<<만성B형간염의치료전략>>
###염증완화-간경변억제가장기목표항바이러스제치료현재로선최선ALT정상2배·HBeAg음성'즉시치료'
우리나라는만성간질환의만연국가로간질환이40∼50대남성사망률의수위를차지할정도로국민건강상의심각한위협이되고있다.우리나라간질환의원인중60∼70%를차지하고있는B형간염의예방과치료의중요성은아무리강조해도지나치지않을것이다.B형간염의예방적측면을보면,B형간염백신접종의본격적인도입이후과거전국민의8%에달하던HBsAg양성률이최근도시지역초등학생들에게서는1%미만으로감소하였다고보고되어상당한성공을거두고있다.B형간염의치료적측면을보면,일부에서효과적이긴하지만상당한제한점이있는인터페론-알파에만의존하던과거에비하여,라미부딘을비롯한다양한항바이러스약물들의등장으로많은발전이있어왔지만,실제임상에서최선의치료법을선택하는것은쉽지않은문제이다.
이글에서는첫째,만성B형간염의항바이러스치료에관한목표와임상적용어,치료반응에대한정의등에관하여알아보고둘째,간염치료전략에도움을주고자제정된2004년대한간학회만성B형간염의치료가이드라인을중심으로다른가이드라인과비교분석하여보며셋째,새로운B형간염치료제중주목할만한몇몇약물들에관하여소개하고자한다.
■B형간염항바이러스치료목표
▲치료목표
B형간염의장기적인치료목표는만성B형간염단계에서염증을완화시켜간경변증이나원발성간암으로진행하는것을방지함으로써결국간질환에의한사망률을낮추고생존율을증가시키는것이다.단기적인치료목표는간조직내염증을완화하고섬유화를방지하고지속적으로혈청ALT치를정상으로유지시키며혈청HBVDNA를음전시키는것이다.
▲B형간염바이러스감염에사용되는임상적용어
2001년미국간학회에서제정한가이드라인에서는B형간염바이러스감염에사용되는임상적용어를다음과같이정의하였다.
△용어의정의=
▷만성B형간염(chronichepatitisB):B형간염바이러스의지속적인감염에의한간의만성적괴사염증질환.e항원양성만성B형간염(HBeAg-positivechronichepatitisB)과e항원음성만성B형간염(HBeAg-negativechronichepatitisB)로나누어짐
▷비활동성B형간염바이러스표면항원보유자상태(inactiveHBsAgcarrierstate):B형간염바이러스의지속적인감염은있으나의미있고진행성인간의괴사염증은없는상태
▷B형간염의관해(resolvedhepatitisB):활동성인바이러스감염혹은질환의바이러스적,생화학적,혹은조직학적증거가없는과거의B형바이러스감염
▷B형간염의급성악화(acuteexacerbationorflareofhepatitisB):아미노기전이효소가평소의2배이상으로상승하면서정상상한치의10배이상으로상승
▷B형간염의재활성화(reactivationofhepatitisB):비활동성B형간염바이러스표면항원보유자혹은B형간염의관해상태인것으로알려진환자에서간의활동성괴사염증질환의재출현
▷e항원소실(HBeAgclearance):HBeAg양성이었던사람이HBeAg음성으로되는것
▷e항원혈청전환(HBeAgseroconversion):HBeAg양성/anti-HBe음성이었던사람이HBeAg음성/anti-HBe양성으로되면서혈청HBVDNA가105copies/mL미만으로감소
▷e항원반전(HBeAgreversion):HBeAg음성/HBeAb양성이었던사람에서HBeAg의재출현.
△진단기준=
▷만성B형간염(chronichepatitisB):6개월이상HBsAg양성/혈청HBVDNA>105copies/mL/AST/ALT의지속적혹은간헐적상승/간조직검사상만성간염(괴사염증점수4점이상)·선택사항
▷비활동성B형간염바이러스표면항원보유자상태(inactiveHBsAgcarrierstare):6개월이상HBsAg양성/HBeAg음성,anti-HBe양성/혈청HBVDNA<100000copies/mL/AST/ALT가지속적으로정상/간조직검사상의미있는간염의증거가없음(괴사염증점수<4점)-선택사항
▷B형간염의괸해(ResolvedhepatitisB):급성혹은만성B형간염의과거력혹은anti-HBc±anti-HBs양성/HBsAg음성/혈청HBVDNA미검출/정상ALT치.
▲만성B형간염의항바이러스치료에대한반응의정의
2001년미국간학회에서제정한가이드라인에는만성B형간염의항바이러스치료에대한반응의종류와평가시기를다음과같이정의하였다.
△반응의종류=
▷생화학적반응(biochemicalresponse,BR):혈청ALT치가정상범위내로감소
▷바이러스적반응(virologicresponse,VR):혈청HBVDNA치가105copies/ml미만으로감소하고,e항원양성인환자의경우에는e항원의소실
▷조직학적반응(histologicresponse,HR):치료전간조직검사에비하여조직활성지수(histologicactivityindex)가2점이상감소
▷완전반응(completeresponse,CR):BR+VR+HBsAg소실
△평가시기=
▷On-therapy:치료도중(Maintained:치료기간동안지속적인/End-of-treatment:정해진치료기간의종료시)
▷Off-therapy:치료종료후(Sustained(SR-6):치료중단후6개월/Sustained(SR-12):치료중단후12개월)
■만성B형간염의치료가이드라인
만성B형간염의치료가이드라인은아시아-태평양간학회,미국간학회,유럽간학회등에서발표한바있으며,우리나라에서는2004년에대한간학회B형만성간염치료가이드라인이제정되었다.이러한가이드라인들은상당한공통점도있지만,대상환자의특성차이,사회경제적비용,제정시기및처방가능한약물등에따라일부상이한점이있다.이글에서는먼저대한간학회의가이드라인의주요내용을알아보고다른가이드라인과비교하여보고자한다.단,면역억제제혹은항암화학요법을시행받는환자,간이식환자,AIDS환자에서의가이드라인은제외하였다.
▲2004년대한간학회B형만성간염치료가이드라인
다음은대한간학회에서제정한B형만성간염치료가이드라인의주요내용을정리한것이다.가이드라인의의학적증거등급은괄호안에표기하였다<표1>.
<표1>권고사항증거등급(QualityofEvidenceonWhichRecommendationisBased)
Irandomizedcontrolledtrials
II-1controlledtrialswithoutrandomization
II-2cohortorcase-controlanalyticstudies
II-3multipletimeseries,dramaticuncontrolledexperiments
IIIopinionsofrespectedauthorities,descriptiveepidemiology
IVnotrated
△항바이러스제치료전모니터링=HBeAg양성이면서혈청HBVDNA가105copies/mL이상이고,혈청ALT치가정상상한치의2배이상상승된대상성간질환환자에서항바이러스치료를고려할수있다.다만HBeAg의자연소실가능성이있으므로치료전적어도1~3개월간관찰하여야한다(III).
***라미부딘내성땐아데포비어대체--항바이러스제치료부작용모니터중요-비대상성간경변증은간이식고려
1.비대상성환자나혈청ALT치가정상상한치의2배이상인HBeAg음성만성B형간염환자는관찰기간없이치료를시작할수있다.
2.치료전간조직검사는혈청HBVDNA가양성이면서혈청ALT치가상승된만성B형간염환자에서선택적으로시행할수있으며(III),혈청ALT치가정상상한치의2배이상이거나조직검사상중등도이상의간염소견이관찰되면치료를고려한다. 이를질환의진행정도에따라나누어살펴보면,혈청HBVDNA가양성인만성B형간염(HBeAg양성또는음성)환자에서혈청ALT치가정상상한치의2배이상이거나간조직검사결과중등도이상의괴사및염증반응이있으면항바이러스치료를고려하며알파인터페론,라미부딘또는아데포비어중하나를사용하되비대상성간질환의경우알파인터페론을사용하지않는다(I).
3.HBVDNA양성인대상성간경변증환자에서항바이러스치료가필요한경우라미부딘이나아데포비어치료를권장한다. 비대상성간경변증에서는라미부딘치료를권장하며(II-3),아데포비어는효과적일수있으나연구가충분하지않다.비대상성간경변증에서는간이식을고려한다. 알파인터페론을사용할수없는경우나알파인터페론에반응이없는경우에는라미부딘이나아데포비어를사용할수있다(I).라미부딘에대한내성이발생한경우에는아데포비어를사용할수있다(I).
4.HBVDNA음성간경변증환자에서대상성인경우에는정기적검사를하면서관찰하며비대상성간경변증은간이식을고려한다.
△치료약제의용량및투여기간=
1.알파인터페론은500만에서1000만단위사이의용량으로주3회사용한다(III).HBeAg양성인만성B형간염은16∼24주간사용하며(I),HBeAg음성인만성B형간염은적어도12개월간사용한다(II-3).
2.라미부딘은신기능이정상(Ccr>50mL/min)인경우1일100mg사용하며(I),신기능이저하된환자에서는기준에따라감량한다. HBeAg양성인만성B형간염은HBeAg이소실되고12개월이상투여하는것을권장하고(II-3),HBeAg음성인만성형간염에서는1년이상사용을권장하며,적절한투여기간은명백히확립되어있지않다(II-3). 라미부딘에대한내성발생시의사의판단에따라환자의상태를평가한후라미부딘계속투여,라미부딘투여중단후관찰,아데포비어를추가혹은대치하는방법중적절한방법을선택한다.
3.아데포비어는정상신기능을가진성인(Ccr>50mL/min)은1일10mg사용하며(I),신기능장애환자에서는기준에따라투여간격을조절한다. 투여기간은명확한기준이확립되지않았으므로라미부딘치료에준하여한다(III). 라미부딘에대한내성이발생한환자에서는라미부딘투여를중단하고아데포비어단독요법으로대치할수있는데(I),2∼3개월간라미부딘과병합요법후아데포비어단독요법을권장한다(III). 비대상성간경변증이나이식후감염인경우는장기투여를권장한다.
△항바이러스제치료중모니터링=
치료중에는간기능검사,혈청HBeAg,anti-HBe,HBVDNA를적어도2∼3개월간격으로검사하여야하며(III),항바이러스치료중HBeAg이소실되면2∼3개월후HBeAg의소실을재확인한다. 알파인터페론치료시에는부작용에대한모니터링을정기적으로시행하여야하며(I),아데포비어투여시에는정기적으로BUN,creatinine등신기능검사를하여야한다.
<표2>만성B형간염의공인된치료간비교
1.알파인터페론라미부딘내성땐아데포비어대체--항바이러스제치료부작용모니터중요--비대상성간경변증은간이식고려
2.비대상성환자나혈청ALT치가정상상한치의2배이상인HBeAg음성만성B형간염환자는관찰기간없이치료를시작할수있다.
3.치료전간조직검사는혈청HBVDNA가양성이면서혈청ALT치가상승된만성B형간염환자에서선택적으로시행할수있으며(III),혈청ALT치가정상상한치의2배이상이거나조직검사상중등도이상의간염소견이관찰되면치료를고려한다. 이를질환의진행정도에따라나누어살펴보면,혈청HBVDNA가양성인만성B형간염(HBeAg양성또는음성)환자에서혈청ALT치가정상상한치의2배이상이거나간조직검사결과중등도이상의괴사및염증반응이있으면항바이러스치료를고려하며알파인터페론,라미부딘또는아데포비어중하나를사용하되비대상성간질환의경우알파인터페론을사용하지않는다(I).
4.HBVDNA양성인대상성간경변증환자에서항바이러스치료가필요한경우라미부딘이나아데포비어치료를권장한다. 비대상성간경변증에서는라미부딘치료를권장하며(II-3),아데포비어는효과적일수있으나연구가충분하지않다.비대상성간경변증에서는간이식을고려한다.
5.알파인터페론을사용할수없는경우나알파인터페론에반응이없는경우에는라미부딘이나아데포비어를사용할수있다(I). 라미부딘에대한내성이발생한경우에는아데포비어를사용할수있다(I).
6.HBVDNA음성간경변증환자에서대상성인경우에는정기적검사를하면서관찰하며비대상성간경변증은간이식을고려한다.
△치료약제의용량및투여기간=
1.알파인터페론은500만에서1000만단위사이의용량으로주3회사용한다(III). HBeAg양성인만성B형간염은16∼24주간사용하며(I),HBeAg음성인만성B형간염은적어도12개월간사용한다(II-3).
2.라미부딘은신기능이정상(Ccr>50mL/min)인경우1일100mg사용하며(I),신기능이저하된환자에서는기준에따라감량한다. HBeAg양성인만성B형간염은HBeAg이소실되고12개월이상투여하는것을권장하고(II-3),HBeAg음성인만성형간염에서는1년이상사용을권장하며,적절한투여기간은명백히확립되어있지않다(II-3). 라미부딘에대한내성발생시의사의판단에따라환자의상태를평가한후라미부딘계속투여,라미부딘투여중단후관찰,아데포비어를추가혹은대치하는방법중적절한방법을선택한다.
3.아데포비어는정상신기능을가진성인(Ccr>50mL/min)은1일10mg사용하며(I),신기능장애환자에서는기준에따라투여간격을조절한다. 투여기간은명확한기준이확립되지않았으므로라미부딘치료에준하여한다(III). 라미부딘에대한내성이발생한환자에서는라미부딘투여를중단하고아데포비어단독요법으로대치할수있는데(I),2∼3개월간라미부딘과병합요법후아데포비어단독요법을권장한다(III).
4.비대상성간경변증이나이식후감염인경우는장기투여를권장한다.
△항바이러스제치료중모니터링=치료중에는간기능검사,혈청HBeAg,anti-HBe,HBVDNA를적어도2∼3개월간격으로검사하여야하며(III),항바이러스치료중HBeAg이소실되면2∼3개월후HBeAg의소실을재확인한다. 알파인터페론치료시에는부작용에대한모니터링을정기적으로시행하여야하며(I),아데포비어투여시에는정기적으로BUN,creatinine등신기능검사를하여야한다.
<표2>만성B형간염의공인된치료간비교-알파인터페론라미부딘아데포비어
e항원양성,정상ALT:알파인터페론라미부딘아데포비어모두비적응
e항원양성+만성간염,e항원음성+만성감염:알파인터페론라미부딘아데포비어모두적응
치료기간--e항원양성,정상ALT--e항원음성,정상ALT
알파인터페론--4∼6개월---1년
라미부딘--≥1년---1년이상
아데포비어--≥1년--1년이상
##알파인터페론:부작용있고약제내성1년에20%고비용이든다.
##라미부딘:부작용이나내성이거의없고저비용
##아데비포어:신독성가능성있고내성이5년에50%,중간정도의비용
*특히비대상성간경변증등신기능장애가올가능성이높은환자에서는1~3개월간격으로검사한다.
△항바이러스제치료후모니터링=치료반응자인경우치료종료후간기능검사,혈청HBeAg,anti-HBe,HBVDNA를1년간은1∼3개월간격으로검사하며,1년이경과한후에는3∼6개월간격으로검사하여재발여부를관찰한다.
치료반응을보였던간경변증환자나비반응자에서는간기능악화에대비하여1∼3개월간격으로검사한다.
항바이러스치료와별도로간암의조기발견을위해복부초음파와혈청alpha-fetoprotein검사를정기적으로시행한다(III).
▲다른가이드라인과의비교
△미국간학회의가이드라인=미국간학회의가이드라인에서는만성B형간염의치료에사용되고있는인터페론-알파,라미부딘,아데포비어의적응증,치료기간,약물특성,비용등을비교하여<표2>,다음과같은가이드라인을제시하였다<표3>.
<표3>미국간학회의만성B형간염치료가이드라인
HBeAg(+)HBVDNA(+)에서
1)ALT<정상의2배-현치료의효과가낮으므로관찰할것을권유함.ALT치가상승되면치료고려
2)ALT>정상의2배-알파인터페론,라미부딘,혹은아데포비어
**치료종료시점:e항원혈청전환
**치료기간: 알파인터페론:16주 라미부딘:최소1년,e항원혈청전환후3∼6개월유지아데포비어:최소1년
**알파인터페론에무반응혹은금기인경우에는라미부딘혹은아데포비어,라미부딘내성인경우아데포비어
HBeAg(-)HBV-DNA(+)에서ALT>정상의2배-인터페론-알파,아데포비어>라미부딘
**치료종료시점:지속적인ALT의정상화와HBVDNA음성(PCR방법)
**치료기간: 알파인터페론:1년 라미부딘:>1년 아데포비어:>1년
**알파인터페론에무반응혹은금기인경우에는라미부딘혹은아데포비어,라미부딘내성인경우아데포비어
HBeAg(-)HBV-DNA(-)ALT<정상의2배-치료필요없음
HBeAg(+/-)HBV-DNA(+)간경변증:대상성:라미부딘혹은아데포비어,비대상성:라미부딘(혹은아데포비어)±간이식고려
HBeAg(+/-)HBV-DNA(-)간경변증-대상성:관찰,비대상성:간이식
***HBVDNA(+)>100000copies/ml를의미
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