<<만성 B형간염의 치료 전략 >>
###염증 완화 - 간경변 억제가 장기목표 항바이러스제 치료 현재로선 최선 ALT 정상 2배·HBeAg 음성 '즉시 치료'
우리나라는 만성 간질환의 만연 국가로 간질환이 40∼50대 남성 사망률의 수위를 차지할 정도로 국민 건강상의 심각한 위협이 되고 있다. 우리나라 간질환의 원인 중 60∼70%를 차지하고 있는 B형 간염의 예방과 치료의 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않을 것이다. B형 간염의 예방적 측면을 보면, B형 간염 백신 접종의 본격적인 도입 이후 과거 전 국민의 8%에 달하던 HBsAg 양성률이 최근 도시지역 초등학생들에게서는 1% 미만으로 감소하였다고 보고되어 상당한 성공을 거두고 있다. B형 간염의 치료적 측면을 보면, 일부에서 효과적이긴 하지만 상당한 제한점이 있는 인터페론-알파에만 의존하던 과거에 비하여, 라미부딘을 비롯한 다양한 항바이러스 약물들의 등장으로 많은 발전이 있어왔지만, 실제 임상에서 최선의 치료법을 선택하는 것은 쉽지 않은 문제이다.
이 글에서는 첫째, 만성 B형 간염의 항바이러스 치료에 관한 목표와 임상적 용어, 치료 반응에 대한 정의 등에 관하여 알아보고 둘째, 간염 치료 전략에 도움을 주고자 제정된 2004년 대한간학회 만성 B형 간염의 치료 가이드라인을 중심으로 다른 가이드라인과 비교 분석하여 보며 셋째, 새로운 B형 간염 치료제 중 주목할 만한 몇몇 약물들에 관하여 소개하고자 한다.
■ B형 간염 항바이러스 치료 목표
▲ 치료 목표
B형 간염의 장기적인 치료 목표는 만성 B형 간염 단계에서 염증을 완화시켜 간경변증이나 원발성 간암으로 진행하는 것을 방지함으로써 결국 간질환에 의한 사망률을 낮추고 생존율을 증가시키는 것이다. 단기적인 치료 목표는 간조직내 염증을 완화하고 섬유화를 방지하고 지속적으로 혈청 ALT치를 정상으로 유지시키며 혈청 HBV DNA를 음전시키는 것이다.
▲ B형 간염바이러스 감염에 사용되는 임상적 용어
2001년 미국간학회에서 제정한 가이드라인에서는 B형 간염바이러스 감염에 사용되는 임상적 용어를 다음과 같이 정의하였다.
△용어의 정의=
▷만성 B형 간염(chronic hepatitis B): B형 간염바이러스의 지속적인 감염에 의한 간의 만성적 괴사 염증 질환. e항원 양성 만성 B형 간염(HBeAg-positive chronic hepatitis B)과 e항원 음성 만성 B형 간염(HBeAg-negative chronic hepatitis B)로 나누어짐
▷비활동성 B형 간염바이러스 표면 항원 보유자 상태(inactive HBsAg carrier state): B형 간염바이러스의 지속적인 감염은 있으나 의미 있고 진행성인 간의 괴사 염증은 없는 상태
▷B형 간염의 관해(resolved hepatitis B): 활동성인 바이러스 감염 혹은 질환의 바이러스적, 생화학적, 혹은 조직학적 증거가 없는 과거의 B형 바이러스 감염
▷B형 간염의 급성 악화(acute exacerbation or flare of hepatitis B): 아미노기 전이 효소가 평소의 2배 이상으로 상승하면서 정상 상한치의 10배 이상으로 상승
▷B형 간염의 재활성화(reactivation of hepatitis B): 비활동성 B형 간염바이러스 표면 항원 보유자 혹은 B형 간염의 관해 상태인 것으로 알려진 환자에서 간의 활동성 괴사염증 질환의 재출현
▷e항원 소실(HBeAg clearance): HBeAg 양성이었던 사람이 HBeAg 음성으로 되는 것
▷e항원 혈청 전환(HBeAg seroconversion): HBeAg 양성/anti-HBe 음성이었던 사람이 HBeAg 음성/anti-HBe 양성으로 되면서 혈청 HBV DNA가 105 copies/mL 미만으로 감소
▷e항원 반전(HBeAg reversion): HBeAg 음성/HBeAb 양성이었던 사람에서 HBeAg의 재출현.
△진단 기준=
▷만성 B형 간염(chronic hepatitis B): 6개월 이상 HBsAg 양성/혈청 HBV DNA > 105 copies/mL/ AST/ALT의 지속적 혹은 간헐적 상승/간조직 검사상 만성 간염(괴사염증점수 4점 이상)·선택 사항
▷비활동성 B형 간염바이러스 표면 항원 보유자 상태(inactive HBsAg carrier stare): 6개월 이상 HBsAg 양성/ HBeAg 음성, anti-HBe 양성/혈청 HBV DNA < 100000 copies/mL/ AST/ALT가 지속적으로 정상/간조직 검사상 의미 있는 간염의 증거가 없음(괴사염증점수 < 4점) - 선택 사항
▷B형 간염의 괸해(Resolved hepatitis B): 급성 혹은 만성 B형 간염의 과거력 혹은 anti-HBc ± anti-HBs 양성/HBsAg 음성/ 혈청 HBV DNA 미검출/ 정상 ALT치.
▲ 만성 B형 간염의 항바이러스 치료에 대한 반응의 정의
2001년 미국간학회에서 제정한 가이드라인에는 만성 B형 간염의 항바이러스 치료에 대한 반응의 종류와 평가시기를 다음과 같이 정의하였다.
△반응의 종류=
▷생화학적 반응(biochemical response, BR): 혈청 ALT 치가 정상 범위내로 감소
▷바이러스적 반응(virologic response, VR): 혈청 HBV DNA 치가 105 copies/ml 미만으로 감소하고, e항원 양성인 환자의 경우에는 e항원의 소실
▷조직학적 반응(histologic response, HR): 치료 전 간 조직 검사에 비하여 조직활성지수(histologic activity index)가 2점 이상 감소
▷완전 반응(complete response, CR): BR + VR + HBsAg 소실
△평가 시기=
▷On-therapy: 치료 도중(Maintained: 치료 기간 동안 지속적인/ End-of-treatment: 정해진 치료 기간의 종료시)
▷Off-therapy: 치료 종료 후(Sustained (SR-6): 치료 중단 후 6개월/Sustained(SR-12): 치료 중단 후 12개월)
■ 만성 B형 간염의 치료 가이드라인
만성 B형 간염의 치료 가이드라인은 아시아-태평양간학회, 미국간학회, 유럽간학회 등에서 발표한 바 있으며, 우리나라에서는 2004년에 대한간학회 B형 만성간염 치료 가이드라인이 제정되었다. 이러한 가이드라인들은 상당한 공통점도 있지만, 대상 환자의 특성 차이, 사회 경제적 비용, 제정 시기 및 처방 가능한 약물 등에 따라 일부 상이한 점이 있다. 이 글에서는 먼저 대한간학회의 가이드라인의 주요 내용을 알아보고 다른 가이드라인과 비교하여 보고자 한다. 단, 면역억제제 혹은 항암화학요법을 시행받는 환자, 간이식 환자, AIDS 환자에서의 가이드라인은 제외하였다.
▲ 2004년 대한간학회 B형 만성간염 치료 가이드라인
다음은 대한간학회에서 제정한 B형 만성간염 치료 가이드라인의 주요 내용을 정리한 것이다. 가이드라인의 의학적 증거 등급은 괄호 안에 표기하였다<표 1>.
<표 1> 권고사항 증거 등급(Quality of Evidence on Which Recommendation is Based)
I randomized controlled trials
II - 1 controlled trials without randomization
II - 2 cohort or case-control analytic studies
II - 3 multiple time series, dramatic uncontrolled experiments
III opinions of respected authorities, descriptive epidemiology
IV not rated
△항바이러스제 치료 전 모니터링= HBeAg 양성이면서 혈청 HBV DNA가 105 copies/mL 이상이고, 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이상 상승된 대상성 간질환 환자에서 항바이러스 치료를 고려할 수 있다. 다만 HBeAg의 자연 소실 가능성이 있으므로 치료 전 적어도 1~3개월간 관찰하여야 한다(III).
*** 라미부딘 내성땐 아데포비어 대체 --항바이러스제 치료 부작용 모니터 중요 - 비대상성 간경변증은 간이식 고려
1.비대상성 환자나 혈청 ALT 치가 정상 상한치의 2배 이상인 HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자는 관찰기간 없이 치료를 시작할 수 있다.
2.치료 전 간조직 검사는 혈청 HBV DNA가 양성이면서 혈청 ALT 치가 상승된 만성 B형 간염 환자에서 선택적으로 시행할 수 있으며(III), 혈청 ALT 치가 정상 상한치의 2배 이상이거나 조직 검사상 중등도 이상의 간염 소견이 관찰되면 치료를 고려한다. 이를 질환의 진행 정도에 따라 나누어 살펴보면, 혈청 HBV DNA가 양성인 만성 B형 간염(HBeAg 양성 또는 음성) 환자에서 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이상이거나 간조직 검사 결과 중등도 이상의 괴사 및 염증반응이 있으면 항바이러스 치료를 고려하며 알파 인터페론, 라미부딘 또는 아데포비어 중 하나를 사용하되 비대상성 간질환의 경우 알파 인터페론을 사용하지 않는다(I).
3.HBV DNA 양성인 대상성 간경변증 환자에서 항바이러스 치료가 필요한 경우 라미부딘이나 아데포비어 치료를 권장한다. 비대상성 간경변증에서는 라미부딘 치료를 권장하며(II-3), 아데포비어는 효과적일 수 있으나 연구가 충분하지 않다. 비대상성 간경변증에서는 간이식을 고려한다. 알파 인터페론을 사용할 수 없는 경우나 알파 인터페론에 반응이 없는 경우에는 라미부딘이나 아데포비어를 사용할 수 있다(I). 라미부딘에 대한 내성이 발생한 경우에는 아데포비어를 사용할 수 있다(I).
4.HBV DNA 음성 간경변증 환자에서 대상성인 경우에는 정기적 검사를 하면서 관찰하며 비대상성 간경변증은 간이식을 고려한다.
△치료 약제의 용량 및 투여기간=
1.알파 인터페론은 500만에서 1000만 단위 사이의 용량으로 주 3회 사용한다(III). HBeAg 양성인 만성 B형 간염은 16∼24주간 사용하며(I), HBeAg 음성인 만성 B형 간염은 적어도 12개월간 사용한다(II-3).
2.라미부딘은 신기능이 정상(Ccr > 50mL/min)인 경우 1일 100mg 사용하며(I), 신기능이 저하된 환자에서는 기준에 따라 감량한다. HBeAg 양성인 만성 B형 간염은 HBeAg이 소실되고 12개월 이상 투여하는 것을 권장하고(II-3), HBeAg 음성인 만성 형 간염에서는 1년 이상 사용을 권장하며, 적절한 투여기간은 명백히 확립되어있지 않다(II-3). 라미부딘에 대한 내성 발생 시 의사의 판단에 따라 환자의 상태를 평가한 후 라미부딘 계속 투여, 라미부딘 투여 중단 후 관찰, 아데포비어를 추가 혹은 대치하는 방법 중 적절한 방법을 선택한다.
3.아데포비어는 정상 신기능을 가진 성인(Ccr > 50mL/min)은 1일 10mg 사용하며(I), 신기능 장애 환자에서는 기준에 따라 투여 간격을 조절한다. 투여 기간은 명확한 기준이 확립되지 않았으므로 라미부딘 치료에 준하여 한다(III). 라미부딘에 대한 내성이 발생한 환자에서는 라미부딘 투여를 중단하고 아데포비어 단독요법으로 대치할 수 있는데(I), 2∼3개월간 라미부딘과 병합요법 후 아데포비어 단독요법을 권장한다(III). 비대상성 간경변증이나 이식 후 감염인 경우는 장기 투여를 권장한다.
△항바이러스제 치료 중 모니터링=
치료 중에는 간기능 검사, 혈청 HBeAg, anti-HBe, HBV DNA를 적어도 2∼3개월 간격으로 검사하여야 하며(III), 항바이러스 치료 중 HBeAg이 소실되면 2∼3개월 후 HBeAg의 소실을 재확인한다. 알파 인터페론 치료 시에는 부작용에 대한 모니터링을 정기적으로 시행하여야 하며(I), 아데포비어 투여 시에는 정기적으로 BUN, creatinine 등 신기능 검사를 하여야 한다.
<표 2> 만성 B형 간염의 공인된 치료 간 비교
1. 알파 인터페론라미부딘 내성땐 아데포비어 대체--항바이러스제 치료 부작용 모니터 중요--비대상성 간경변증은 간이식 고려
2.비대상성 환자나 혈청 ALT 치가 정상 상한치의 2배 이상인 HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자는 관찰기간 없이 치료를 시작할 수 있다.
3.치료 전 간조직 검사는 혈청 HBV DNA가 양성이면서 혈청 ALT 치가 상승된 만성 B형 간염 환자에서 선택적으로 시행할 수 있으며(III), 혈청 ALT 치가 정상 상한치의 2배 이상이거나 조직 검사상 중등도 이상의 간염 소견이 관찰되면 치료를 고려한다. 이를 질환의 진행 정도에 따라 나누어 살펴보면, 혈청 HBV DNA가 양성인 만성 B형 간염(HBeAg 양성 또는 음성) 환자에서 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이상이거나 간조직 검사 결과 중등도 이상의 괴사 및 염증반응이 있으면 항바이러스 치료를 고려하며 알파 인터페론, 라미부딘 또는 아데포비어 중 하나를 사용하되 비대상성 간질환의 경우 알파 인터페론을 사용하지 않는다(I).
4.HBV DNA 양성인 대상성 간경변증 환자에서 항바이러스 치료가 필요한 경우 라미부딘이나 아데포비어 치료를 권장한다. 비대상성 간경변증에서는 라미부딘 치료를 권장하며(II-3), 아데포비어는 효과적일 수 있으나 연구가 충분하지 않다. 비대상성 간경변증에서는 간이식을 고려한다.
5.알파 인터페론을 사용할 수 없는 경우나 알파 인터페론에 반응이 없는 경우에는 라미부딘이나 아데포비어를 사용할 수 있다(I). 라미부딘에 대한 내성이 발생한 경우에는 아데포비어를 사용할 수 있다(I).
6.HBV DNA 음성 간경변증 환자에서 대상성인 경우에는 정기적 검사를 하면서 관찰하며 비대상성 간경변증은 간이식을 고려한다.
△치료 약제의 용량 및 투여기간=
1. 알파 인터페론은 500만에서 1000만 단위 사이의 용량으로 주 3회 사용한다(III). HBeAg 양성인 만성 B형 간염은 16∼24주간 사용하며(I), HBeAg 음성인 만성 B형 간염은 적어도 12개월간 사용한다(II-3).
2.라미부딘은 신기능이 정상(Ccr > 50mL/min)인 경우 1일 100mg 사용하며(I), 신기능이 저하된 환자에서는 기준에 따라 감량한다. HBeAg 양성인 만성 B형 간염은 HBeAg이 소실되고 12개월 이상 투여하는 것을 권장하고(II-3), HBeAg 음성인 만성 형 간염에서는 1년 이상 사용을 권장하며, 적절한 투여기간은 명백히 확립되어있지 않다(II-3). 라미부딘에 대한 내성 발생 시 의사의 판단에 따라 환자의 상태를 평가한 후 라미부딘 계속 투여, 라미부딘 투여 중단 후 관찰, 아데포비어를 추가 혹은 대치하는 방법 중 적절한 방법을 선택한다.
3.아데포비어는 정상 신기능을 가진 성인(Ccr > 50mL/min)은 1일 10mg 사용하며(I), 신기능 장애 환자에서는 기준에 따라 투여 간격을 조절한다. 투여 기간은 명확한 기준이 확립되지 않았으므로 라미부딘 치료에 준하여 한다(III). 라미부딘에 대한 내성이 발생한 환자에서는 라미부딘 투여를 중단하고 아데포비어 단독요법으로 대치할 수 있는데(I), 2∼3개월간 라미부딘과 병합요법 후 아데포비어 단독요법을 권장한다(III).
4.비대상성 간경변증이나 이식 후 감염인 경우는 장기 투여를 권장한다.
△항바이러스제 치료 중 모니터링= 치료 중에는 간기능 검사, 혈청 HBeAg, anti-HBe, HBV DNA를 적어도 2∼3개월 간격으로 검사하여야 하며(III), 항바이러스 치료 중 HBeAg이 소실되면 2∼3개월 후 HBeAg의 소실을 재확인한다. 알파 인터페론 치료 시에는 부작용에 대한 모니터링을 정기적으로 시행하여야 하며(I), 아데포비어 투여 시에는 정기적으로 BUN, creatinine 등 신기능 검사를 하여야 한다.
<표 2> 만성 B형 간염의 공인된 치료 간 비교 -알파인터페론 라미부딘 아데포비어
e항원 양성, 정상 ALT : 알파인터페론 라미부딘 아데포비어 모두 비적응
e항원 양성+ 만성 간염, e항원음성+만성감염 :알파인터페론 라미부딘 아데포비어 모두 적응
치료 기간 -- e항원 양성, 정상 ALT -- e항원 음성, 정상 ALT
알파인터페론 -- 4∼6개월 --- 1년
라미부딘 -- ≥1년 --- 1년이상
아데포비어 -- ≥1년 -- 1년이상
##알파인터페론:부작용 있고 약제내성 1년에 20% 고비용이 든다.
##라미부딘: 부작용이나 내성이 거의 없고 저비용
##아데비포어 : 신독성가능성 있고 내성이 5년에 50%, 중간정도의 비용
*특히 비대상성 간경변증 등 신기능 장애가 올 가능성이 높은 환자에서는 1~3개월 간격으로 검사한다.
△항바이러스제 치료 후 모니터링= 치료 반응자인 경우 치료 종료 후 간기능 검사, 혈청 HBeAg, anti-HBe, HBV DNA를 1년간은 1∼3개월 간격으로 검사하며, 1년이 경과한 후에는 3∼6개월 간격으로 검사하여 재발 여부를 관찰한다.
치료 반응을 보였던 간경변증 환자나 비반응자에서는 간기능 악화에 대비하여 1∼3개월 간격으로 검사한다.
항바이러스 치료와 별도로 간암의 조기발견을 위해 복부초음파와 혈청 alpha-fetoprotein검사를 정기적으로 시행한다(III).
▲ 다른 가이드라인과의 비교
△미국간학회의 가이드라인= 미국간학회의 가이드라인에서는 만성 B형 간염의 치료에 사용되고 있는 인터페론-알파, 라미부딘, 아데포비어의 적응증, 치료 기간, 약물 특성, 비용 등을 비교하여<표 2>, 다음과 같은 가이드라인을 제시하였다<표 3>.
<표 3> 미국간학회의 만성 B형 간염 치료 가이드라인
HBeAg(+) HBV DNA(+)에서
1)ALT < 정상의 2배 - 현 치료의 효과가 낮으므로 관찰할 것을 권유함. ALT 치가 상승되면 치료 고려
2)ALT > 정상의 2배- 알파 인터페론, 라미부딘, 혹은 아데포비어
**치료 종료 시점: e항원 혈청 전환
**치료 기간 : 알파 인터페론 : 16주 라미부딘 : 최소 1년, e항원 혈청 전환 후 3∼6개월 유지 아데포비어 : 최소 1년
**알파 인터페론에 무반응 혹은 금기인 경우에는 라미부딘 혹은 아데포비어, 라미부딘 내성인 경우 아데포비어
HBeAg(-) HBV-DNA(+)에서 ALT > 정상의 2배 - 인터페론 - 알파, 아데포비어 > 라미부딘
**치료 종료 시점: 지속적인 ALT의 정상화와 HBV DNA 음성(PCR 방법)
**치료 기간 : 알파 인터페론 : 1년 라미부딘 : > 1년 아데포비어 : > 1년
**알파 인터페론에 무반응 혹은 금기인 경우에는 라미부딘 혹은 아데포비어, 라미부딘 내성인 경우 아데포비어
HBeAg(-) HBV-DNA(-) ALT< 정상의 2배 - 치료 필요 없음
HBeAg(+/-) HBV-DNA(+) 간경변증 : 대상성: 라미부딘 혹은 아데포비어, 비대상성: 라미부딘(혹은 아데포비어) ± 간이식 고려
HBeAg(+/-) HBV-DNA(-) 간경변증 - 대상성: 관찰 , 비대상성: 간이식
*** HBV DNA(+) > 100000 copies/ml를 의미
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