, 이는 IGF-1 수용체 및 hybrid insulin/IGF-I receptors에 의한 것이다. 하지만 어떤 기전으로 낮은농도의 IGF-1이 IR을 일으키는 지는 아직까지는 잘 알려져 있지 않다.
# 전신에 분포된 인슐린수용체들은 insulin homoreceptor or some intermediate of the two receptors 로 보다는 오히려 IGF-I homoreceptor 로서 더 작용하며, hybrid insulin/IGF-I receptors 들은 인슐린작용의 표적장기에서 인슐린감수성을 저하시킬 수있고 이로 인해 IR을 유발할 수 있다 (예: Insulinoma 때에는 인슐린수용체 down regulation유발되고 반면 hybrid수용체들의 증식이 왕성해진다)
# 순환중인 IGF-I의 대부분이 간에서 합성되는데 자극인자들은 growth hormone (GH), insulin, and nutritional intake이다.
# 혈청 IGF-I이 낮은 것은 시상하부-뇌하수체 수준에서의 inadequate negative feedback 때문이기에 이로 인해 GH hypersecretion과 함께 insulin sensitivity저하가 유도된다. 즉, GH hypersecretion이 혈청 IGF-I 농도가 낮은 환자에게서 IR을 일으키는 주 원인으로 작용한다..
#공복혈청 IGF-1농도 (: 혈당 감소유발함으로써 인슐린 분비량 억제조절)
--fasting serum glucose, insulin, C-peptide, triglycerides, total LDL and VLDL cholesterol, homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), age과 음의 상관성을 보임
--T2DM에서 fasting blood HDL cholesterol and homeostatic model assessment of insulin sensitivity (HOMA-S)과 양의 상관성
#점심식후 혈청IGF-I 농도
---HDL and LDL cholesterol과 양의 상관성 + 이들 인자는 방향과 범위면에서 점심식후 혈청IGF-I 농도 및 HOMA-S와 일치 소견을 보임, 대사증후군(MS) 없는 사람과 WHO-MS 사람을 비교해볼 때 WHO-MS 사람의 경우 IGF-I 농도가 현저히 낮음, ( P < 0.0001).
#결론: IGF-I 은 insulin resistance syndrome의 표지자로 사용가능. 점심식후 혈청IGF-I 농도 저하로는 T2DM과 심혈관질환 발생 위험 유무를 예측 가능.
http://www.ijddc.com/article.aspissn=0973-3930;year=2008;volume=28;issue=2;spage=54;epage=59;aulast=Martha DHEA/energy http://www.csmngt.com/dhea.htm http://www.antiaging-systems.com/extract/7ketodhea.htm |
제 목 : DHEA-INS/IR상관성
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