| #**VITEX, DIM
##PCOS 진단과 치료 **Cusing synd(central obesity, facial plethora, moon facies, and violaceous striae (> 1 cm). Rapid weight gain +HBP+hypercortisolism+IR)-like 하지만 보통 HBP없고 cortisol정상이며 월경이상-불임-남성화, 주로 가임기에 많다.
1. 고전적 의미의 스타인-레벤탈(Stein-Leventhal) 증후군
1935년 스타인(Stein)과 레벤탈(Leventhal) 등은 다음과 같은 특징을 가진 환자를 보고하였고 사람들은 이를 스타인-레벤탈(Stein-Leventhal) 증후군이라고 불렀다.
--양쪽 난소가 다낭성 낭종에 의하여 자궁의 크기 정도로 커져 있다.
--난소의 다낭성 낭종 이외에 불임증, 다모증, 비만 및 무월경 등을 동반한다.
그러나 그 이후 스타인(Stein)과 레벤탈(Leventhal)이 처음 기술한 고전적 개념과는 다른 많은 변형이 발견되었고, 또한 이러한 증후군은 하나의 진단명에 속하는 것이 아니라 여러 가지 다른 원인에 의하여 발생하는 하나의 증상에 불과하다는 사실을 알게 되면서 다낭성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome)으로 부르게 되었다.
2. 스타인(Stein)과 레벤탈(Leventhal) 이후의 정의
스타인-레벤탈(Stein-Leventhal) 증후군이 다낭성 난소 증후군으로 명칭이 바꾸어지면서 다낭성 난소 증후군은 다음과 같은 특징을 구비하였다.
--임상 증상으로 무배란성 월경, 희발월경, 무월경 등과 같은 월경 이상, 비만 및 다모증을 동반한다.
--호르몬 소견으로 혈중 LH 21 mIU/ml 이상, LH/FSH 3 이상이며, 혈중 에스트론(estrone)이 에스트라디올(estradiol)보다 높고, 혈중 ADD 및 혈중 테스토스테론은 정상이거나 약간 높다.
--초음파 소견으로 다낭성을 보인다.
3. 또 달라진 다낭성 난소 증후군의 정의
어떤 원인이든 무배란이 만성적으로 지속되면 다낭성 난소 증후군에서 볼 수 있는 모든 증상을 볼 수 있으므로 최근에는 다음과 같은 두 가지 조건만 갖추면 다낭성 난소 증후군으로 정의한다.
--만성 무배란
--안드로겐과다혈증(hyperandrogenism)
따라서 과거에 다낭성 난소 증후군의 진단에 필수적이었던 (a) LH/FSH의 증가와 (b) 난소의 다낭성 소견은 반드시 진단 기준에 필요하지는 않다.
4. 다낭성 난소 증후군의 가장 일차적인 원인
다낭성 난소 증후군의 가장 일차적인 원인은 비만이다. 비만이 1차적 원인이 되어 다음과 같은 2차적 원인을 유발한다(그림 14-1다낭성 난소 증후군의 발생 병리).
--비만은 인슈린 저항을 유발한다.
--비만은 에스트론을 과다 생성한다.
5. 비만이 인슈린 저항을 유발하는 과정
비만이 있으면 인체의 각 세포막에 존재하는 인슈린 수용체에 결함이 생긴다. 따라서 혈중 인슈린이 인슈린 수용체와 결합하지 못하게 되며 결과적으로 혈중에 인슈린이 남아도는데 이것을 인슈린 저항이라고 부른다. 이와 같이 인슈린 저항에 의하여 이용되지 않은 인슈린이 많아져 인슈린과다혈증(hyperinsulinemia)이 발생하는데 이것이 다낭성 난소 증후군의 2차적인 병리를 유발한다.
6. 비만이 에스트론을 과다생성하는 과정
비만이 있으면 지방 세포에서 방향화효소(aromatase)와 17-베타 수산화스테로이드 탈수소효소(17-β hydroxysteroid dehydrogenase)의 활성이 증가한다. 따라서 부신 및 난소에서 합성된 ADD의 방향족화 (aromatization)가 증가함으로써 에스트론(estrone)이 과다생성하게 된다.
7. 비만을 다낭성 난소 증후군의 1차적 원인으로 지목하는 이유
비만을 다낭성 난소 증후군의 1차적 윈인으로 지목하는데 그 이유는 다음과 같다.
--다낭성 난소 증후군 환자에서 다른 치료는 하지 않고 체중만 줄여도 비정상인 당대사가 정상으로 호전되면서 안드로겐과다혈증이 소멸되고 배란기능이 회복됨을 볼 수 있다.
--비만과 인슈린 저항을 가진 여성에서 칼로리를 제한하여 10kg 정도의 체중을 줄이면 인슐린 수치가 40% 정도 감소하며 인슐린의 감소에 의하여 결과적으로 안드로겐 합성도 감소함을 볼 수 있다. 대체적으로 체중을 10kg 감량하면 테스토스테론 수치가 35% 감소함을 볼 수 있다.
8. 다낭성 난소 증후군의 2차적 병리는 인슈린과다혈증이다
인슈린과다혈증은 다음과 같이 난소 및 간의 기능에 영향을 미쳐 다낭성 난소 증후군의 2차적인 병리를 유발한다.
--인슈린과다는 난포의 난포 막세포(theca cell)로 하여금의 IGF-1의 생성을 촉진하며 IGF-1은 다시 난소에서 ADD와 테스토스테론을 과다 생성한다.
--인슈린과다는 간에서 성호르몬 결합 글로브린(SHBG)의 생성을 억제하며 결과적으로 유리(free) 테스토스테론이 증가한다.
--인슈린과다는 간에서 IGF 결합 단백질-1(IGFBP-1)의 생성을 억제하여 난포막 세포의 IGF-1 생성을 촉진한다.
인슈린과다는 이외에도 다음과 같은 내과적 질병을 유발한다.
--고혈압
--HDL-콜레스테롤 감소에 의한 심장병
--트리글리세리드 증가에 의한 동맥경화증
--당뇨병
9. 다낭성 난소 증후군의 3차적 병리는 안드로겐 과다와 에스트로겐 과다이다
위에서 본 바와 같이 인슈린과다에 의하여 난소에서 ADD와 테스토스테론이 과다 생성되며 과다 생성된 ADD는 에스트론(estrone)으로 전환됨으로써 에스트론과다가 발생한다. 뿐만 아니라 피하 지방에서 ADD가 에스트론으로의 전환이 증가되어 에스트론이 과다 생성된다.--에스트론의 과다는 시상하부 및 뇌하수체에 대하여 에스트로겐 양성되먹임을 불러 일으켜 LH 분비폭발(surge)이 지속적으로 발생한다. LH 분비폭발이 지속적으로 일어나면 난포막 세포는 ADD와 테스토스테론을 과잉 생성하게 된다. 이렇게 해서 악순환의 고리가 형성된다.
그러므로 안드로겐과다와 에스트로겐과다는 다낭성 난소 증후군의 3차적 병리를 일으킨다.
10. 안드로겐 과다와 에스트로겐 과다는 여러 가지 내분비 이상을 유발한다
다낭성 난소 증후군은 안드로겐과다와 에스트로겐과다에 의하여 다음과 같은 다양한 내분비의 이상을 유발한다.
--시상하부의 기능이상을 유발한다.
--뇌하수체의 기능이상을 유발한다.
--프로락틴의 분비를 증가시킨다.
--부신의 기능이상을 유발한다.
--갑상선의 기능이상을 유발한다.
11. 다낭성 난소 증후군에서 볼 수 있는 시상하부의 기능이상
다낭성 난소 증후군은 다음과 같은 시상하부의 기능이상을 유발한다.
--GnRH의 분비를 증가시킨다.
--도파민의 분비를 감소시킨다.
--아편양 물질(opioid)의 분비를 감소시킨다.
12. 다낭성 난소 증후군에서 볼 수 있는 뇌하수체의 기능이상
다낭성 난소 증후군의 약 2/3에서 LH의 분비가 증가함을 관찰할 수 있는데 그 이 유는 다음과 같다.
--GnRH의 분비가 증가한다.
--성선자극호르몬분비세포(gonadotrope)에서의 GnRH 수용체가 증가한다.
--혈중 인슐린이 증가한다.
--IGF-1가 증가한다.
그러나 다낭성난소 중후군에서 FSH의 분비는 증가하지 않는데 그 이유는 다음과 같다.
--GnRH에 대한 FSH의 예민도가 떨어진다.
--에스트로겐 증가는 선택적으로 FSH 분비를 억제한다.
--난포의 인히빈(inhibin)은 FSH를 억제한다.
다낭성난소 증후군의 20∼30%에서는 혈중 프로락틴이 증가함을 관찰할 수 있는데 그 이유는 시상하부의 도파민의 분비가 감소하기 때문이다.
13. 다낭성 난소 증후군에서 볼 수 있는 부신의 기능이상
다낭성 난소 증후군의 50%에서는 부신의 안드로겐이 과다 생성하는 것을 관찰 할 수 있는 그 이유는 난소에서와 마찬가지로 증가된 인슐린 및 IGF-1의 영향으로 안드로겐 생성에 관여하는 효소인 P-450 c17의 활성이 증가하기 때문이다. 그러나 부신피질 호르몬과 코티솔 농도는 정상이다.
14. 안드로겐 과다와 에스트로겐 과다에 의하여 나타나는 임상 증상
다낭성 난소 증후군은 안드로겐과다와 에스트로겐과다에 의하여 다음과 같은 증상이 나타난다.
--안드로겐과다에 의하여 난포 성장이 억제되며 따라서 무배란이 유발된다.
--안드로겐과다는 또한 다모증(hirsutims)을 유발한다.
--에스트로겐과다에 의하여 불규칙과다월경(menometrrhagia) 및 희발월경 등과 같은 월경 불순이 유발된다.
이와 같이 발생한 (a) 무배란, (b) 다모증 및 (c) 월경불순을 다낭성 난소 증후군의 3대 증상이라고 부른다.
15. 다낭성 난소 증후군에서 볼 수 있는 호르몬 양상을 종합하면
다낭성 난소 증후군에서 호르몬 양상을 종합하면 다음과 같다.
--GnRH 분비가 증가한다.
--성선자극호르몬(gonadotropin)은 다음과 같은 양상으로 나타난다.
LH: 증가
FSH: 감소 또는 정상
LH/FSH: 2-3:1
박동성분비(진폭, 빈도): 증가
에스트로겐의 음성 및 양성 되먹임: 정상
GnRH에 대한 반응: 증가
--안드로겐은 다음과 같은 양상으로 나타난다.
테스토스테론: 정상 또는 증가
ADD: 증가
DHEA: 정상 혹은 증가
DHEAS: 정상 혹은 증가
--에스트로겐은 다음과 같은 양상으로 나타난다.
Estrone(E1): 증가
Estradiol(E2): 감소
E1/E2: 증가
--혈중 인슈린 농도가 증가한다.
--성호르몬 결합 글로부린(SHBG) 농도가 감소한다.
16. 다낭성 난소 증후군의 조직 병리학적 특징
난소의 육안적 소견으로 크기는 정상이거나 혹은 정상보다 2∼5배 정도로 커져 있고 많은 낭종을 관찰할 수 있다(그림 14-2). 난소의 현미경 소견은 다음과 같다.
--흰색의 두꺼워진 피질 내에 여러 개의 낭종을 볼 수 있으며 낭종의 크기는 대개 1cm 이하이다.
--난소의 표면에 가까운 난소의 피질은 섬유화되어 있고, 세포의 수가 적으며 또한 혈관 발달이 현저하다.
--퇴화된 작은 난포를 많이 볼 수 있고 황체화된 내난포막(theca interna)에는 난포의 수가 증가되어 있다.
--기질에서 황체화된 기질 세포를 볼 수 있다.
--만약 병변의 정도가 심해서 황체화된 난포막 세포가 난소 전체에 걸쳐 분포하고 있으면 이를 난포막세포과다증 (hyperthecosis)이라고 부른다.
17. 다낭성 난소 증후군과 흑색 극세포증
흑색 극세포증(acanthosis nigricans)이란 피부가 두껍고, 착색되며, 부드럽게 (velvety) 변하는 병변으로써 주로 외음부에 나타나고 그외 액와, 목, 유방 하부 그리고 대퇴 내측에 나타나는 피부 질환이다.
그런데 이 흑색 극세포증이 다낭성 난소 증후군을 포함한 다모증 환자에서 인슐린 저항을 동반하면 나타난다. 따라서 흑색 극세포증은 다모증 환자에서 인슐린 저항을 나타내는 지표로 간주되고 있다.
18. Hair-An 증후군
Hair-AN 증후군이란 'hyperandrogenism insulin resistance acanthosis nigricans'(안드로겐과다혈증-인슐린 저항-흑색 극세포증)를 줄인 말로써 단어 그 자체의 특징을 동반한다.
따라서 이 증후군에서는 혈중 테스토스테론치가 높고(정상: 1.5ng/ml 미만), 공복시 인슐린 농도가 25ug/ml(정상: 20ug/ml 미만)보다 높으며, 포도당 부하검사에서 최고 혈청 인슐린 농도가 300ug/ml(정상: 150ug/ml 미만) 이상인 소견을 보이며 또한 팔, 유방, 목 등에 흑색 극세포증을 볼 수 있다.
19. 다낭성 난소 증후군의 초음파 소견
다낭성 난소 증후군의 30%에서는 초음파 소견이 정상이다. 그러나 나머지 70%에서는 다음과 같은 소견을 볼 수 있으므로 조기 발견과 추적 검사에 이용할 수 있다.
--난소가 크다. 그래서 정상적으로는 초음파상 자궁/난소의 비는 1.5-1.8이나 다낭성 난소 증후군에서는 1 이하이다.
--0.5-0.8cm 크기의 소낭종을 많이 볼 수 있다(그림 14-3).
--정상에 비하여 난소의 용적이 크다. 이러한 난소 용적의 증가는 임상적 증상이 심할수록 그리고 내분비적 소견이 보다 비정상일수록 현저하게 증가한다.
20. 다낭성 난소 증후군의 장기적 위험
다낭성 난소 증후군은 다음과 같은 건강을 해치는 조건들을 갖추고 있다.
--혈중 트리글리세리드(triglyceride)가 높다.
--혈중 고밀도 지단백질(HDL-cholesterol)이 낮다.
--인슐린과다혈증을 동반한다.
--비만을 동반한다.
따라서 다낭성 난소 증후군은 다음과 같은 여러 가지 질병이 잘 발생하므로 매년 1-2회 정도 정기적으로 관찰하면서 이러한 질병이 발병하는가를 감시하여야 한다.
--관상동맥 질환
--당뇨병
--고혈압
--자궁내막암
--유방암
###PCOS의 치료
1. 다낭성 난소 증후군의 치료 목표
다낭성 난소 증후군은 다음과 같은 치료 목표를 가지고 치료에 임하여야 한다.
--다낭성 난소 증후군의 1차적 치료 목표는 체중 조절이어야 한다. 다낭성난소 증후군은 2-4주 정도의 식이 요법으로 체중이 감소되면 혈중 인슐린 및 IGF-1이 감소한다. 이로 인하여 인슐린 저항이 감소되고 성호르몬 결합 글로브린(SHBG)이 2배 정도로 증가하여 테스토스테론이 감소하게 된다. 따라서 다 낭성 난소 증후군에서 볼 수 있는 생리 불순과 다모증이 치료될 수 있다. 만약 이때 식이 요법과 함께 적당량의 운동도 포함시키면 더욱 좋은 치료 효과를 얻을 수 있다.
--이와 같이 다낭성난소 증후군의 1차적 치료 목포는 체중 조절이며 체중을 조절한 다음 환자의 자각 증상, 즉 불임, 월경 불순 혹은 다모증 등에 대하여 치료한다.
--다낭성난소 증후군은 비만을 교정하지 않는 한 예후가 불량하므로 장기적으로 감시하여 합병증의 병발을 예방하여야 한다.
#다낭성 난소증후군(Polycystic ovary syndrome, PCOS)은 여성에게 만성적인 무배란으로 인한 생리불순(희발월경, 무월경), 혈중 남성호르몬 증가 또는 이로 인한 여드름, 다모증, 탈모 등의 임상 증상, 그리고 비만, 불임 등의 증상을 나타내는 흔한 내분비 질환 중의 하나이다.
-생식기 여성의 5~10%에서 발생하고 장기적으로 type2 당뇨병과 심혈관계 질환의 위험성이 증가한다. PCOS의 병태생리에서 가장 중요한 기전이 고인슐린혈증이다.
-고인슐린혈증은 간에서 IGFBP 생성을 억제하여 IGF-I을 증가시킴으로 theca cell에서의 안드로겐 생성을 증가시키며, SHBG를 감소시켜 free testosterone을 증가시킨다.
-고인슐린혈증은 PCOS 환자에게서 나타나는 내분비 장애 및 합병증의 중요한 원인으로 작용하므로, 고인슐린혈증의 개선은 PCOS 환자 치료의 근간을 이루는 중요한 처치라고 할 수 있다.
-PCOS 환자에서 인슐린 반응성을 개선하여 고인슐린혈증을 치료하는 방법으로 체중감량과 인슐린 감작제(insulin-sensitizing drug)의 사용을 들 수 있다.
-인슐린 감작제로 임상효용성이 밝혀져 있고 오랜 사용 기간동안 안전성이 입증된 약제가 metformin이다. 500mg에서 시작하여 일주일 간격으로 용량을 높여 하루 1,000mg~2,000mg을 사용한다.
-PCOS 환자에서 metformin의 사용은 인슐린 저항성과 고인슐린혈증을 개선시키는데 주목적이 있다. 혈당강하 작용은 있으나 고인슐린혈증을 유발하지는 않기 때문에 저혈당을 유발하지 않는다.
-비만인 PCOS 환자에서 5~7%의 체중 감량은 free testosterone을 감소시키고 생리 주기를 회복시킬 수 있지만, 체중 감량 및 유지가 쉽지 않아 특히 청소년 환자에서 운동 및 식이요법과 metformin이 치료를 병행하는 것이 체중 감량과 생리주기 회복에 도움이 된다고 보고된다.
-PCOS 환자들에서 metformin의 단독 투여만으로도 보고자에 따라 16~90%가 정상 생리주기를 회복한다고 알려져 있다. 그리고 자연적인 배란이 회복되지 않더라도 clomiphene citrate(CC)나 성선자극호르몬 치료에 대한 반응이 개선된다고 한다.
-CC에 저항성이 있는 PCOS 환자의 경우 성선 자극 호르몬 투여 4-6주 전에 metformin이 전처치를 하게 된다.
-또한 체외수정 시술에서 4주 동안 metformin을 투여한 후 성선 자극 호르몬으로 배란 유도를 한 경우, 채취된 난자의 수는 적으나 질이 좋은 난자의 수가 상대적으로 많아 합병증은 적으면서 수정률 및 임신률이 향상되었다는 보고도 있어 PCOS 환자의 배란 유도에 유용하게 쓸 수 있다고 사료된다.
2. 미혼 여성의 생리 불순에 대한 치료
미혼 여성에서 다낭성난소 증후군에 의한 생리 불순이 있으면 이에 대한 치료는
--일단 지혈 치료를 한 다음,
--기능성 자궁출혈의 재발을 방지하기 위하여 저용량 경구 피임제를 지속적으로 투여한다.
--만약 경구 피임제에 금기증이 있으면 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 1일 10mg을 매달 10일간 주기적으로 투여한다.
이때 치료 기간은 결혼할 때까지 장기간이어야 하며 결혼 후에는 불임에 대한 치료를 하여야 한다.
3. 가임 여성의 생리 불순에 대한 치료
--가임 여성에서 다낭성난소 증후군에 의한 기능성 자궁출혈이 있으면 자궁내막 비후증(endometrial hyperplasia) 혹은 자궁내막암의 가능성이 있으므로 반드시 자궁내막 조직 검사 혹은 자궁내막 생검을 시행하여야 한다.
--그리고 기능성 자궁출혈의 재발을 방지하기 위하여 자궁내막의 조직 검사 결과에 따라서 다음과 같이 프로게스틴(progestin) 제제 혹은 경구 피임제를 사용한다.
--만약 조직 검사 결과가 증식기(proliferative phase)이거나 혹은 선양 증식증 (adenomatous hyperplasia)으로 확인되면 매달 MPA 1 일 10 mg씩 10일간 투여하거나 혹은 경구 피임제를 투여 하는데, 임신을 원치 않는 경우에는 경구 피임제가 가장 적절한 약제이다. 이때 경구 피임제가 가장 좋은 이유는 다음과 같다.
--혈중 LH와 테스토스테론 농도를 하강시킨다.
--SHBG을 증가시켜 비결합형 테스토스테론 농도를 감소시킨다.
--만약 조직 검사 결과가 이형성 자궁내막 증식증(atypical hyperplasia)으로 확인되면 임신을 원치 않는 한 자궁적출술을 하는 것이 원칙이다.
--그러나 이형성 자궁내막 증식증임에도 불구하고 임신을 원하는 경우에는 MPA 1일 30 mg을 3 개월 투여하거나 혹은 메게이스(megace) 1 일 40 mg을 3 개월 투여하여 자궁내막을 정상으로 회복시킨 다음 클로미펜(clomiphene)에 의한 배란유도를 할 수도 있다.
--여하튼 다낭성난소 증후군은 혈중 에스트로겐이 높아 자궁내막암이나 유방암이 발생할 위험이 높기 때문에 폐경이 될 때까지 장기적으로 관리를 하여야 한다.
--따라서 만약 환자의 나이가 35세 이상이고, 임신을 더 원하지 않고, 추적 관리가 어렵다고 생각되는 경우에는 자궁내막암이나 유방암의 위험을 고려하여 양측 난소절제술과 자궁적출술을 시행하는 것이 바람직하다.
4. 클로미펜을 이용한 배란유도
다낭성 난소 증후군 환자가 임신을 원하면, 혈중 프로락틴, 갑상선 호르몬, 부신 호르몬 등이 정상인 것을 확인한 다음 1차적으로 클로미펜 사이트레이트(clomiphene citrate)를 이용하여 배란유도를 시도할 수 있다.
--투약법은 월경 제5일째부터 하루 50mg을 5일 동안 투여한다. 투약에 의한 반응을 감시하기 위하여 난포 초음파 및 혈중 에스트라디올치를 측정하고 황체기 중반에 혈중 프로게스테론치를 측정한다.
--만약 1일 50mg를 투여하여 반응이 좋지 않으면 다음 주기에는 1일 100mg을 투여하고 그래도 반응이 없으면 1일 150mg을 투여하며 150mg에도 반응이 없으면 HMG/HCG 치료법으로 전환한다. 약의 부작용은 11%에서 안면 홍조가 나타나며 시각 장애가 나타날 수도 있으며 다태 임신율은 6.25-12.3% 정도로 나타난다.
--만약 다낭성 난소 증후군이 다른 내분비 이상을 동반하는 경우에는 다음과 같이 내분비 이상부터 먼저 치료한다.
--만약 TSH의 이상을 동반하는 경우에는 먼저 갑상선 치료를 한다.
--만약 프로락틴이 높으면 먼저 브로모크립틴(bromocriptine)으로 치료해 보고 그것만으로 배란이 안되면 브로모크립틴과 동시에 클로미펜을 병합투여한다.
--만약 DHEAS가 높으면 먼저 덱사메사존( dexamethasone)으로 치료해 보고 그것만으로 배란이 안되면 덱사메사존과 동시에 클로미펜을 병합투여한다.
5. HMG/HCG를 이용한 배란유도
다낭성 난소 증후군 환자에서 클로미펜으로 배란이 되지 않거나 혹은 임신이 되지 않으면 HMG/HCG에 의한 배란유도를 한다.
--투약법은 월경 제3일째부터 1일 75∼150IU의 HMG를 5일간 근육주사를 하며 그 이후는 혈중 에스트라디올치와 초음파 검사 결과에 따라서 HMG의 투여 용량을 조절한다. 대개 HMG는 7∼12일간 투여한다.
--클로미펜에 의한 배란유도와는 달리 HMG를 투여하는 경우에는 초음파상 난포의 직경이 16∼20mm가 되면 난포를 파열(배란)시킬 목적으로 HCG 5,000∼10,000 IU를 근육 주사하여야 한다. HCG를 주사하면 배란은 대개 HCG 투여 36시간 후 일어난다.
--그러나 이때 난포의 수가 너무 많거나 혈중 에스트라디올치가 2,000pg/ml 이상이면 난소과자극 증후군이 병발하기 쉬우므로 이를 피하기 위하여 HCG 투여를 취소하여야 한다.
--배란이 되고 나면 황체기를 보조하기 위하여 HCG를 추가하거나 혹은 프로게스테론을 투여하여야 한다.
--HMG/HCG에 의한 배란유도시에는 다태임신이 10∼30%에서 나타난다는 점과 난소과자극 증후군이 생길 수 있다는 점을 항상 유의하여야 한다.
6. GnRH를 이용한 배란유도
이상과 같이 클로미펜이나 HMG/HCG에 의하여 배란이 되지 않거나 임신이 되지 않으면 GnRH를 이용하여 배란유도를 할 수 있다. 이때 배란유도는 자동펌프 주입기를 통하여 정맥이나 피하에 GnRH를 지속적으로 투여하는 방법을 사용한다.
7. 다모증에 대한 치료
다낭성 난소 증후군의 다모증에 대한 치료는 일반 다모증의 치료와 대동소이하므로 제19장을 참고하기 바란다.
8. 난소의 설상 절제술(wedge resection)
과거 한때 다낭성 난소 증후군의 치료에 난소의 설상 절제술을 이용한 일이 있었다. 이 방법에 의하여 (a) 혈중 ADD가 감소하고 (b) 혈중 테스토스테론도 감소하며 (c) 임신율도 85%까지 보고된 바도 있었다. 그러나 그 후 다모증에 대한 치료 효과도 16%밖에 되지 않고 수술 후 난소 주위의 유착증 때문에 임신율도 낮다는 보고가 많아 임상에서 사라졌다.
9. 골반경을 사용한 치료
최근 골반경이 일반화되면서 과거에 사용하던 난소의 설상 절제술 대신에 난소를 다중으로 파괴하는 방법이 재등장하여 좋은 성적을 얻고 있다.
이 방법은 골반경을 통하여 전기소작, 레이저 혹은 열처리 등으로 난소에 각각 15-20개 정도의 구멍을 만들어 주는 방법이다 (그림 14-4). 이 방법은 다음과 같은 기전에 의하여 임신이 가능하다.
--혈중 안드로겐이 감소한다.
--인히빈을 감소시킴으로써 혈중 FSH가 증가한다.
###PCO의 병리기전
현재까지 연구된 결과 부신 피질과 난소에서 효소계의 기능장애, 고인슈린혈증, 비만, 시상하부 기능부전 및 최근에는 성장호르몬과 인슐린양 성장인자-1의 이상조절 등이 거론되고 있다. 이러한 장애들이 공통적으로 나타나지만,아직 근원적인 병소부위는 확실치 않다.
1) 고안드로겐증
--PCO에서 모든 안드로겐 호르몬이 증가된다. 남성 호르몬 작용이 강한 17β-수산화 스테로이드(테스토스테론 등)와 비교적 남성 호르몬 작용이 약한 17-케토스테로이드(디하드로에피안드로스테네디온 등) 등이 증가되며,17α-수산화프로게스테론이 증가된다. 이러한 남성 호르몬의 증가는 특히 비만 환자에서 말초에서 에스트로겐으로 전환되어 총 에스트로겐의 증가를 일으키며 에스트라디올의 혈중 농도는 난포기 중기 수준으로 유지된다. 성호르몬결합단백(sex hormone binding globulin,SHBG)은 감소되어 유리형 테스토스테론 및 에스트라디올의 증가를 일으켜 조직에서 용이하게 작용하게된다.
--PCO에서 난소의 안드로겐 분비는 성선 자극호르몬에 의존하며, 이것은 증가된 안드로겐이 성선 자극 호르몬 유도체에 의해 감소되는 것으로 알수있다. 또한 안드로스테네디온(androstenedione)과 테스토스테론은 난소 제거 환자의 수준으로 감소된다. 임상적으로 고안드로겐증을 보이는 환자의 57%에서 DHEAS가 증가되며 이는 GnRH 유도체에 의해 영향 받지 않는다.
--PCO에서 부신피질의 역활은 분명하지 않으나 부신피질 안드로겐이 일부 환자에서 증가된다. 정상에서 C19-steroid는 코티솔과 더불어 일중 변화를 보이고, PCO 환자에서 심야 최저치는 없으나 주기적 변화는 유지된다.
--PCO 환자는 ACTH 및 메티라폰(metyrapone)에 과민반응을 보여, 17-수산화프로게스테론에서 에스트론까지의 스테로이드 합성경로가 증가된다. PCO에서 부신피질 이상은 난소로부터의 남성 호르몬 과잉분비에의한 이차적 현상으로 생각된다.
--공복시 인슐린 농도와 DHEAS 농도는 보통 역관계에 있다. 당부하검사를 시행했을 때, 고인슐린혈증 상태에서 DHEA는 정상 부인과 인슐린 감수성이 정상인 PCO환자에서는 감소되었으나 인슐린 저항이 있는 PCO환자에서는 변화가 없었다. 인슐린은 안드로겐 생성면에서 볼 때, 난소는 자극하고 부신에 억제 작용이 있다. 덱사메타손 투여시 DHEAS는 쉽게 억제되나 테스토스테론과 안드로스테네다이온 및 17-수산화프로게스테론의 변화가 없는 것을 보면, 안드로겐의 근원이 DHEAS는 부신이며, 후자들은 난소임을 알수있다. GnRH 투여로 내인성 성선자극홀몬을 자극했을때, 난소의 17-수산화프로게스테론의 과잉반응을 보이는 현상은 난소의 P-450 c17 효소 활성도가 증가되어 있음을 알수있다. 고인슐린성IR로 인해 ACTH에 대해 부신 안드로젠생산경로가 비정상적 과민반응을 보임으로써 PCO 환자는 부신 및 난소에서 P450 c17-안드로겐 형성효소가 기능항진됨을 알수있다.(==>DHEA, testosterone생산 증가, 혈중수치는 정상 또는 증가, 타액소견은 증가: SHBG 감소 결과 유리형 증가 소견)
--PCO에서 안드로겐 생성은 부신과 난소가 밀접히 연관되어 있다. DHEAS는 부신에서 주로 생산되며,난소에서 스테로이드 생성의 전구물질이 된다. 과잉 생성된 DHEA는 난소 안드로겐 형성에 기여하며, PCO에서 덱사메타손 투여시 난소의 안드로겐이 감소 현상으로 뒷받침 된다.
2) 고인슐린혈증과 인슈린 저항성
--인슐린 저항과 고인슐린혈증은 PCO에서 공통적인 소견이다.1976년 Kahn등은 PCO에서 흑색 극피증(acnthosis nigricanse)과 인슐린저항성이 동반된 증후군을 보고하였다. 이후 PCO와 인슐린 저항은 흑색 극피증없이 고안드로겐혈증이 동반됨을 보고되었다. PCO에서 흔히 동반된 비만증이 인슐린 저항성을 일으키기 때문에 발생기전에 혼란이있었으나, 비만하지않은 PCO에서도 인슐린 저항성이 발견되었다. 인슐린 저항은 원발성 장애로 생각되며, 이로 인해 고안드로겐혈증이 동반된다는 보고가 있다. 고안드로겐 혈증이 있는 비만성및 비비만성 PCO환자에서 정상혈당 고정기법(euglycemic clamp technique)으로 연구결과, 비만과 관계없이 인슐린 저항이 보고되었다.
인슐린 저항성, 흑색 극피증 및 PCO가 동반된 환자에서 인슐린 수용체 유전자에 변화가 있음이 알려졌으며, 이러한 환자에서 인슐린 수용체의 티로신 키나제(tyrosisne kinase)의 활성도 낮음이 보고되었다.
--내인성 아편양 물질이 고인슐린혈린증 및 인슐린 저항을 일으킨다는 보고가 있으며, 오피오이드 길항제 투여후 당부하에 의한 인슐린 과다분비가 조절을 볼수있다. 고안드로겐혈증이 인슐린 저항을 일으키지 않는다고 하며 그 증거로 인간 또는 영장류에서 남성 호르몬 투여후 당내성검사에서 인슐린 감수성의 변화가 없음을 볼수있다. 또한 GnRH 유도체에의해 난소기능을 장기 억제시키면 안드로겐이 감소되나 인슐린 저항성은 호전 되지 않은 보고도있다.
3) 인슐린과 인슐린 양 성장인자의 난소 스테로이드합성에 미치는 영향
-- 난소에는 인슐린과 인슐린양 성장인자-1(IGF-I) 수용체가 존재함이 알려져있다. 인슐린과 IGF는 성선자극 호르몬 작용에 의한 난소 스테로이드합성에 관여한다.
-- IGF-I과 II는 난소 스테로이드 합성에 영향을 주게되며 자가분비(autocrine) 및 방분비(paracrine) 작용에 의한다. 황체화된 과립세포에는 IGF-II수용체 mRNA가 발현되고 있다. 사람을 비롯한 여러 동물에서 IGF-I,II및 인슐린양 성장인자 결합단백이 난포 과립세포에서 생산,수용 및 기능하고 있음이 보고되었다. FSH와 LH는 쥐의 과립세포에서 IGF-I 수용체를 상향조절함이 밝혀졌고, 인간에서 IGF-I의 기능은 인슐린 및 IGF-I 수용체와 결합함으로서 작용한다.
-- 인슐린은 돼지 난소 과립세포에서 과립세포의 프로게스틴 생성과 과립세포 황체화 현상을 촉진시키고 과립세포에서 LH 수용체를 유도한다. 인슐린은 인간 및 쥐의 과립세포에서 스테로이드 생성을 촉진시킨다. 인슐린은 인간 난포 과립세포에서 FSH에 의한 방향화(aromatase)작용을 증가시킨다.
-- 또한 IGF-I은 과립세포에서 FSH에 의한 LH수용체의 유도,황체 호르몬 분비촉진,인히빈 생성을 자극시킨다. IGF-I 및 IGF-II는 난포막,간질세포에서 P-450scc 및 P-450scc mRNA수준에서 기능을 유도하여, LH 호르몬에 의한 P-450scc 및 17α-수산화효소의 기능을 강화 시키는데, 이는 인슐린이 LH에의해 매개된 안드로겐 생산을 자극하는 것과 동일한 기능을 한다.
< 표1. IGF-1의 실험관적 작용 >
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인체 과립 세포
[3H]Thymidine 유입
프로게스테론 합성
방향화 활성
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--고인슐혈증과 IGF-I은 PCO 병리기전에 중요한 역활을 하는 것으로 알려져있다. PCO 환자에서 난소내 인슐린 수용체가 감소되며, 또한 인슐린 저항이 존재하는 환경에서 난소의 스테로이드 합성은 증가하는 역설적 현상이 존재하는데 일부에서는 인슐린의 말초 저항성에서 난소는 제외된다는 이론을 제기한다.
-- 실제로 PCO 환자에서 난소 실질내의 IGF-I수용체는 정상인보다 증가되어 있다. 인슐린은 정상 난소에서 P-450 aromatase 활동을 증진시키나, PCO 환자의 과립세포에서는 그렇지 않다. 즉 PCO 과립세포에서 P-450 aromatase에 대해 인슐린 저항성이 있다. 난막세포는 증가된 LH에 의해 증식되어 안드로겐을 과다하게 분비하며 이러한 현상은 인슐린에의해 보다 더 강화된다.궁극적으로 증가된 난소내 안드로겐은 난포 성장과 발육을 억제하며 난소 캡슐이 두터워 진다.
-- 과립세포는 활동성이 저하된 상태에서 충분히 성숙 발달되지 않고,에스트라디올 생성이 빈약하다. 성숙이 정지된 난포의 과립세포는 수적으로 적으며 P-450arom(aromatase)의 활동이 없으나, FSH 및 IGF-1을 실험적으로 투여하면 이 효소 활성는 회복되며 FSH와 IGF-1은 서로 상승작용을 한다. 쥐의 난소과립세포에서 FSH는 생체 및 실험 모델에서 IGF-BP의 유리를 억제하며 IGF-1수용체를 상향조절한다. FSH는 인간 난소과립세포에서 aromatase 활성을 직접적이고,특수하게 증가시키므로, PCO에서는 FSH의 이러한 활동이 차단된 것으로 보인다. PCO 환자에서 실제로 난포액내의 FSH 및 IGF-1의 농도는 포화되어 있는 것으로 볼때, aromatase활동도가 떨어져 있는 것을 보면 FSH 억제제의 존재를 의미하고 이러한 억제물질로 IGFBP-2와 3가 거론되고있다..
-- 월경 주기가 소실된 상태에서 에스트로겐은 시상하부-뇌하수체 축을 자극하여 GnRH 유전자 발현을 증가시키고, 이로인해 LH분비는 선택적으로 증가된다.
-- 인슐린 과다증과 IGF는 LH 분비증가를 일으키며 유리형 에스트라디올 및 에스트론과 정상 수준의 인히빈은 상승적으로 FSH 분비를 억제한다. PCO환자에서 시상하부에서 GnRH 뉴론의 주기적 활동에 오피오이드영향이 없어진 것으로 생각되었으나, 이는 프로게스테론 투여로 회복됨이 보고되었다. LH 호르몬에 의한 난막세포의 과증식 및 난소 과립세포의 기능저하 고안드로겐증을 초래하며, 이는 고인슐린증에의해 더욱 상승적인 효과를 나타난다. 고인슐린증은 간으로부터 생성되는 SHBG 및 IGFBP-1의 합성을 감소시켜 IGF와 안드로겐의 유리형이 증가되어 이들 호르몬의 생물학적 작용이 강화되고, 이는 LH에의한 난소의 안드로겐 합성을 상승적으로 촉진시킨다. 낮아진 IGFBP-1 과 상향조절된 IGF-1 수용체는 IGF-1의 생물학적 작용을 강화시킨다. 한편 과립세포에서는 FSH 억제에 의해 아로마타제 활성도가 떨어져 있으므로 에스트라디올 생성은 중지되며, 증가된 안드로겐은 난포성숙을 방해하게된다.
-- Yen은 PCO의 병리기전을 사춘기때부터 시작하는 것으로 설명하는데, 사춘기때는 인슐린저항이 생리적으로 발현되며, 또한 안드로겐 형성 유전자인 P-450c17 발현이 항진되어 adrenarche을 보이게된다. 증가된 안드로겐은 난소외 조직에서 에스트로겐을 생성하여 뇌하수체 및 시상하부 GnRH뉴론을 자극하게되고 이는 다시 난소를 자극하게된다 .즉 사춘기때 생리적으로 발현된 인슐린 저항성은 고안드로겐증을 부신으로부터 난소로 이행하는 가교로 생각한다. 사춘기를 지나서도 인슐린 저항이 계속되는 여자에서는 후에 PCO가 발생될 가능성이 높다.
http://herkules.oulu.fi/isbn9514264266/html/x482.html |
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