| <인슐린저항성이란=Insulin Resistance,IR>
-**insulin receptor는 Tyrosine kinase receptors에 속하며, 세포내 특정<기질>단백질에 있는 특정한 티로신에 인산 그룹이 더해질 때 그 활성이 일어난다. 인슐린수용체에 의해 인산화반응이 일어나는 기질단백은 IRS-1(insulin receptor substrate 1)로 명명하며, IRS-1 binding and phosphorylation결과 근육및 지방조직세포 등 인슐린반응조직의 세포질내에 vesicle내에 머물러 있던 high affinity glucose transporter (Glut4) molecules이 외막으로 이동되고 증가됨으로써 결국 GLUT-4를 통한 포도당의 조직세포내 유입이 촉진된다.
**인슐린의 Signaling(= Effect of insulin on glucose uptake and metabolism = protein activation cascades) === Glut-4 transporter가 plasma membrane으로 이동되고 influx of glucose ===> glycogen synthesis and fatty acid synthesis 또는 glycolysis
**GTF(당내성인자)는 중심에 나이아신과 결합된 3가크롬4분자를 함유하고 있으면서, 아스파르테이트-글리신-글루탐산-시스테인으로 구성된 metalloprotien complex인 oligopeptide chromodulin으로서, INS이 수용체에 결합하는 과정에서부터 postreceptorsignaling 에 이르기까지 보조하는 역할을 한다.
**Insulin resistance (IR)란 설령 정상수치의 인슐린이 있더라도 지방, 근육, 간세포로부터 정상적 인슐린반응(=적절한 당분이용)을 도출해 내지 못하는 상태를 의미. 이때 지방세포에서는 추가로 인슐린을 투여하거나 인슐린 감도를 증가시키는 제재의 투여가 없이는 축적된 중성지방의 가수분해-유리가 촉진되므로 혈중 유리지방산 수치가 증가하게 되 간세포에서는 포도당의 글리코겐으로의 합성 장애=>차후 포도당 생산 억제가 유발되는 반면에, 근육세포에서는 포도당흡수=>글리코겐으로의 저장이 감소한다. 결국 IR과 DM II 에서 보듯이 혈중 지방산 증가, 근육세포 당흡수 감소, 간세포의 포도당 생산 유리 증가 등 이 모든 기전으로 인해 혈당이 증가하게 된다. IR로 인한 고인슐린혈증과 고혈당은 그 합병증으로 오는 metabolic syndrome and type 2 diabetes의 원인으로 여겨진다.
**cf>AMPK 란 : 5' adenosine monophosphate(AMP)-activated protein kinase. 세포내로 포도당 흡수, 지방산의 베타산화, GLUT4와 미토콘드리아의 biogenesis 등 세포내 시스템을 조절하는 metabolic master switch 로서 세포에너지 항상성에 중요한 역할을 한다. AMPK의 에너지 감지능력은 휴식기나 운동중에 일어나는 AMP : ATP 비율 변화를 인지하고 반응하는 능력에 기인한다. ==> 간, 뇌, 근육세포에서 발현되며 AMPK활성의 최종 결과로 간의 지방산산화 및 케톤산형성, 콜레스테롤합성-지질합성-중성지방 합성 억제, 지방세포 지방분해-지방산유리 및 지질합성 억제, 근육세포 지방산산화 및 포도당 흡수 촉진과 더불어 췌장인슐린분비 조절작용을 나타낸다. (Metformin은 AMPK를 활성화 시킨다)
## IR 증상들
-피로.
-안개낀느낌-집중장애. 때로 육체적인 피로 보통은 정신적 피로감.
-고혈당.
-복부팽만감. 음식물 내에 탄수화물로부터 주로 가스가 발생하며 보통IR있는 사람은 이로 인해 가스가 많다.
-식곤증, 기면:자꾸졸림. 20-30%정도의 당질함유된 식사라 해도 IR에서는 식곤증이 온다.
-체중증가:지방량 증가, 잘 찌고 체중빠지기는 어렵다. 속칭 똥배-물살체질 남녀 모두는 호르몬 영향으로 내장기관에 지방축적된다.
-혈중 중성지방 증가.
-혈압상승. 온몸의 동맥혈관벽에 미치는 인슐린 효과 중의 하나로 인해 고혈압환자는 대대수에서 IR이나 당뇨병이 많다. 때로 IR치료되면 혈압이 조절되기도 한다.
-우울증.
## Pathophysiology
-신진대사가 정상인 상태에서는 식후 혈당이 상승하게 되면 췌장의 랑겔한스섬에 있는 베타세포에서 인슐린이 분비되고 몸의 인슐린 동작세포(예-근육세포와 지방세포)가 당을 흡수하도록 신호를 받아 당흡수가 일어남으로써 혈당치가 감소하게 된다. 혈당이 감소함에 따라 인슐린분비도 감소하게되어 혈당은 보통 5 mmol/L (mM) (90 mg/dL)정도를 유지하게 된다. IR에 있어서는 인슐린의 정상의 양으로는 근육세포와 지방세포에 바라는 만큼의효과를 얻지 못하므로 결국 혈당은 상승된 상태로 있게 되고 이를 보상하기 위해 췌장은 더 많은 인슐린을 생산해 내게 된다. 결국 이 상승된 인슐린이 몸 전체에 다양한 생화학적인 부가적 변화를 초래하게 되는 것이다.
-인슐린저항성의 가장 흔한 형태는 <대사증후군>으로서 이미 잘알려져 있다. 또한 제2형 당뇨병으로 진행되기도 한다. (이는 식후 고혈당, 즉 췌장베타세포가 혈당을 정상화시킬만큼의 인슐린을 더 이상 분비하지 못할 때 발생한다.)
-몸의 여러기관이 인슐린작용에 대해 저항성을 가지게 됨에 따라 여러가지 병들이 생겨난다. 그 예로써 감염(cytokine TNFα중개)과 산혈증이 있다. 최근에는 지방조직에서 유래된 세포활성물질인 adipokines에 대한 연구가 진행중이며 약제도(e.g., glucocorticoids) 관련이 있음이 알려져 있다.
-인슐린자체도 IR을 유발할 수 있다.; 세포가 인슐린에 노출되는 매순간마다 세포표면에는 GLUT4 (제4형 당수용체)가 감소하게 된다. 이는 더 많은 인슐린을 요구하게 되며 그럴수록 수용체 수는 더 줄어들게 된다. 운동을 하게되면 근육세포에서 이 과정은 역전이 일어나며 그냥 방치시는 IR을 더 왜곡시킨다.
-혈당증가는 그 원인이야 어떻든지 몸전체의 단백질의 당화(glycation)를 촉진 시킴으로써 단백질변성을 유발한다.
-IR 은 피하지방축적(subcutaneous adiposity-엉덩이 다리 등 어디서나 볼 수 있다)과는 전혀 다른, 복벽근육하 과다지방조직인 내장지방축적증(visceral adiposity)이 있는 사람들에게서 자주 발견된다.- 고혈압, 고혈당, 이상고지질혈증(중성지방 상승, small dense low-density lipoprotein (sdLDL)입자 상승, HDL-C감소)도 온다. 이 내장지방축적증은 IR과 관계가 깊다. 첫째, 이는 피하지방축적증과는 달리 TNF-alpha, IL-1, IL-6 들과 같은 염증물질유발성 세포활성인자들을 만들어 낸다. 실험실 상에서 보면 이들 인자들은 지방세포와 근육세포의 인슐린에 대한 작용을 감소시켜서 결국 내장지방축적증이 있을 때 관찰되는 온몸의 IR을 유발하는 주 요인임을 시사한다. 염증유발 세포활성물질(proinflammatory cytokines)연구의 상당수는 IKK-beta/NF-kappa-B경로에 집중되있는데 이는 세포활성물질유전자의 전사를 촉진시키는 단백질네트워크이다. 둘째, 내장지방축적증은 간에서 비알콜성지방간염nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)을 유발한다. 그 결과 지방분해가 일어나서 혈액내로 지방산의 유입이 증가하고 간내 당신생이 활발해지고 이들은 말초조빅에서 악화되어가는 IR 효과 및 제2형 당뇨병이환을 촉발한다.
-IR은 또한 과응고상태(피브린융해장애)및 염증성 세포활성물질 증가를 유발한다.
-동물성인슐린 사용자에게서 IR이 나타나기도 한다. 인슐린에 대한 항체가 생김으로써 특정용량에서 조절되던 혈당이 더이상 조절 안되는 현상을 유발하였고 사람인슐린을 쓰는 현재는 드물다.
-인슐린은 Mg(정상인에게 있어서 세포내외의 농도는 매우 안정적이며, 인슐린의 세포내 당산화대사를 효과적으로 조정, 칼슘연관 세포 흥분-수축 커플링 해지, 평활근세포반응도 감쇄함 )의 세포내 이동을 조정하는 물질 중 가장 중요하다. NIDDM,고혈압에서 보듯이 세포내 마그네슘 농도의 감소는 인슐림수용체의 Tyrosine kinase활성 결함과 과다한 세포내 칼슘농도에 기인한다. 이 결과 NIDDM과 고혈압환자에게서 인슐린 작용이 감쇄하고 IR의 악화를 초래한다. 대조적으로, NIDDM이 있을 때 매일 Mg을 투여하면 세포내 Mg농도가 상당히 개선되고 이어서 인슐린이 중개하는 혈당감소효과가 개선된다. 이는 Mg을 고단위로 섭츃는 사람들에게서 NIDDM의 유발이 적다는 역학조사로도 입증된다.
## 검사소견
1.공복인슐린수치: 정상상한이상일 때 IR 진단(approximately 60 pmol/L) .
2.당내성검사Glucose tolerance testing (GTT)
-당뇨병 진단하는 75그램 당부하시험:2시간혈당이 8 mmol/L이하면 정상, 7.8 to 11.0사이면혈당불내인성impaired Glucose Tolerance (IGT), 11.1이면 Diabetes Mellitus로 진단. 단순한IR에서는 경구혈당부하검사가 정상이거나 약간의 이상만 보이기도 한다. 때로 검사초기에 澯쩜보이는 바 이는 식후인슐린 방출현상의 소실을 의미하기도 한다. 수시간동안 계속 더 지켜보면 저혈당경사를 보이는데 이는생리적인 식후인슐린방출반응부전후에 나오는 인슐린생산의 과다를 뜻한다.
3. Insulin Resistance 측정 위한 실험실 방법:-Hyperinsulinemic euglycemic clamp 와 modified insulin suppression test가 있음.
##클램프테크닉의 저혈당유발 문제를 피하기 위한 변법=HOMA-IR 비율: 공복인슐린과 공복혈당 곱한 값을 22.5로 나눈 것, (혈당 수치가mg/dl로 나오는 경우엔 다시18로 나누어주어 이 비율이 3이내면 정상으로 친다)the Homeostatic Model Assessment (HOMA), 최근엔 the QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index)를 쓰기도 한다..
## insulin resistance원인들 : 대부분은 모름
-유전적 소인+고CHO식이습관, 글루코사민 복용자, PCOS(다낭종성난소증후군-서로에 대해서 원인 역할), 과당섭취과다(e.g., in HFCS — high fructose corn syrup; 고과당옥수수시럽-주로 간에 영향을 미쳐서 혈액내 지질대사변화 유발, 설탕은 포도당과 과당의 이탄당이다.)
-세포수준에서, 인슐린수용체 down-regulation으로 인해 유발된 지속적으로 과다한 혈중인슐린분비로 오는 것(제2형IR):. 이는 인슐린의 병리적 과다분비로 오는 제2형 당뇨병을 유발하는 IR type은 아니지만 당질과다식단으로 인한 고혈당과 더불어 중요한 당뇨병 유발요인이다. 제2형 당뇨병 자체도 외부에서 공급하는 인슐린 양이 많아지면 수용체의 down-regulation을 초래하여 전신적인 IR을 유발한다.
-Vitamin D 결핍도 IR과 관계 있다.
-비만에서 나타나는 혈중유리지방산농도 증가로 인한 염증유발 세포활성물질(inflammatory cytokines) --Protein Kinase C isoform theta를 활성시킴--> PKC Theta가 인슐린수용체물질(inhibits Insulin Receptor Substrate (IRS))활성 억제-->인슐린 중개 포도당흡수 억제 .
-비만하지 않은 사람에서의 IR과 제2형당뇨병에서도 십이지장과 소장 일부절제시 IR밀 당뇨병 소실됨을 보고: 아직 밝혀지지 않은 어떤 물질이 매개하고 있을 가능성시사.
## IR을 잘 유발하는 상황들:
-사무직근로자:육체적 운동 없으므로 비만 유발
-헤모크로마토시스Haemochromatosis
-다낭종성난소증후군Polycystic ovarian syndrome (PCOS)
-부신코티졸과다증Hypercortisolism (e.g., steroid use or Cushing's disease)
-IR유발약제:Drugs (e.g., rifampicin, isoniazid, olanzapine, risperidone, progestogens, many antiretrovirals, possibly alcohol, methadone)
-유전적 요인 Genetic causes
-인슐린수용제 유전변이 (Donohue Syndrome)
-LMNA 유전변이 (Familial Partial Lipodystrophy)
-간세포 손상으로 인해 인슐린 수용체 파괴가 일어나 유발되기도.
##치료
-일차치료 목표는 운동과 체중감량이다.. 당화지수 낮은 식품, 저당질식품도 중요. metformin(가장 많이 처방됨850mg Bid.신장으로 대사되며 저혈당이 거의 없다.체중감량 효과도 탁월)과 thiazolidinediones(아반디아)은 IR을 개선시킨다. 성장호르몬은IR을 더 촉발한다. Metformin, Exenatide는 체중도 동시에 줄여준다.
-IR이 제2형당뇨병으로의 진행을 막는데 있어서, 운동과 식단조절프로그램은 metformin보다 2배나 더 효과적이다.
-계피를 IR에 쓰기도 하나 출혈성 경향이 있음을 주의할 것
-일부 단일불포화지방산Monounsaturated fatty acids과 포화지방산 saturated fats 이 IR을 악화시키나 다중불포화지방산인 오메가3지방산은 인슐린민감도를 향상시키므로 이롭다.
-vanadium (e.g., as vanadyl sulfate).chromium (e.g., chromium picolinate 과 당내성인자GTF 형태), bitter melon, Gymnema sylvetre : IR개선시킬 수도 있음을 보고.
-chromium은 정상당내성을 유지하게 함
--Mg을 매일 복용함으로써 세포내 농도를 상승시키면 인슐린매개성 당흡수를 개선시켜서 NIDDM발생을 저하시킬 수 있다.
-<자누비아(=시타글립틴),가브스(=빌라글립틴), 온글리자(=삭사글립틴)의 작용기전 : 인크레틴 분해효소차단>
***식사로 인해 혈당이 상승하면서 생산 유발되는 인크레틴 호르몬은 베타세포의 인슐린 생산을 자극하고, 알파세포의 글루카곤 생산을 억제(=>간의 글리코겐 분해 억제)
***인크레틴은 혈당 증가시에는 인슐린분비를 증가시키고 혈당이 정상화되면 기저치로 떨어지게 하는 특이한 혈당의존성 인슐린 자극반응을 나타내며 그 종류로는 회장-대장의 L cell에서 분비되는 GLP-1(Glucagon-like peptide 1: 글루카곤과 GLP-1모두 프로글루카곤으로 부터 유래됨. GLP-1의 구조는 글루카곤과 비슷하나 작용은 글루카곤을 억제하고 인슐린분비를 촉진)과 십이지장 림파구 K cell에서 분비되는 GIP(원래 명칭은gastric Inhibitory Polypeptide이며 최근엔 glucose-dependent insulinotropic polypeptide로 명명함 : 베타세포의 인슐린 반응을 증강시킴) 가 있다. 그외에 실험실 성적상으로 볼 때, 인크레틴은 베타세포 증식 유도, 베타세포의 Apoptosis차단 작용을 보인다. 더불어 DPP_4억제제에 의한 인크레틴 상승은 심장보호작용, 말초조직에서의 IR개선작용, 위산분비억제 및 위장관연동운동억제작용, 뇌의 NTS에 작용하여 식욕억제를 부가적으로 가져온다.
***2형DM 에서는, 두가지 인크레틴(GLP-1와 GIP) 모두 감소하게 된다.
***인크레틴은 생산된지 겨우 2분정도면 장내 인크레틴생산세포주변의 모세혈관에서, 내피세포벽이나 혈장에서 DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4)에 의해 분해되는데, 이 DPP-4를 차단하는 약물이 자누비아(시타글립틴)으로서 저혈당이나 다른 부작용이 없이 혈당을 조절한다. 메트포르민과 함께 써야 급성췌장염이나 췌장암 유발을 막을 수 있다.
<고인슐린혈증과 인슐린 저항성>-인슐린이 낮아도 인슐린저항성은 올 수 있다.
1. 인슐린 저항성이란
몸에서 인슐린의 작용이 감소된 것을 의미한다. 췌장에서 분비된 인슐린은 혈액을 통해 표적장기(간, 근육, 지방조직 등) 세포의 수용체에 결합한 후 세포내에 인슐린 신호전달이 이루어지는 과정을 거〈쨉 대부분의 인슐린 저항성은 인슐린이 세포 수용체에 결합한 이후의 세포내 과정에서 발생하는 것으로 이해되고 있다. 인슐린의 작용을 수치화할 수 있으면 인슐린 저항성도 역시 수치화 할 수 있다. 간단하게 공복혈당에서 포도당과 인슐린만 측정하는 HOMA 방법에서부터 수 시간 이상에 걸쳐서 시행하는 복잡한 방법까지 다양한 인슐린 저항성 측정방법이 있지만 혈중 인슐린측정으로 알 수 있는 고인슐린혈증도 가장 간단한 인슐린 저항성 지표 중 하나이다.
2. 고인슐린혈증이란
고인슐린혈증이란 문자 그대로 혈액 속의 인슐린 농도가 높은 것을 의미하며, 인슐린 저항성을 나타내는 한 가지 지표로 이용되고 있다. 인슐린은 혈액속의 포도당을 근육, 간, 지방조직 등에서 효과적으로 이용하도록 하는데도 가장 중요한 역할을 한다. 같은 혈당이라도 혈중 인슐린이 높다는 것은 동일한 상태를 유지하는데 많은 인슐린이 필요하다는 것이다. 바꾸어 말하자면 그만큼 인슐린의 작용이 떨어지는 것을 의미하고, 이러한 상태를 학술적으로 인슐린 저항성이 존재한다고 표현한다. 예를 들어 갑과 을은 똑같이 공복 포도당이 100mg/dL 인데 갑의 혈중 인슐린이 10mU/L 이고, 을의 혈중 인슐린이 20mU/L 이라면 같은 포도당 대사를 유지하위해(같은 혈당이라는 것으로 추정한 것이다) 을은 2배의 인슐린 농도가 필요하고, 다르게 표현하자면 을의 인슐린은 작용이 떨어져 있다(인슐린 저항성이 있다). 을은 인슐린 저항성이 있어 같은 포도당 대사상태를 유지하기 위해 더 많은 인슐린이 필요한 상태이고 결과적으로 인슐린 농도가 높아지게(고인슐린혈증)되는 것이다.
3. 고인슐린혈증의 문제점 및 치료법은
고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 결과로 보기 때문에 고인슐린혈증과 관련된 대부분의 문제는 인슐린 저항성에 기인한다고 생각되고, 고인슐린혈증의 해결방법 역시 인슐린 저항성을 개선시키는 방법과 밀접하게 관련되어 있다. 하지만 고인슐린혈증 자체가 문제되는 상황도 있다. 비만, 월경이상, 불임, 당뇨병으로 발현하는 여성의 다낭성난포증후군은 고인슐린혈증이 난소에 존재하는 세포에 영향을 주어 여성호르몬 이상, 월경이상, 불임 등을 초래하는 것으로 알려지고 있다.
이 경우도 인슐린저항성을 개선시켜 혈중 인슐린 농도를 감소시키면 월경이상 및 불임 등이 개선되는 것으로 보고된다.
4. 인슐린 저항성 치료법은
--고인슐린혈증의 핵심사항은 역시 인슐린 저항성을 개선시키는 것으로써 체중(체지방, 특히 복부비만)감소, 근육량 증가, 운동, 스트레스 관리, 인슐린 저항성 개선제(아반티아, 액토스, 글루코파지 등)사용 등이 있다. 운동은 근육량을 증가시키고 인슐린 저항성의 핵심요소인 내장지방을 감소시킨다. 물론 식사요법을 시행하여 칼로리 섭취를 줄이는 것도 매우 중요하다. 육체적(심한 감기, 배탈, 설사, 고열, 외상 등), 정신적 스트레스 때 분비되는 여러 호르몬이나 염증물질도 인슐린 저항성을 증가키는 요인이다. 그러므로 적절한 스트레스 관리는 인슐린 저항선 개선에 매우 중요한 부분인데, 운동은 자체적으로도 인슐린 저항성을 개선시킬 뿐 아니라 스트레스 해소에도 많은 도움을 주고 있어 1석 2조, 3조가 된다.
--인슐린 저항성을 개선시키는 약물로는 아반디아, 액토스, 글루코파지가 있다. 이러한 약물들은 인슐린 저항성이 증가되어 있는 당뇨병환자(주로 비만한 환자)의 일차적 치료약제로 이용되는 경향이고, 인슐린 저항성과 관련된 질병인 고혈압, 지질이상, 고요산혈증, 동맥경화성 질환(협십증, 심근경색, 뇌혈관 질환) 환자에서도 도움이 될 수 있을 것으로 기대된다.
5. 당뇨병환자의 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성
--대부분의 당뇨병, 특히 표준체중 이상 되는 인슐린비의존형(제 2형) 당뇨병환자는 인슐린 저항성이 당뇨병 발병에 중요한 요소로 작용하고, 혈당관리 방법을 선택함에도 인슐린 저항성을 줄이는 방법을 필히 고려해야 한다. 그러면 이러한 제 2형 당뇨병환자 대부분에서 고인슐린혈증이 나타나는가
--당뇨병 상태는 인슐린 저항성이 있는 대상 중에서도 특수한 상황이다. 인슐린 분비를 가장 강력히 자극시키는 인자는 역시 혈당이다. 당뇨병 초기 환자는 혈당이 상승하면서 인슐린 분비가 더욱 자극되고 이러한 자극에 반응하여 인슐린 분비가 충분히 이루어지면 고인슐린혈증은 되지만 혈당은 정상 범위에 있게 된다. 하지만 인슐린 저항성 등에 의해 인슐린 요구량이 증가함에도 불구하고 인슐린 분비가 더 이상 따라오지 못할 때 고혈당이 지속되는, 즉 당뇨병 상태로 발전하는 상황이다. 혈당이 높을수록 인슐린분비 자극은 더욱 강해지는데, 췌장의 베타세포는 이에 반응을 못하면서 오히려 館떳갰克능력은 점진적으로 감소하고 고인슐린혈증도 감소하는 경향을 보인다.
--한편 지속된 고혈당은 인슐린이 간, 근육, 지방조직 등의 표적장기에 작용하는 효과도 감소(이를 포도당 독성으로 표현한다)시켜서 혈당을 악화시키는 악순환 고리를 만든다. 이러한 이유 때문에 당뇨병환자(특히 높은 혈당을 나타내는 당뇨병환자)에서는 인슐린 저항성이 있어도 고인슐린혈증은 나타나지 않을 수 있다.
--때로는 심한 고혈당 상태에 있는 환자에서 단기간 인슐린 주사를 이용해 혈당관리가 개선 된 이후에 인슐린 저항성도 개선되고, 경구혈당강하제로 바꾸어서도 혈당관리가 원만하게 이루어지는 경우가 종종 있다. 이런 환자에서 인슐린저항성이나 혈중 인슐린 농도를 연속적으로 관찰하면 인슐린 저항성, 인슐린 농도도 계속 변화함을 알 수 있다. 즉, 한 환자에서도 인슐린저항성이나 혈중 인슐린 농도 등이 상황에 따라 변할 수 있다.
6. 맺는 말
인슐린 저항성 증후군 환자나 당뇨병 발병 고위험군, 당뇨병 초기 환자에서는 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증은 일반적으로 함께 나타나는 상황이다. 그러나 당뇨병이 이미 발병하여 매우 높은 혈당 상태에 있거나 당뇨병이 오래 진행되어 인슐린 분비능력이 매우 하강한 환자에서는 인슐린저항성이 심한데도 불구하고 고인슐린혈증은 나타나지 않을 수 있다.
따라서 인슐린 저항성이나 고인슐린혈증에 대한 올바른 이해 아래 인슐린 저항성 증후군 환자나 당뇨병 환자의 인슐린 저항성 개선이 올바르게 이루어지기를 기대한다.
<본문 용어풀이>
**다낭성난포증후군
초음파 상으로 2-8mm의 작은 난포가 여러 개 관찰되며 난소간질의 증가를 보이는 것이 특징. 배란장애, 부정 출혈, 비만, 여드름, 호르몬 불균형, 자궁내막 증식증, 불임 등을 유발할 수 있다.
**고요산혈증
요산농도가 7.0mg/dl 이상인 경우를 말하며, 체내 총요산량이 증가되어 있음을 보여준다. 임상적으로 증상을 보이는 경우가 통풍이다.
**베타세포
湧恙【인슐린을 만드는 세포. 베타세포는 인슐린을 분비하고 이 인슐린이 우리 혈액 내의 혈당을 조절해 준다.
###Abstract
It is now well accepted that diabetes mellitus is one of the main threats to human health in the twenty-first century. The total number of people with diabetes worldwide was estimated at between 151 million and 171 million in 2000 and is projected to increase to 221 million in 2010 and to 366 million in 2030. Needless to say, the increase in the number of people with diabetes will be accompanied by an increase in the number of those with diabetic complications such as nephropathy, retinopathy, neuropathy, and atherosclerosis. The global mortality attributable to diabetes in the year 2000 was estimated at 2.9 million deaths, a number that will also increase. Given that type 2 diabetes accounts for more than 90% of cases of diabetes worldwide, it is important that we understand the pathogenesis of this condition and develop new approaches to its prevention and treatment.
###Development of type 2 diabetes
-Figure 1
Development of type 2 diabetes. Insulin resistance associated with obesity is induced by adipokines, FFAs, and chronic inflammation in adipose tissue. Pancreatic β cells compensate for insulin resistance by hypersecretion of insulin. However, at some point, β cell compensation is followed by β cell failure, and diabetes ensues.
-In general, type 2 diabetes develops when pancreatic β cells fail to secrete sufficient amounts of insulin to meet the metabolic demand (Figure 1). An increased metabolic demand for insulin due to insulin resistance in several tissues usually precedes the development of hyperglycemia. There is thus a period of normal or near-normal glycemia in which pancreatic β cells compensate for insulin resistance by hypersecretion of insulin. At some point, however, this period of β cell compensation is followed by β cell failure, in which the pancreas fails to secrete sufficient insulin and diabetes ensues. Changes in lifestyle, such as consumption of a high-calorie diet and lack of exercise, have increased the global prevalence not only of diabetes but also of obesity. Between 60% and 90% of cases of type 2 diabetes now appear to be related to obesity (1). The insulin resistance that precedes the development of hyperglycemia is thus usually associated with obesity (Figure 1). It is therefore important to characterize the mechanisms of insulin resistance and subsequent pancreatic β cell failure associated with obesity in order to develop approaches to prevent type 2 diabetes.
###Insulin resistance in specific tissues
Figure 2
Insulin signaling in cells. Insulin elicits its effects by binding to its specific receptor and activating its tyrosine kinase. The activated insulin receptor kinase phosphorylates the intracellular substrate IRS, which then binds various signaling molecules containing the SH2 domain. Among them, the Grb2-Sos complex and SHP-2 transmit mitogenic signals through the activation of Ras. In contrast, PI3K (class IA) transmits the major metabolic actions of insulin via downstream effectors such as phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) and Akt.
-An understanding of insulin resistance, which is an impairment of insulin action, requires knowledge of the mechanisms of insulin action in cells. Studies with cultured cells have revealed that a signaling pathway that includes the insulin receptor, insulin receptor substrate (IRS), PI3K (class IA), phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1), and the protein kinase Akt plays a central role in the metabolic actions of insulin in many cell types (2) (Figure 2). Whether or not this insulin-signaling pathway contributes to energy homeostasis in the whole body has been investigated with mouse models that harbor tissue-specific mutations in genes that encode the various pathway components.
-Mice that lack insulin receptors specifically in the liver exhibit insulin resistance, glucose intolerance, and a failure of insulin to suppress hepatic glucose production and to regulate hepatic gene expression (3). A similar phenotype was demonstrated for mice in which PI3K activity was inhibited specifically in the liver as a result of the expression of a dominant negative mutant of this enzyme (4). These observations suggest that insulin resistance in the liver contributes to the pathogenesis of type 2 diabetes, consistent with results obtained with cultured cells. In contrast, mice lacking insulin receptors in muscle exhibit hyperlipidemia but normal glucose tolerance (5). However, given that transgenic mice that express a dominant negative mutant of the IGF-1 receptor specifically in muscle develop insulin resistance and early-onset diabetes (6), loss of insulin signaling via insulin receptors in muscle may be compensated for by IGF-1 receptor signaling. Mice that lack insulin receptors in adipocytes are lean and are protected against obesity-related glucose intolerance (7), suggesting that insulin signaling in adipocytes per se may not contribute to the systemic insulin resistance associated with obesity.
-Surprisingly, studies of mouse models with targeted mutations in genes that encode mediators of insulin signaling have suggested that such signaling in nonclassical insulin target tissues, such as the brain and pancreatic β cells, plays an important role in the regulation of energy metabolism. The importance of insulin signaling in the central nervous system for the regulation of energy metabolism as well as for reproduction was directly demonstrated by the generation of mice that lack insulin receptors in the brain (8). Transgenic rescue of insulin receptor–deficient mice also suggested that insulin action in the brain plays a dominant role in maintenance of energy homeostasis (9). One of the actions of insulin in the brain is the suppression of hepatic glucose production (10). We previously showed that mice that lack STAT3 specifically in the liver manifest insulin resistance associated with an increase in hepatic glucose production (11). More recently, we identified signaling by IL-6 and STAT3 in the liver as being responsible in part for the inhibition of hepatic glucose production induced by intracerebroventricular injection of insulin (12). These data thus suggest that insulin resistance in the brain may also contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes by increasing hepatic glucose production and caloric intake. A high-fat diet has been shown to induce insulin resistance in the hypothalamus by triggering a proinflammatory response (13). In this Review series, Jens Brüning and his colleagues discuss in more detail the central actions of insulin relating to energy and glucose homeostasis (14).
-The importance of insulin signaling in pancreatic β cells was first demonstrated in IRS-2–deficient mice (15). Mice that lack insulin receptors in β cells also have a defect in glucose sensing and a reduced β cell mass (16). Insulin resistance in β cells may therefore contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes.
###Systemic insulin resistance
How does insulin resistance in the whole body develop Studies of tissue-specific knockout mice have revealed the existence of intertissue communication (17). Such communication is mediated not only by classical hormones and the nervous system but also through the production and secretion of bioactive molecules by several cell types. It is now well established that adipocytes, for example, produce and secrete bioactive molecules known as adipokines. More recently, other types of cells including hepatocytes and myocytes have also been shown to secrete bioactive molecules such as Angptl 3 (18), Angptl 6 (19), and myostatin (20). The mechanisms by which cells sense metabolic changes and transduce such information in order to maintain energy homeostasis, with a focus on glucose sensing, are addressed in this Review series by Mark Herman and Barbara Kahn (21). In addition, Yun Chau Long and Juleen Zierath discuss the role of AMP-activated protein kinase as an energy sensor (22).
###Linking obesity and insulin resistance
Adipocytes and adipose tissue are central players in the pathogenesis of insulin resistance associated with obesity. Studies into the mechanisms of insulin resistance associated with obesity have recently focused on adipokines and inflammation, which turn out to be closely related to each other.
Adipocytes are not merely a site for storage of energy in the form of triglycerides but also a source of many adipokines, some of which — including leptin, TNF-α, resistin, adiponectin, retinol-binding protein 4 (RBP4), and monocyte chemoattractant protein–1 (MCP-1) — are implicated in the pathogenesis of insulin resistance associated with obesity in rodents. In this Review series, Takashi Kadowaki and his colleagues discuss the role of adiponectin and its receptor in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome (23). In addition, Herman and Kahn describe the role of RBP4 in insulin resistance associated with obesity (21).
-Chronic inflammation of white adipose tissue characterized by macrophage infiltration (24, 25) is thought to contribute to insulin resistance associated with obesity. We and others have suggested that the adipokine MCP-1 and its receptor CCR2 may play a role in the recruitment of macrophages to white adipose tissue and in the initiation of an inflammatory response in mice (26, 27). Increased secretion of MCP-1 from adipocytes of obese mice may thus trigger such macrophage recruitment, and the infiltrated cells may in turn secrete a variety of chemokines and other cytokines that further promote a local inflammatory response and affect gene expression in adipocytes, resulting in systemic insulin resistance. In this Review series, Steven Shoelson and his colleagues discuss the link between inflammation and insulin resistance from a more general point of view (28).
-The amount of adipokines secreted from adipocytes may be correlated, positively or negatively, with adipocyte size — that is, with the amount of triglyceride stored in the cells. Such a relation implies that adipokines are direct mediators of insulin resistance associated with obesity. Given that the release of FFAs also may be correlated with adipocyte size and that an increase in the FFA concentration in plasma is a common feature of insulin resistance, FFAs are also potential mediators of insulin resistance associated with obesity. The passage of FFAs across the plasma membrane and into the cell, where they are thought to exert their effects, is mediated by a specific transport system. Fatty acid transport protein 1 (FATP1) is a transmembrane protein that enhances the cellular uptake of FFAs, and FATP1-deficient mice are protected from diet-induced obesity and insulin resistance (29). The cytosol of cells also contains fatty acid–binding proteins (FABPs), which are thought to facilitate the utilization of lipids in metabolic pathways. Mice that lack both of 2 related adipocyte FABPs, aP2 and mal1, are protected from diet-induced obesity and insulin resistance (30). These observations thus suggest that the transport of FFAs into cells and their intracellular availability are important determinants of diet-induced obesity and insulin resistance. FFAs also bind to and activate members of the G protein–coupled class of receptors in the plasma membrane. Among these receptors, GPR40 is preferentially expressed in pancreatic β cells and mediates the stimulatory effect of FFAs on insulin secretion (31), and mice that lack GPR40 have a reduced susceptibility to the hyperinsulinemia, hepatic steatosis, increased hepatic glucose output, hyperglycemia, and glucose intolerance induced by obesity (32). This latter finding thus provides support for a more “β-centric” perspective of obesity-induced insulin resistance, as opposed to the “adipo-centric” perspective, with hyperinsulinemia per se possibly contributing to hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia associated with diet-induced obesity.
-It remains to be determined what kinds of signals regulate the secretion of adipokines or FFA release from adipocytes. Although oxidative stress (33) and endoplasmic reticulum–associated stress (34) are candidates for such a signal, further studies are necessary to answer this important question.
###Pancreatic β cell failure
Pancreatic β cells initially compensate for the insulin resistance associated with obesity by upregulating the secretion of insulin. The β cell failure and diabetes that follow this period of β cell compensation may result from inadequate expansion of β cell mass or failure of the existing β cell mass to respond to glucose. Each of these 2 possible scenarios might result from a defect in insulin and IGF-1 signaling in pancreatic β cells. As mentioned earlier, mice that lack insulin receptors in β cells have a defect in glucose sensing and a reduced β cell mass (16). In contrast, mice lacking IGF-1 receptors in β cells manifest only a defect in glucose sensing (35, 36). Mice deficient in both insulin receptors and IGF-1 receptors, however, develop early-onset diabetes as a result of reduced β cell mass (37). We also recently showed that mice with β cells deficient in PDK1, a common downstream mediator of both insulin and IGF-1 signaling, develop a similar diabetic phenotype (38). These data suggest 2 interesting notions: (a) The phenotype associated with a disturbance in insulin and IGF-1 signaling in β cells may depend on the severity of the disturbance, with a virtually complete elimination of such signaling resulting in a substantial decrease in β cell mass and a less severe impairment resulting in a decrease in the insulin secretory response to glucose. (b) Both of the prominent features of type 2 diabetes — insulin resistance in peripheral tissues and β cell failure — may result from a defect in insulin signaling. Interestingly, another such unifying hypothesis was recently proposed: that mitochondrial dysfunction may cause both insulin resistance in peripheral tissues and impairment of glucose-induced insulin secretion in β cells (39).
-We hypothesize that the reduced pancreatic β cell mass apparent in diabetic mice with insulin resistance is due to an impairment in cell cycle progression. Progression of the cell cycle in mammals is governed by various complexes of cyclins and cyclin-dependent kinases (CDKs) and by their inhibitors. We found that the CDK inhibitor p27Kip1 progressively accumulates in the nucleus of pancreatic beta cells in IRS-2–deficient (Irs2–/–) mice and db/db mice (40). Deletion of the gene encoding p27Kip1 ameliorated hyperglycemia in these animals by inducing the proliferation of β cells. These observations suggest that the reduced β cell mass and β cell failure in Irs2–/– or db/db mice are due, at least in part, to the accumulation of p27Kip1. The mechanism responsible for this accumulation of p27Kip1 in the nucleus of pancreatic β cells of diabetic mice with insulin resistance remains to be determined. However, given that the PI3K/Akt signaling pathway regulates the nuclear abundance and localization of p27Kip1, the reduced Akt activity apparent in the islets of these mice may explain, at least in part, the accumulation of p27Kip1 in the nucleus of β cells. Furthermore, given that hyperglycemia and reactive oxygen species increase the abundance of p27Kip1, these factors also may contribute to its nuclear accumulation in β cells.
-Pancreatic β cells are exposed during β cell compensation to metabolic changes associated with obesity, so factors commonly associated with obesity — such as insulin resistance (including that in β cells), adipokines, FFAs, reactive oxygen species, and endoplasmic reticulum–associated stress — should therefore be examined as candidates for inducers of β cell failure. The mechanism of β cell failure in type 2 diabetes is extensively discussed by Mark Prentki and Christopher Nolan in this Review series (41).
###Type 2 diabetes and atherosclerosis
Diabetes mellitus is a major independent risk factor for cardiovascular disease. Several studies have shown that diabetes is associated with a 2- to 4-fold increase in the risk of coronary heart disease, whereas another study concluded that diabetic patients without previous myocardial infarction are at as high a risk for myocardial infarction as are nondiabetic patients with previous myocardial infarction (42). Diabetic patients usually manifest not only hyperglycemia but also insulin resistance. In his Review, Clay Semenkovich describes data on insulin resistance in cells directly relevant to atherosclerosis and discusses the role of insulin resistance in the development of atherosclerosis associated with obesity-related diabetes (43). Given that systemic insulin resistance is thought to give rise to risk factors for cardiovascular disease such as hyperlipidemia and hypertension, it is difficult to dissect a role for hyperglycemia and systemic insulin resistance in the pathogenesis of atherosclerosis. The issue is further complicated by the fact that the development of atherosclerosis is itself a complex process that affects multiple target tissues. Systemic insulin resistance can be viewed as an admixture of impaired insulin action in certain target cells and excessive insulin action in others. Moreover, as type 2 diabetes progresses, the relative roles of insulin resistance versus hyperglycemia may vary, as has been highlighted by 2 recent studies of the effects of insulin receptor ablation in macrophages (44, 45). The apparent discrepancy between the findings of these 2 studies may be attributable to the fact that the authors measured different aspects of atherosclerotic lesions at different stages of the disease (advanced versus early) in different animal models. Epidemiological data, most recently from the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study (46), have shown that the benefits of tight glycemic control in individuals with diabetes and atherosclerosis are somewhat less than expected, suggesting that additional risk factors (insulin resistance) need to be considered in the prevention or treatment of atherosclerosis. This is an area where more collaboration between diabetes and atherosclerosis investigators is sorely needed in order to develop robust models of diabetic atherosclerosis in mice (47).
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제 목 : 인슐린저항성=INSULIN RESISTANCE
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