| *비타민C를 필요로 하는 작용부위, **비타민B6필요부위 ***메틸기 필요부위.....간에서 NADH의 도움을 받아서 페닐알라닌으로부터 생성되는 티로신 --(*비타민C) --->L-DOPA--(**비타민B6)-->도파민--(*비타민C)-->노르에피네프린--(***메틸기)-->에피네프린 ==비타민 C는 티로신(Tyrosine)에서 L-도파 그리고 도파민에서 노르에피네프린(노르아드레날린)로의 전이과정에 관여하고 있으므로 비타민 C가 결핍된다면 도파민을 포함한 노르에피네프린과 에피네프린 등의 부족을 초래......도파민 결핍은 기쁨-만족-성취보상감 결여, 갖가지 중독/탐닉을, 노르에피네프린 결핍은 기억력 감퇴, 운동능력 상실, 우울증 등의 증상을 발현....물론 도파민 결핍은 파킨슨병을 야기하며ㅡ 도파민 과잉은 입면장애/사고흐름조절장애 등 병적 증상 및 조현병/MDI/편집증-과대망상 등을 일으킴....((도파민합성에 필요한 영양소 ....철분, 비타민C, B6, 엽산B9-B12-SAMe //한편, B3는 도파민/노르에피네프린과잉시 메틸기 탈취자 역할을 담당하여 에피네프린 과다생성을 차단하며, 비타민C는 , 에피네프린/아드레날린이 산화결과 산출되는 독성물질인 아드레노크롬의 생성 차단기전을 통해 정신병 질환들을 호전시킴).
[[신경전달물질]]
신경전달물질의 기준은 신경세포가 이 물질을 합성하는 효소를 갖고 있으며, 세포 내에서 합성된 이 물질은 축삭돌기 말단으로 이동해 와서 시냅스 소포 내에 저장되고, 이는 다시 신경세포의 탈분극에 의해 시냅스 틈새로 분비되어, 수용체와 결합하면 생물학적인 반응을 일으키고, 이와 유사한 다른 물질로 그 수용체를 자극하면 동일한 수용체 반응이 나타나야 한다는 것이다.
1960년대만 하여도 수종의 물질들만이 이 기준을 만족시키는 것으로 생각되었다. 이후 한 신경세포가 한 개 이상의 신경전달물질과 신경펩타이드들을 분비하고 있음이 밝혀지면서 그 개념의 변화가 불가피해졌다. 현재 신경전달물질의 확장된 개념은 “정보가 한 신경원에서 다른 신경원으로 전달하게 하는 물질”이라고 할 수 있다.
신경전달물질은 크게 소분자의 물질로서 신경세포의 세포체에서 합성되어 기존의 신경전달물질의 기준을 만족시키는 고전적 신경전달물질들 classic neurotransmitter과 엔돌핀과 같이 핵주위질 perikaryon에서 합성되는 신경펩타이드 신경전달물질 neuropeptide neurotransmitter로 분류한다.
고전적 신경전달물질에는 카테콜아민(도파민, 노르에피네프린, 에피네프린), 세로토닌과 같은 단가아민들, 아세틸콜린, GABA와 L-글루타메이트와 같은 아미노산 신경전달물질 amino acid neurotransmitter들이 포함된다
@도파민
1) 합성과 대사
카테콜아민계 신경전달물질인 도파민은 타이로신 tyrosine으로부터 합성된다. 합성의 첫 단계는 타이로신이 타이로신 수산화효소 tyrosine hydroxylase (TH)에 의해 dihydroxyphenylalanaine (DOPA)으로 되는 단계이며, TH가 속도제한효소이다. 도파민은 aromatic amino acid decarboxylase (AADC)에 의해 DOPA로부터 합성된다. 다시 도파민은 dopamine-β-hydroxylase (DBH)에 의해 노르에피네프린으로 전환된다. 도파민은 세포 내에서는 축삭말단의 미토콘드리아 외막에 분포하고 있는 단가아민 산화억제제 monoamine oxidase inhibitor (MAO)에 의해, 세포 외에서는 catechol-O-methyl transferase (COMT)에 의해 최종적으로 dihydroxyphenyl acetic acid (DOPAC)와 homovanilic acid (HVA)로 대사된다(그림 18). 뇌척수액 HVA 농도는 중추 도파민 활성도를 연구하는데 많이 활용되어 왔다. 도파민은 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 없기 때문에 뇌 도파민 활성도를 높이려면 L-dopa를 사용한다.
**티로신--(TH)-->L-DOPA--(AADC)-->Dopamine
..........L-DOPA --(COMT)-->3-OMO
..........Dopamine --*(COMT)-->3-MT--(MAO)-->HVA//--*(MAO)-->DOPAC--(COMT)-->HVA
**트립토판--(TPH)-->5OH-Trp--(AADC)-->Serotonin--(NAT)--N-acetyl Serotonin--(HIOMT)-->Melatonin
..........Serotonin--(MAO)-->5-HIAA
^^단가아민 산화효소 monoamine oxidase (MAO)
MAO는 A형과 B형이 있다. 노르에피네프린, 세로토닌은 MAO-A를 통해 주로 대사되며, phenylethylamine, benzylamine, 도파민은 MAO-B를 통해 주로 대사된다. 반면 티라민 tyramine은 MAO-A, B 양자를 통해 대사된다. 대표적인 MAO-A 억제제는 clogyline, mocrobemide가 있으며, MAO-B 억제제에는 dephrenyl이 있다. 우울증과 항우울효과는 MAO-A와 더 관련이 있다.
^^카테콜-O-메틸전이효소 catechol-o-methyltransferase
도파민, 노르에프네프린, 에피네프린과 같은 카테콜아민은 시냅스 틈새에 많이 존재하는 COMT에 의해 대사된다. 사람에게 잘 알려진 COMT의 유전적 다형성이 있다. 즉 낮은 효소 활성도를 나타내는 L 형과 높은 효소 활성도를 나타내는 H 형 대립유전자가 있는 다형성이 존재하는데, LL 유전형의 경우 HH 유전형에 비해 3-4 배 낮은 효소활성도를 나타낸다. 서구인에서는 L 형과 H 형 두 대립유전자의 발현율이 거의 같다. 이 L 형 대립유전자는 양극성 장애 가운데 신속순환형 장애, 갱년기의 유방암 발생 등과 연관이 있다는 보고가 있다.
2) 분비
도파민 분비는 두 가지 독립적인 기전에 의해 조절된다. 첫째는 도파민 신경원의 점화 neuronal firing에 의해 일어나는 일시적 혹은 위상성 도파민 분비 transient or phasic dopamine release이고, 둘째는 전전두엽 피질로부터 조절 받는 지속적 혹은 강직성 도파민 분비 sustained or tonic dopamine release이다. 행동을 유발시키는 자극은 일시적으로 도파민 신경원을 점화시켜 도파민 분비 가운데 위상성 분비를 촉진시킨다. 강직성 도파민 분비는 세포 외 도파민 농도를 지속적으로 유지시키는 역할을 하며, 이를 통해 위상성 도파민 분비의 강도를 조절하는 것으로 생각된다. 정신분열병에서 장기간 전전두엽 피질활성이 감소함에 따라 피질 하에서는 강직성 도파민 분비가 저하되고, 시간이 흐르면서 이에 대한 보상반응으로 점차 위상성 도파민 분비가 증가하고, 이로 인해 병적인 행동들이 유발된다는 가설이 있다.
3) 신경경로
가장 큰 도파민 신경세포핵 nucleus은 중뇌에 있는 흑질 substantia nigra과 복피개세포 ventral tegmental area (VTA)이다. 그 밖에 간뇌와 후각계, 망막 등에 작은 핵들이 있다. 뇌에는 도파민을 주된 신경전달물질로 사용하는 크게 네 개의 신경경로가 있다. 첫 번째 도파민 신경경로는 중뇌의 흑질 substantia nigra에서 시작되어 미상핵 caudate과 피각 putamen에 이르는 흑질-선조체 경로 nigrostriatal pathway이다. 이 경로는 퇴행성 뇌질환인 파킨슨병과 관련이 있고, 항정신병약물에 의해 이 경로가 차단되면 추체외로증상 extrapyramidal symptom인 파킨슨 증상 parkinsonian symptom이 나타난다. 두 번째와 세 번째 도파민 신경경로는 중뇌의 VTA에서 시작하여 전전두엽과 대상회 cingulate gyrus에 이르는 중뇌-피질 경로 mesocortical pathway와 VTA로부터 시작하여 후결절 olfactory bulb, 중격측좌핵 nucleus accumbens, 중격 septum, 편도 amygdala 등의 변연계에 이르는 중뇌-변연계 경로 mesolimbic pathway이다. VTA로부터 시작된 중뇌-피질 및 중뇌-변연계 경로가 항정신병약물의 치료작용을 중재한다고 알려져 있다. 이 중 중뇌-피질 경로의 도파민 신경세포들은 자가수용체를 갖고 있지 않다. 네 번째 도파민 신경경로는 시상하부의 궁상핵 arcuate nucleus과 뇌실 주위 회백질 periventricular gray matter에서 시작하여 중앙돌기 infundibulum와 뇌하수체 전엽에 이르는 결절-누드 경로 tuberoinfundibular patheway이다. 항정신병 약물에 의해 이 경로가 차단되면 프로락틴 prolactin 분비가 증가된다
^^카테콜아민 핵
도파민과 노르에피네프린 핵 즉 카테콜아민 핵을 A 핵 nucleus이라고 한다. A 핵은 연수에서 뇌교에 이르는 후뇌부에 A1-A7 핵, 중뇌에 A8-A10 핵, 간뇌에 A11-A15 핵이 있으며, 후각계에 A16 핵, 망막에 A17 핵이 있다. 이 17쌍의 핵 중 A1-A7 핵이 노르에피네프린 핵이며, A8-A17 핵이 도파민 핵이다. 이 카테콜아민 핵들 중 잘 알려진 핵으로는 A6 핵이 청반 locus ceruleus이고, A9 핵이 흑질 substantia nigra, A10 핵이 복피개세포 ventral tegmental area이다. 인돌아민 핵들은 B 핵이라고 한다.
4) 도파민 수용체
지금까지 5개의 도파민 수용체가 존재한다고 알려져 있다. 크게 도파민 D1, D5 수용체와 도파민 D2, D3, D4 수용체로 양분한다. 이중 D1형 수용체들은 아데닐레이트 사이클라아제 adenylate cyclase를 자극하고, D2형 수용체들은 이를 억제한다. 이들 수용체들은 조직에 따라 달리 분포한다. 즉 미상핵과 피각에는 도파민 D1, D2 수용체가 많고, 전전두엽에는 도파민 D1, D4 수용체가 많으며, 중격측좌핵 nucleus accumbens과 같은 일부 변연계 구조물에는 도파민 D3 수용체가 많고, 뇌하수체에는 D2 수용체가 많다.
항정신병약물의 치료효과는 주로 D2 수용체를 매개로 나타난다. 항정신병약물을 장기간 사용하면 도파민 D2 수용체가 증가한다. 이는 지연성 운동장애 tardive dyskinesia와 관계가 있을 것으로 생각된다. 최근 D3 수용체 유전적 다형성 genetic polymorphism도 지연성 운동장애의 발생과 관련이 있다는 보고가 있다. 한편 D2 수용체 보다는 D3, D4 수용체에 결합력이 강한 항정신병 약물들이 정신분열병의 치료에 더 효과적이라고 보는 시각도 있다.
6) 도파민 수송체
도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 수송체는 이미 그 유전적 구조들이 잘 밝혀져 있으며, 모두 12개의 횡막구조 transmenbrane domain를 갖고 있다. 이들은 시냅스로 분비된 단가아민들을 재흡수함으로서 신경전도에서 있어 핵심적인 조절기능을 하고 있다. 도파민 수송체는 조직에 따라 분포에 차이가 있다. 중뇌-피질 경로와는 달리 중뇌-변연계 경로에는 도파민 수송체가 없다.29) 도파민 수송체 단백질 dopamine transperter protein (DAT)을 만드는 유전자 (DAT1)에는 몇 개의 유전적 다형성이 있다.30) 이 중 잘 알려진 것은 3' 미전사부위 untranslated region에 있는 40 bp variable number of tandem repeat (VNTR) 유전적 다형성이다. 구미인에서 40 bp 10회 반복 repeat의 빈도가 0.70이고, 9회 반복의 빈도가 0.24이다. 북중미인 혹은 남미인은 10회 반복만을 나타내나 아프리카인 혹은 중동인에서는 이의 빈도가 0.35-0.50 정도로 낮다(그림 20). 엑손 8에도 한 개의 VNTR 다형성이 더 있으며, 이 외에도 30여종의 단일염기다형성 single nucleotide polymorphism (SNP)이 알려져 있다.
7) 도파민계의 기능
도파민은 보상체계 reward system, 의욕체계 will system, 주의력 attention, 공격성, 학습과 관계된다. 도파민 신경경로 중 흑질-선조체 경로 nigrostriatal pathway는 비수의적 운동기능과 관련이 있다. 중뇌-피질 경로 mesocortical pathway는 인지기능, 중뇌-변연계 경로 mesolimbic pathway는 감정과 관련이 있다.
도파민은 정신분열병과 관련이 깊다. 정신분열병의 원인에 대한 가설 가운데 도파민 과활성 dopamine overactivity 가설이 가장 유력하다. 실제 정신분열병 치료제들은 모두 도파민 수용체 차단작용이 있고, 항정신병 효과는 도파민 D2 수용체 차단강도와 상관이 있다. 또한 암페타민은 도파민 분비를 촉진시키는데 암페타민 중독 시 피해망상, 환청과 같은 정신분열병 증상이 나타난다. 즉 망상, 환청과 같은 정신분열병 양성증상은 중뇌-변연계 경로 mesolimbic pathway에서의 도파민 과활성과 관련이 있을 것이다. 결절-깔때기 경로 tuberoinfundibular pathway는 내분비기능과 관련이 있다. 항정신병 약물을 복용할 때 혈중 프로락틴치가 상승하는데, 이는 이 결절-깔때기 경로의 도파민 수용체가 항정신병 약물에 의해 차단되어 나타난다. 그 밖에 우울증과 양극성 장애의 조증에 있어서도 도파민의 역할이 중요한 것으로 알려져 있으며, 최근에는 술, 아편, 대마, 담배 등 각종 물질중독에 있어서도 도파민이 상당히 관여하는 것으로 알려지고 있다. 즉 VTA에서 중격측좌핵 nucleus accumbens에 이르는 도파민 신경경로가 약물의 강화기전 reinforcement mechanism과 관련이 있다고 알려지고 있다.
^^DARPP-32 신호전달
중격측좌핵 nucleus accumbens에 있는 도파민 신경원 축삭말단의 세포 외에 도파민 농도가 증가하는 것이 향정신약물들의 보상기전과 관련이 있다고 알려져 있다. 예를 들면, 카페인은 아데노신 A2A 수용체를 활성화시켜 아데닐레잍 사이클라제를 활성화시키고, 이는 cAPM를 생산하여 단백질 인산화효소 A (PKA)를 활성화시킨다. PKA는 dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of M (r) 32 kDa (DARPP-32)를 인산화시키는데, 이 DARPP-32는 중격측좌핵의 세포 외에 도파민, 글루타민, 세로토닌의 농도를 높인다. 또한, 도파민도 D1 수용체를 통해 아데닐레잍 사이클라제를 활성화시키고, 이는 cAPM를 생산하여 PKA를 활성화시킨다. PKA는 dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of M (r) 32 kDa (DARPP-32)를 인산화 시키는데, 이는 강력한 단백질 탈인산화효소-1 (PP-1)의 억제효소로서, 이로 인해 여러 인산화 단백질들의 활성이 강화된다. DARPP-32는 Ca ++ 이온 의존적으로 칼시뉴린 calcineurin에 의해 탈인산화되고, PP-1들은 다시 활성을 찾는다. 이 DARPP-32 신호전달은 남용약물의 보상기전은 물론 각종 신경정신질환에서 도파민 신경전달의 장애를 이해하는데 있어 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.
2.노르에피네프린
1) 합성과 대사
노르에피네프린도 도파민과 같은 카테콜아민계 신경전달물질로서 DBH에 의해 도파민으로부터 합성된다. 이는 자율신경계에 존재하며, 대부분은 뇌보다는 부신 수질에서 만들어진다. 노르에피네프린은 다시 페닐에탄올아민-N-메틸전이효소 phenylethanolamine-N- methyltransferase (PNMT)에 의해 에피네프린 epinephrine으로 전환되는데, 뇌에서는 에피네프린의 양이 극히 적고 역할이 미미하다. 노르에피네프린도 도파민과 같이 MAO나 COMT에 의해 대사되는데, 중추에서 생성된 노르에피네프린은 주로 3-methoxy-4- hydroxy phenyl glycol (MHPG)로, 일부는 vanylmandelic acid (VMA)로 대사된다. 소변에서 검출되는 MHPG는 대부분 부신에서 합성된 노르에피네프린의 대사물이다. 이는 중추신경계 노르에피네프린 활성도를 반영하는 임상지표로 활용되어 왔다.
2) 신경회로
노르에피네프린 신경세포핵 가운데 가장 큰 것은 뇌교 후상측에 위치한 청반 locus ceruleus이다. 주로 연수로부터 시작된 하행경로는 척수로 내려가며, 청반에서 나오는 상행경로는 대뇌피질, 시상, 시상하부 및 소뇌을 비롯한 뇌 전역으로 널리 투사 된다. 이는 노르에피네프린이 중추신경계 전역을 조절하고 통제하고 있음을 의미한다.
3) 노르에피네프린 수용체
노르에피네프린 수용체, 즉 아드레날린 수용체는 크게 α1, α2, β1, β2, β3, β4-adrenoreceptor (AR)로 분류된다. α1-AR은 다시 α1a, α1b, α1d-AR로 세분되고, α2-AR도 α2a, α2b, α2c, α2d-AR로 세분된다. 주로 시냅스후 흥분성 수용체인 α1-AR는 phospholipase C (PLC)를 활성화시켜 inositol triphosphate (IP3)의 생성을 촉진시킨다. 주로 시냅스전 억제성 수용체인 α2-AR은 아데닐레이트 사이클라아제 adenylate cyclase (AC)를 억제한다. 시냅스후 수용체인 β1-AR, β2-AR, β3-AR, β4-AR는 AC를 활성화시킨다. 최근에 알려진 β3-AR는 지방세포 adipocyte에 있으며 신체 에너지 대사에 관여한다.34) β4-AR는 심장조직에서 발견되며 심박동을 증가시킨다.
α1-AR은 삼환계 항우울제나 항정신병약물 치료 시 발생하는 진정효과 및 기립성 저혈압과 관계가 있다. α2-AR은 축삭돌기 말단에서 자가수용체 역할을 한다. 이 수용체 효현제인 클로니딘 clonidine은 노르에피네프린 생산과 분비를 저하시켜 약물 금단 증상, 불안 등 여러 정신질환을 치료하는데 사용된다. 또한 이 수용체의 길항제인 요힘빈 yohimbin은 불안을 야기시킨다. 삼환계 항우울제들의 치료효과는 치료 시작 후 2-3주 후에나 나타난다. 이 약물들은 β1-AR의 수를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 삼환계 항우울제의 치료효과는 β1-AR의 하향조절 down regulation과 관계가 있는 것으로 생각된다.
4) 노르에피네프린 수송체
노르에피네프린 수송체 norepinephrine transporter는 시냅스 틈새로부터 노르에피린을 재흡수하여 신경신호를 종결하는 역할을 하며, 이는 코카인과 암페타민은 물론 많은 항우울제들이 작용하는 부위이기도 하다. 이 유전자에도 이십여종의 단일염기다형성이 있음이 확인되었고, 이들과 우울증과의 연관성이 추정된 바 있다.35)
5) 노르에피네프린계의 기능
노르에피네프린은 각성 alertness과 관련이 있으며, 공포반응과 스트레스 반응에 관여한다.36) 노르에피네프린은 특히 감정과 밀접한 관련이 있어, 노르에피네프린 신경전도의 장애가 우울증이나 양극성 장애와 같은 기분장애의 원인으로 생각되고 있다. 즉 우울증은 노르에피네프린이나 도파민의 기능이 저하된 상태이며, 조증은 노르에피네프린의 기능이 지나치게 항진된 상태라는 카테콜아민 가설이 있다. 그러나 세로토닌 신경계에만 작용하는 항우울제인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)들이 현재 우울증의 일차치료제로 가장 선호된다는 사실로 미루어 볼 때 이 가설은 지나치게 단순화된 것이라고 생각된다.
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에피네프린(Epi), 노르에피네프린(NE) ......아드레날린(adrenaline)과 노르아드레날린(noradrenaline)이라고도 함......부신수질 및 교감신경말단에서 분비되는 호르몬.....서로 별개인 것 같은데 밀접하게 관련되어 있어서 티로신-->도파민--->NE이 만들어 지고 NE로부터 Epi로 전환됨....특히, 교감신경 섬유의 말단에서도 생성되는데 여기에서는 교감신경자극신호를 실행기에 전달하는 화학적 매개체로 작용....이 두 화합물은 단지 화학적으로만 약간 다를 뿐 거의 비슷한 약리작용을 나타내기 때문에 교감신경흥분제로 분류..... 부신 수질의 활성 분비물은 약 80％의 에피네프린과 약 20％의 노르에피네프린으로 구성되지만 교감신경에서는 이 비율이 뒤바뀌어 노르에피네프린이 더 많이 들어 있음....에피네프린은 다수의 미세혈관망을 수축시키고 골격근 사이에 있는 혈관을 확장시키는 데 비해 노르에피네프린은 대부분의 혈관을 수축시킨다. 이 두 호르몬은 심장 수축의 빈도와 강도를 증대시켜 심장에서 방출되는 혈액량을 증가시키고 혈압을 높임......또한 중요한 대사작용에도 관여하는데, 에피네프린은 간에서 글리코겐이 포도당으로 분해되는 과정을 촉진시켜 혈당량을 증가시키고 또 두 호르몬 모두가 순환하고 있는 유리지방산의 농도를 증가시키며....여분의 포도당과 지방산은 보다 많은 주의와 노력이 요구되는 긴장 또는 위험을 느꼈을 때 신체의 연료로 사용됨.....에피네프린은 [fight/fl;ight]'비상호르몬'이라고도 하는데, 그 이유는 생명에 위협이 초래되는 긴박한 상황에 닥쳐서 긴장할 때 분비되며 이것의 자극 효과가 동물을 강하게 만들어 싸우거나 도망갈 준비를 갖추게 하기 때문.....
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3.세로토닌
1) 합성과 대사
세로토닌 serotonin: 5-hydroxytrytamine (5-HT)은 전구물질인 트립토판 tryptophan으로부터 합성된다. 트립토판은 트립토판 수산화효소 tryptophan hydroxylase (TPH)에 의해 5-hydroxytryptophan (5-HTP)이 되고, 이는 다시 AADC에 의해 세로토닌이 된다. TPH가 속도제한효소이며, AADC는 도파민 합성에도 관여하는 효소로서 뇌에 대량 있다. 세로토닌은 주로 MAO에 의해 대사되어 비활성물인 5-HIAA (5-hydroxy-indole acetic acid)가 된다. 세로토닌은 뇌-혈관 장벽을 통과하지 못하기 때문에 뇌의 세로토닌 활성도를 높이려면 전구물질인 L-트립토판을 사용한다. 송과선 pineal gland에서는 N-아세틸 전이효소 N-acetyl- transferase에 의해 세로토닌이 N-아세틸세로토닌 N-acetyl-serotonin이 되었다가 hydroxy-indole- O- methyltransferase (HIOMT)에 의해 멜라토닌 melatonin이 된다
2) 신경회로
세로토닌 핵은 주로 연수와 뇌교와 중뇌 중심부에 널리 분포하여 8개의 핵이 봉선핵군 raphe nuclei complex을 이룬다. 세로토닌의 핵들은 후뇌에서 노르에피린의 핵들과 유사한 위치에 분포를 하며, 상행경로 및 하행경로로 이루어진 신경경로도 유사하다. 상행경로는 기저신경절, 측두변연계, 뇌하수체, 뇌간, 소뇌, 신피질을 포함한 중추신경계 전역에 광범위하게 투사되며, 세로토닌은 이를 통해 노르에피네프린과 마찬가지로 대뇌를 전반적으로 조절한다. 주로 연수에서 시작된 하행경로는 척수로 내려간다.
^^인돌아민 핵
인돌아민 핵들은 B 핵이라고 한다. B 핵들은 B1 -B8 핵이 있으며, 위치는 같은 번호의 A 핵들과 유사하다. 이중 B4 핵이 대봉선핵 nucleus raphe magnus, B7 핵이 배봉선핵 dorsal raphe nucleus이다. B1-B3 핵으로부터 척수로 가는 하행경로가 시작되고, 주로 B7 - B8 핵으로부터 변연계로 가는 경로가 시작된다.
3) 세로토닌 수용체
현재 세로토닌 수용체는 크게 7군 (5-HT1~5-HT7) 14종의 수용체로 분류된다. 5-HT1 수용체는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F 수용체로 분류되며, 이들은 아데닐레이트 사이클라아제 adenylate cyclase (AC)를 억제시켜 cAMP 생성을 감소시킨다. 5-HT2 수용체는 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C 수용체로 분류된다. 이들은 모두 포스포리파아제 C (PLC)를 활성화시켜 IP3 생성을 증가시킨다. 이전에 5-HT1 수용체군으로 잘못 분류되었던 5-HT1C 수용체는 유전자 구조, 관계된 이차전령계에 의해 5-HT2C로 재분류되었다. 세로토닌 수용체 가운데 5-HT3 수용체만이 이온성 수용체이다. 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 수용체는 AC를 활성화시켜 cAMP 생성을 증가시키며, 5-HT5A와 5-HT5B 수용체와 연관된 이차전령계는 아직 밝혀져 있지 않다.37)
5-HT1 수용체들은 불안, 우울, 알콜리즘, 공격성, 강박증, 체온조절, 심혈관 반응과 관련이 있다. 5-HT1A 수용체를 효현제인 부스피론 buspiron으로 자극하면 항불안효과를 나타내며, 5-HT1B 수용체는 공격성과 관련이 있다는 보고들이 많다. 5-HT1E와 5-HT1F 수용체의 분포와 기능에 대해서는 현재까지 거의 알려져 있지 않다.
5-HT2 수용체들은 식욕, 수면, 체온조절, 심혈관 반응, 운동기능은 물론 불안, 환청의 정신병리와 관련되며, 특히 항우울제나 항정신병약물의 효과가 주로 이 수용체를 통해 나타난다. 삼환계 항우울제를 2-3주 사용하면 β1-AR의 하향조절은 물론 5-HT2A 수용체에도 하향조절이 일어난다. 따라서 5-HT2A 수용체도 항우울작용이 중재되는 중요한 작용부위로 생각되고 있다. 5-HT2B 수용체는 신경계에서는 소뇌 등에 분포하나 그 기능은 잘 알려져 있지 않으며, 말초에서는 위장관과 심혈관계에 분포하며 평활근 운동과 관계된다.38) 5-HT2C 수용체는 뇌와 맥락총 choroid plexus에서만 발견되고, 이 수용체가 활성화되면 활동이 저하되고 잘 먹지 않는다. 이 수용체는 식사장애의 치료제 개발과 관계되어 최근 큰 관심을 받고 있다. 이 수용체가 자극되면 식욕이 감소하고 차단되면 식욕이 증가한다.
5-HT3 수용체는 구토, 편두통, 약물금단과 관계가 있다. 이들 수용체는 항암제나 방사선 치료에 따른 오심과 구토에 관여되며, 이들 증상은 이 수용체의 길항제인 ondansetron, granisetron, tropisetron으로 치료한다.
5-HT4 수용체는 뇌에서는 도파민, 세로토닌, 아세틸콜린, GABA와 같은 신경전달물질의 분비를 조절하여 시냅스에서의 신경전도를 증진시킨다. 이 수용체는 또한 기억을 항진시키는 것으로 알려져 있다.
쥐에서 발견 된 5-HT5 수용체는 70% 이상의 아미노산 배열 동질성을 갖는 5-HT5A와 5-HT5B의 두 형이 있다는 것 외에는 특별히 알려진 것이 없다.
5-HT6 수용체는 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀과 같은 항정신병약물들과 클로미프라민, 아미트리프틸린, 독세핀과 같은 항우울제들에 의해 길항되는 수용체이다. 따라서 정신질환의 병태생리나 치료기전과 관련이 있을 것으로 추정된다.
비정형 항정신병약물인 클로자핀, 리스페리돈과 여러 항우울제들이 5-HT7 수용체와 결합한다. 특히 항우울제를 장기처치하면 이 수용체에 하향조절이 일어나기 때문에 이들 수용체 길항제들이 항우울효과를 갖고 있는지의 여부가 관심을 끌고 있다.
4) 세로토닌 수송체
세로토닌 수송체 5-HT transporter (5-HTT)는 상당수 항우울제들의 일차적인 작용부위로서 그 임상적 의미가 크다. 5-HTT에는 잘 알려진 두개의 유전적 다형성이 있다. 하나는 인트론 intron 3에 있는 variable number of tandem repeat (VNTR) 다형성으로 구미인은 17 bp의 10회, 12회 반복이 가장 흔한 형이다. 17 bp 10회 반복의 빈도는 일본은 0.02. 아프리카인은 0.26, 구미인은 0.46으로 인종간 차이가 현저하다. 다른 하나는 촉진자 promotor 부위에 있는 44 bp 삽입/결손 insertion/deletion 다형성이다. 후자를 5-HT transporter-linked polymorphic region (5-HTTLPR) 다형성이라 한다. 구미인은 44 bp 결손형인 s (short)형 대립유전자 빈도가 0.30, 44 bp 삽입형인 l (long)형 대립유전자 빈도가 0.61인데 비하여 동양인은 s형 대립유전자 빈도가 l형 빈도보다 높다. 최근 5-HTTLPR 다형성은 항우울제의 치료반응과 관련이 있음이 보고되어 있다.
5) 세로토닌계의 기능
세로토닌은 대개 억제성으로 작용하는 신경전달물질로 수면, 섭식, 통증, 체온조절, 심혈관 반응, 성행위, 불안, 우울 등의 기본적인 생리현상들과 관계가 있다. 특히 세로토닌의 저하는 공격성, 충동성, 자살과 관계가 있음이 확인되고 있다. 충동적이고 잔인한 형태의 자살기도자들에서 뇌척수액 5-HIAA 농도가 낮다는 것은 이미 잘 알려져 있는 사실이다. 세로토닌 길항제인 lysergic acid diethylamide (LSD)는 정신분열병에서와 같은 환각을 유발시킨다. 임상에서는 세로토닌이 우울증, 정신분열병, 강박장애, 불안장애, 식사장애, 수면장애, 성 장애, 충동조절장애, 발달장애, 퇴행성 뇌질환, 물질남용, 스트레스 장애, 운동장애 등 여러 신경정신질환의 원인에 관여하는 것으로 생각된다. 특히 우울증과의 관계는 매우 중요하다. 한편 밤에 송과선에서 세로토닌으로부터 합성되는 멜라토닌은 일주기 리듬 circardian rhythm과 관련이 있고, 계절성 정동장애 seasonal affective disorder의 치료와 비행시차 jet lag을 극복하는데 활용된다.
^^유전자 조작 생쥐
유전자 조작으로 TH의 기능을 를 없앤 생쥐는 심장형성이 억제되어 모두 태중 사망하고, DBH의 기능을 없앤 생쥐는 태중 사망하기도 하고 일부 생존하는 경우도 있다. 유전자 조작으로 5-HT1B 수용체를 없앤 생쥐는 공격성을 나타내며, 5-HT2C 수용체가 없는 생쥐는 표현형으로 비만과 간질을 나타낸다. 이는 항정신병약물이나 항우울제 사용에 의한 이상반응인 비만 혹은 경련과 관계가 있을 것이다. 또한 PLC의 기능을 없앤 생쥐는 간질발작과 학습장애를 보인다.
4.아세틸콜린
(1) 합성과 대사
아세틸콜린은 acetyl-CoA 와 콜린 choline으로부터 콜린 아세틸전이효소 choline acetyltransferase (CAT)에 의해 합성되고, 다시 아세틸콜린에스터라제 acetylcholinesterase에 의해 콜린과 아세테이트 acetate로 분해 된다.
(2) 신경회로
아세틸콜린 신경세포핵들은 주로 전뇌의 기저부에 있다. 이 중 담창구 globus pallidus의 전방 내측에 위치한 마이너트 Meynert 핵이 가장 크며, 이는 주로 대뇌피질로 투사된다. 기타 diagonal band of Broca와 중격핵 septal nucleus을 이루고 해마와 대상회 cingulate gyrus로 투사되는 신경핵과 기저신경절 내의 주요 구조로 들어가는 신경핵이 있다. 알쯔하이머병에서는 이 전뇌 기저부의 아세틸콜린계 세포소실이 심하다. 이 밖에 후뇌에는 외피개세포 lateral tegmental area에 전뇌보다 작은 신경핵이 있다.
(3) 아세틸콜린 수용체
아세틸콜린 수용체에는 이온성 수용체인 니코틴성 수용체 nicotinic receptor (nAChR)와 대사성 수용체인 무스카린성 수용체 muscarinic receptor (M1~M5)의 두 종류가 있다.
니코틴 수용체는 뇌와 신경근육접합부 neuromuscular junction (NMJ)에 있다. NMJ에서는 니코틴 수용체는 대개 두 개의 α 소단위와 한 개씩의 β, γ, δ 소단위로 구성되며, 그 중앙이 이온통로이다. 아세틸콜린 두 분자에 의해 이 이온통로가 열린다. 현재 α 소단위는 α1 ~ α9이 알려져 있으며, β 소단위는 β1 ~ β4가 알려져 있다. 이 중 α1 소단위와 β1 소단위는 근육형으로 뇌에는 없다. 뇌의 nAChR은 대개 두개의 α 소단위와 3개의 β 소단위로 구성되거나 또는 5개의 α 소단위만으로 구성된다. 뇌에 가장 흔한 형은 α4β2 수용체와 α7 수용체이다. α-bungalotoxin은 α7 수용체를 길항하고 D-tubocurarine은 α4β2 수용체를 길항한다.
무스카린성 수용체는 M1 ~ M5 수용체의 다섯 가지가 알려져 있다. 이 중 M1 수용체, M3 수용체, M5 수용체는 PLC를 활성화시켜 IP3를 증가시키고, M2 수용체와 M4 수용체는 AC를 억제시켜 cAMP의 생성을 저하시킨다.
(4) 아세틸콜린계의 기능
아세틸콜린은 뇌외에도 근육계에 존재하며, 결합하는 수용체에 따라 흥분성 혹은 억제성으로 작용한다. 아세틸콜린은 뇌에 광범위하게 분포하고 각성상태에 영향을 미친다. 뇌에서는 주로 기억 및 학습에 관여하며, 또한 신속안구운동 rapid eyeball movement (REM) 수면을 조절하는 것으로 알려져 있다.40) 항콜린제를 복용하는 환자는 학습이나 기억의 장애를 나타내며, 이의 과복용으로 콜린성 위기 cholinergic crisis가 초래되면 기억장애, 착란, 환각, 지남력장애의 증상들이 나타난다. 알쯔하이머 치매의 인지기능장애는 아세틸콜린계 신경세포의 파괴로 인한 것으로 추정되며, 아세틸콜린에스터라제 억제제acetylcholinesterase inhibitor (AchEI)들이 인지기능 촉진제로 사용된다.41)42) 이들 콜린에스터라제를 가역적으로 억제하는 약물로는 피소스티그민 physostigmine이 있으며, 치명적인 유기인산제제들은 비가역적으로 이를 억제한다. 최근 각종 무스카린성 혹은 니코틴성 수용체 효현제들이 치매 치료제로서 개발 중에 있다.
무스카린은 타액분비, 땀분비, 축동, 호흡곤란, 복통, 설사, 현기를 유발한다. 항정신병약물 혹은 삼환계 항우울제를 사용할 때 나타나는 시야혼탁, 구갈, 변비, 배뇨곤란 등은 무스카린성 부작용이다. 아트로핀 atropine과 스코포라민 scopolamine이 대표적인 무스카린 길항제이다. 니코틴은 소량에서는 신경세포를 활성화시키나 대량에서는 중추신경계를 진정시킨다. D-tubocurarine이 대표적인 니코틴 길항제이다. 니코틴 수용체 가운데 특히 α4β2 수용체와 α7 수용체가 기억과 관계가 있음이 보고되어 있으며, α7 수용체의 유전적 결함이 정신분열병에서도 보고된 바 있다.
5.히스타민
히스타민 histamine은 히스티딘 histidine으로부터 AADC에 의해 합성되고, MAO 혹은 디아민산화효소 diamine oxidase에 의해 대사된다. 중추신경계에서 히스타민은 매우 제한적으로 뒤쪽 시상하부의 tuberommamillary nucleus에서 만들어져서 대뇌피질, 변연계, 시상, 척수로 투사된다. 히스타민 수용체는 H1, H2, H3 수용체의 세 종류가 있는데, H1 수용체는 PLC를 활성화시켜 IP3와 DG를 생산하고, H2 수용체는 AC를 활성화시킨다. H3 수용체는 G-단백질 연계 수용체에 속하며 이에 연결된 신호전달계는 아직 잘 모른다. 히스타민은 수면-각성주기, 호르몬분비, 심혈관조절, 체온조절, 섭식, 기억기능에 관여하는 것으로 알려져 있다. 삼환계 항우울제들을 사용할 때 나타나는 진정, 체중증가, 저혈압과 같은 이상반응은 주로 H1 수용체를 통해서 나타난다.
5.아미노부틸산 GABA
1) 합성과 대사
γ-아미노부틸산 γ-aminobutylic acid (GABA)는 글루탐산 glutamic acid으로부터 글루탐산 탈탄산효소 glutamic acid decarboxylase (GAD)에 의해 생성되고, 시냅스로 분비된 GABA는 신경세포나 인접한 교세포 glial cell로 재흡수된다. GABA는 GABA 트랜스아미나제 transaminase에 의해 succinic semialdehyde로 대사되어 Krebs 회로로 연결된다.
2) GABA 신경경로
GABA는 중추신경계에만 존재하고 뇌-혈관 장벽을 넘지 못한다. GABA 신경경로는 국지회로 local circuit와 긴 신경경로 long tract의 혼합 형태를 가진다. 대뇌피질과 변연계에서는 대부분 국지회로를 가진다. 이 부위에서 GABA는 짧은 억제성 중간신경원 inhibitory interneuron들이 사용하는 국소성 중재물질이다. 그러나 미상핵과 피각에 있는 GABA 신경세포는 담창구와 흑질로 긴 신경경로를 낸다. 또한 소뇌에도 GABA의 긴 신경경로가 있다. 카테콜아민, 세로토닌, 아세틸콜린에 비한다면 GABA는 매우 넓은 분포를 보이며, 전체 신경원의 40%를 차지하는 양적으로도 가장 많은 신경전달물질이다.
3) GABA 수용체
GABA 수용체는 크게 GABAA, GABAB, GABAC의 3 종류로 구분된다. GABAA와 GABAc 수용체는 이온성 수용체이고 GABAB 수용체는 G-단백질 연계 수용체이다.
GABAA 수용체는 2개의 α 소단위, 2개의 β 소단위와 1개의 γ 소단위로 구성되며, 중앙에는 Cl- 이온통로가 형성되어 있다. GABA는 Cl- 이온의 세포 내 유입으로 억제성 과분극을 일으키며, 이는 GABAA 길항제 bicuculine에 의해 억제된다. 최근에 알려진 바로는 GABAA 수용체의 α와 β 소단위 접합부에 GABA 결합부위가 있고, α와 γ 소단위 접합부에 벤조디아제핀 결합부위가 있다. 인간에서 GABAA 수용체는 α 소단위 (α1~α6), β 소단위 (β1~β4), γ 소단위 (γ1~γ4)들로 구성되며, 그 외 δ, ε, π, θ 소단위들이 발견된다. 이들의 유전자는 염색체 4, 5, 15번과 X 염색체에 있다. 이 중 포유류 뇌에서 가장 흔한 형은 2개의 α1과 2개의 β2와 1개의 γ2 소단위가 결합한 α1β2γ2 pentamer이다.
벤조디아제핀에 의한 진정, 항불안작용, 항경련작용, 근육이완효과, 기억력 저하는 모두 GABAA 수용체를 통해 나타난다. 그러나 모든 GABAA 수용체에 벤조디아제핀이 결합하지는 않는다. 이들의 결합에 있어 가장 중요한 결정인자는 GABAA 수용체에 있는 α 소단위의 특성이다. α1, α2, α3, α5 소단위에 있는 히스티딩 histidine 측쇄가 아르기닌 arginine 측쇄로 치환된 α4, α6 소단위를 갖는 GABAA 수용체에는 벤조디아제핀이 결합하지 않는다. 디아제팜 diazepam, 클로나제팜 clonazepam, 트리아졸람 triazolam과 같은 전형적인 벤조디아제핀은 α1β2γ2, α2β2γ2, α3β2γ2, α5β2γ2 수용체 모두와 높은 친화력을 갖는 반면, 최근 수면제로 널리 사용되고 있는 졸피뎀 zolpidem은 α1β2γ2 수용체에는 매우 높은 친화력을 보이나 α2β2γ2와 α3β2γ2 수용체에는 낮은 친화력을 보이고 α5β2γ2 수용체에는 매우 낮은 친화력을 보이나 α4β2γ2와 α6β2γ2 수용체와는 전혀 결합하지 않는다. 현재까지 알려진 바로는 α1 소단위는 진정효과, 항경련작용, 기억장애와 관련이 있고, α2, α3, α5 소단위는 근육이완효과와 항불안작용이 관련이 있다. GABAA 수용체에는 이외에도 바비투레이트 barbiturate 작용부위, 피크로톡신 picrotoxin 작용부위, 스테로이드 steroid 작용부위 등이 있다.
GABAA 수용체와는 다르면서도 GABA에 의해 활성화되는 Cl- 이온통로 수용체가 있다. 이 수용체는 GABAA 수용체와는 달리 bicuculin에 의해 차단되지 않으며 벤조디아제핀, 바비튜레이트, 스테로이드와도 결합하지 않으나, GABAA 수용체와 같이 picrotoxin에 의해서는 차단된다. 또한 이는 GABAA 수용체와는 달리 cis-aminocarotonic acid (CACA)라는 GABA 효현제에 의해 활성화되는데, 이 수용체가 바로 GABAC 수용체이다. 이 수용체에는 ρ1, ρ2, ρ3 소단위가 알려져 있으며, 이의 유전자는 염색체 6번에 있다.
^^벤조디아제핀계 약물들
벤조디아제핀 수용체의 내인성 배위자 endogenous ligand는 아직 충분히 밝혀져 있지 않으나, β-carboline이 이 부위에 결합하여 벤조디아제핀과는 달리 불안을 야기시킨다. 벤조디아제핀 중독 시 응급처치로 사용하는 플루마제닐 flumazenil은 단지 벤조디아제핀 수용체에 작용하여 벱조디아제핀의 작용을 없애는 길항제이며, 이와 달리 벤조디아제핀의 항불안작용과는 상반되는 불안을 야기시키는 β-carboline과 같은 약물들을 역효현제 inverse agonist라고 한다.
GABAB 수용체는 G-단백질과 연계된 대사성 수용체이다. 이 수용체는 시냅스 전후에 있다. 시냅스전 GABAB 수용체는 노르에피네프린과 같은 다른 신경전달물질의 분비를 조절한다. 시냅스후 GABAB 수용체가 GABA에 의해 활성화되면 AC의 활성은 저하되고 Ca++ 이온통로는 닫히고 K+ 이온통로는 열린다. 이는 GABAB 수용체 효현제인 baclofen에 의해서 활성화 된다.
4) GABA계의 기능
GABA는 글루타메이트 glutamate 처럼 아미노산 신경전달물질이다. 이 두 가지 아미노산 신경전달물질은 서로 상호보완적 기능을 갖는데, GABA는 억제성, 글루타메이트는 흥분성 신경전달을 한다. GABA는 항불안작용과 관계가 있으며, 일부 간질은 GABA 결핍상태에 기인한다. 또한 미상핵 caudate에서 담창구 globus pallidus로 이르는 긴 신경경로의 소실은 헌팅톤씨병에서 특징적인 무도형 choreiform 운동을 일으킨다.
7.글라이신
글라이신 glycine은 GABA와 더불어 억제성 아미노산이다.49) 이는 세린 serine으로부터 transhydroxymethylase와 β-glycerate dehydrogenase에 의해 생성된다. 이는 주로 척수와 뇌간에 분포한다. 글라이신은 독립적인 수용체를 가지고 억제성 신경전달물질로 기능을 하지만, 일부는 글루타메이트 수용체 중의 하나인 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체에 작용부위를 갖고 이 흥분성 수용체의 보조수용체 역할을 한다.50) 독립적인 글라이신 수용체는 strychnine-sensitive glycine receptor이고, GABA와 마찬가지로 그 자체가 중앙에 Cl- 이온통로를 형성하고 있는 억제성 수용체로서, 척수에 많이 분포한다. Strychnine은 이 수용체의 길항제로서 경련을 유발시킨다. 이 수용체는 3개의 α 소단위와 2개의 β 소단위의 복합체이다. α 소단위는 α1~α4가 알려져 있으며, β 소단위는 주로 구조적 역할을 한다. NMDA 수용체에 있는 글라이신 수용체는 non-strychnine-sensitive glycine receptor로서 양이온통로와 연관된 보조수용체이다.
8.글루타메이트
1) 합성과 대사
글루타메이트 glutamate는 GABA와 함께 뇌에 대량 존재하며, 아스파테이트 aspartate와 더불어 대표적인 흥분성 아미노산 excitatory amino acid (EAA)이다. 글루타메이트는 뇌-혈관 장벽을 통과하지 못하여 포도당이나 α-케토글루타메이트 α-ketoglutamate, 오르니친 ornithine, 프로린 proline과 같은 전구물질들로부터 여러 경로를 통해 합성된다.
2) 글루타메이트 신경회로
글루타메이트는 대뇌피질의 추체세포 pyramidal cell, 소뇌피질의 과립세포 granule cell, 미상핵, 해마, enthorhinal cortex에 많이 존재한다. 글루타메이트 신경경로로 가장 잘 알려진 것은 전전두엽 대뇌피질부터 기저신경절로로 가는 피질-선조체 경로 corticostriatal pathway와 시상에서 대뇌피질에 이르는 시상-피질 경로thalamocortical pathway이다.52)
3) 흥분성 아미노산 수용체
흥분성 아미노산 excitatory amino acid (EAA) 수용체는 크게 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol proprionic acid (AMPA) 수용체, kainate 수용체와 같은 이온성 수용체와 대사성 수용체들이 있다.
NMDA 수용체는 NMDAR1과 NMDAR2A, 2B, 2C, 2D로 분류되고, AMPA 수용체는 GluR1, GluR2, GluR3, GluR4로 분류된다. Kainate에 친화력이 낮은 kainate 수용체는 GluR5, GluR6, GluR7로 분류되고, kainate에 친화력이 높은 kainate 수용체는 KAR1, KAR2로 분류된다. 이들은 대개 Ca++과 같은 양이온통로들과 연관되어 있어 양이온들의 세포내 유입을 유발한다. 이 이온성 글루타메이트 수용체들도 GABA나 니코틴 수용체와 같은 이온통로 수용체들과 마찬가지로 4~5개의 소단위로 구성된다. 그러나 이들의 구조는 GABA나 니코틴 수용체의 구조와는 다르다. 이들의 한 소단위의 횡막부위 (TMD) II는 세포 외로 나오지 않으며, 따라서 이 단백질의 C-말단은 세포 내에 있다
이전에 trans-1-aminocyclopetane -1,3-dicarboxylic acid (ACPD) 수용체로 알려졌던 수용체들이 대사성 수용체들이다. 이들은 제 1군인 mGluR1과 mGluR5, 제 2군인 mGluR2와 mGluR3, 제 3군인 mGluR4, mGluR6, mGluR7과 mGluR8로 분류된다. 제 1군은 PLC를 활성화시키고, 제 2군과 제 3군은 AC를 억제한다
EAA 수용체 가운데 학습과 기억에 관계가 있고, 정신분열병의 모델 약물인 phencyclidine (PCP) 작용부위가 있으며, 글라이신 수용체가 보조수용체로 작용하는 NMDA 수용체에는 이들외에도 여러 조절물질들이 결합하는 부위가 있다. NMDA 수용체의 중앙은 양이온통로이며, 이의 내부에 PCP 결합부위가 있다. 허혈성 뇌질환 치료에 사용되는 MK-801은 PCP 결합부위에 대한 비경쟁적 길항제로서 마그네슘 이온과 더불어 이 양이온통로를 차단하는 것으로 알려져 있다.
4) 글루타메이트계의 기능
글루타메이트는 신경전달물질일 뿐 아니라 과활성화되면 신경독소로 작용한다는 것도 알려져 있다. 이는 기억, 흥분성 독작용 excitotoxicity, 세포 사망의 기전과도 관련이 있다. 흥분성 독작용이 나타날 때에는 지속적이고 과도하게 Ca++ 이온이 세포내로 유입되어 산화질소 합성효소 nitric oxide synthetase (NOS)가 활성화되면서 세포내에서 L-아르기닌으로부터 산화질소 (NO) 가 생성되고, 이어 많은 세포내 효소들이 활성화되면서 세포는 죽게 된다. 영구기억이 형성될 때에도 Ca++ 이온통로가 장기간 열리는 longterm potentiation phenonmenon (LTP)이 일어나는데, 이는 NMDA 수용체를 통해 이루어진다. 또한 기억과 가장 관계있는 대뇌 구조물인 해마에 NMDA 수용체가 많이 분포한다. 이 수용체는 임상적으로는 간질, 허혈성 괴사, 편두통, 정신분열병과도 관련이 있다고 알려져 있다. PCP는 NMDA 수용체의 길항제로서 양이온통로를 차단하는데, PCP 중독은 지리멸렬한 사고와 말, 그리고 환각 등의 증상을 나타낸다. 이는 피해망상과 환청을 주로 나타내는 정신분열병의 암페타민 모델과 더불어 정신분열병의 두 가지 중요한 약물 모델 중의 하나이다. 글루타메이트는 도파민계와의 상호작용을 통해 정신분열병의 증상을 야기하거나 혹은 완화시킨다고 생각된다.
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**메틸공여자로서 메틸B12와 메틸엽산의 필요한 만큼 충분히 공급되는 것은 먼저 Bh2가 BH4가 되었다가 다시 Bh2가 되면서 내어주는 메틸기를 받아서 티로신, 트립토판이 각각 카테콜아민(도파민-->NE-->Epi)과 세로토닌 등 NT를 생산해 내는데, 또한 아미노산 Arg으로부터 NO를 생산해 내는데 최우선적 필수조건..., 반면에 비타민B3는 메틸 탈취자(수용체)로서 또한 메틸기를 받아야 아드레날린으로 변환되는 NE(메틸기 수용자!!)와 경합적 억제 작용 나타냄...하여 B3-9-12 결핍시는 NE 과메틸화가 발생하게 되며 NE-->Epi전환도 그만큼 더 증가됨...Epi가 산화과정 거쳐 생긴 물질이 아드레노크롬....환각물질로서 정신병을 촉진....한편, B3-9-12 투여시 Epi 과다생성은 차단될 것....더불어 투여하는 비타민C는 Epi의 산화로 인한 아드레노크롬(=환각제역할을 함) 과다생산을 차단해서 SPR증상을 호전시킨다.
>>스트레스 호르몬 '코르티솔' 다스리기..생활습관으로 충분히 분비량 조절 가능....아침에 방탄커피한잔!!
대다수가 코르티솔을 나쁘다고만 생각하는데 실제로 코르티솔이 분비되지 않으면, 스트레스 때문에 상한 몸과 마음이 회복되지 못하고 계속 스트레스 상태에 놓여 있게 된다. 문제는 과도한 스트레스로 코르티솔 수치가 높아지면 신체 대사가 불균형해지고 복부비만, 고지혈증, 심혈관계 질환으로 이어질 수 있다. 코르티솔은 식욕을 부추기고 복부에 지방을 쌓는 작용을 하기 때문이다.
스트레스 호르몬으로 불리는 코르티솔 분비가 늘면 비만해지기 쉽고 심혈관계 질환에 노출될 위험이 높다. 스트레스 호르몬이라고 불리는 '코르티솔'은 양날의 검과 같다. 코르티솔은 콩팥 위에 붙어있는 부신이라는 기관에서 분비되는데, 몸의 신경계를 흥분시켜 혈압을 올리고 호흡을 가쁘게 만든다. . 그런데 이 코르티솔은 생활 습관에 따라 얼마든지 분비량을 조절할 수 있다.
일단 코르티솔 분비가 적당하게 되려면, 스트레스를 적게 받기 위해 노력해야 한다. 평소 운동·휴식·명상·긍정적인 생각 등을 통해 스트레스를 다스리는 훈련을 하는 게 좋다.
흡연은 체내 코르티솔 농도를 높이므로 피한다. 실제 흡연 시 체내 코르티솔 농도가 35% 증가했다는 연구결과가 있다. 소음도 코르티솔 분비를 촉진하는 요인이다.
휴식이나 수면 시에는 주변 환경을 조용하게 하는 게 좋다.
아몬드·초콜릿·와인 등 스트레스를 낮추는 음식을 먹는 것도 도움이 된다.
이와 함께 생활 속에서 작은 습관으로도 코르티솔을 조절할 수 있다.
◇습관1. 아침밥을 먹고 매일 물을 두잔 더 마신다
나이가 들수록 신진 대사가 떨어지는데, 이는 우리 몸을 지속적인 스트레스 상태로 유지시켜 코티솔 분비량을 늘린다. 그러므로 신진대사 저하를 막기 위해서는 올바로, 잘 먹는 것이 중요하다. 아침밥을 먹어야 한다. 아침밥을 먹으면 기초대사량이 100~200칼로리 정도 증가한다. 반대로 아침밥을 거르면 기초대사량이 같은 양만큼 감소한다. 몸에 수분이 부족해도 코르티솔 수치가 오르고, 신진대사율이 떨어진다. 매일 물을 두 잔만 더 마셔도 신진대사를 30% 증가시킬 수 있다. 단, 이뇨작용을 촉진하는 알코올과 카페인 음료는 줄여야 한다.
◇습관2. 하루 3번 식사와 3번 간식 챙겨먹기
조금씩 자주 먹으면 혈당 조절이 잘 되고, 식욕도 조절되기 때문에 신진대사율이 높아져 코르티솔이 원활하게 잘 분비된다. 하루 세 번의 식사와 세 번의 간식을 일정한 시간 간격을 두고 먹자.
◇습관3. 다양한 영양소를 균형있게 먹는다
스트레스를 낮추려면 탄수화물, 지방, 단백질 등 다양한 영양소들을 균형 있게 섭취해야 한다. 우선 적당량을 먹는다. 자신에게 맞는 균형 잡힌 양을 알아보려면 각각의 끼니를 자신의 주먹 크기에 맞춰 구성하면 된다. 각각의 끼니를 한 주먹 분량의 탄수화물, 한 주먹 분량의 단백질, 한 두 주먹 분량의 과일과 채소로 구성하면 된다.
▶탄수화물=탄수화물은 덜 가공된 것 일수록 좋다. 빵이나 떡 등을 먹을 때는 씹기 좋은 가볍고 부드러운 것 보다 견과류나 과일, 씨앗을 넣은 거친 음식을 섭취하자. 적당량은 주먹을 꽉 쥔 크기를 넘지 않는 양 만큼이다.
▶단백질=단백질로는 달걀, 우유, 기름기 없는 다진 쇠고기 등이 좋다. 대략 손바닥만 한 양을 먹으면 된다. 달걀 두 개 정도의 분량이다.
▶비타민=채소와 과일을 역시 손바닥 크기만큼 섭취하면 된다. 종류로는 토마토, 바나나, 블루베리, 살구, 시금치 등이 적절하다. 가능한 조금씩이라도 다양한 종류의 과일과 야채를 함께 섭취하도록 하자. 특히 비타민C, 마그네슘, 비타민B1, B2, B5, B6 등은 스트레스를 줄이는데 도움을 준다.
▶지방=버터, 올리브 오일, 치즈, 견과류 등에 든 지방은 식후 코르티솔과 혈당 상승을 더디게 하기 때문에 섭취가 필요하다. 엄지와 검지를 맞대어서 둥근 원을 만든 후 그만큼의 양을 섭취하면 된다.
◇습관4. 근육을 키우자
근육을 약 450g 키우면 대사량이 증가돼 코르티솔 분비가 원활하게 이뤄진다는 연구가 있다. 일주일에 1~2번씩, 아령 운동 등 손쉽게 할 수 있는 운동을 꾸준히 하면 좋다.
◇습관5. 스트레스를 낮춰주는 식품을 먹자
스트레스가 심하다면 아스파라거스를 섭취하는 것이 도움이 될 수 있다. 아스파라거스에 풍부한 엽산이 기분을 고조시키고 상쾌하게 만들어주는 효능이 있기 때문이다.
아드레날린 수치 유지에 도움이 돼 마음을 평온하게 하고 기분을 상쾌하게 만드는 오메가3 지방산도 스트레스에 도움 되는 대표적인 영양소다. 연어나 정어리, 참치 등에 오메가3 지방산이 풍부하게 함유돼 있다.
우유도 좋다. 우유에는 락티움이라는 성분이 들어 있는데, 락티움은 혈압을 낮추고 마음을 차분하게 하는 효과가 있다.
시금치에 풍부한 마그네슘도 스트레스 호르몬인 코르티솔을 조절해주는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
◇추1>스트레스 호르몬, 지방 분해 억제
흡연이 복부비만을 유발하는 원인은 바로 스트레스 호르몬인 '코르티솔' 때문이다. 흡연을 하면 혈중 코르티솔 농도는 평균 35% 증가한다. 신장 위에 있는 조직인 부신에서 분비되는 호르몬 코르티솔은 지방세포와 반응해 지방 분해를 억제해 지방이 쌓이게 한다. 복부의 지방세포는 다른 신체 부위의 지방세포보다 코르티솔에 반응하는 코르티솔 수용체가 최대 4배 많아 복부에 지방축적이 잘 된다. 또한 코르티솔은 우리 몸에서 식욕을 촉진시키는 효과가 있는데, 코르티솔이 많이 분비되면 음식도 많이 먹게 된다.
◇추2>담배 끊으면 복부비만 위험 20% 낮아져
이번 연구 결과, 과거에는 흡연을 했지만 현재 금연 중인 남성은 흡연 남성에 비해 복부비만 위험이 20% 낮았다. 단, 여성은 담배를 끊더라도 복부비만 위험이 낮아지지 않았다. "여성은 금연해도 체중이 늘어나는 경향이 있다"며 "입이 허전해 간식 등을 상대적으로 많이 찾기 때문"이라고 말했다. "껌을 씹어 식욕을 충족시키면 체중 증가를 막는데 도움이 된다"고 말했다.
^^^TIP. 코르티솔형(C형) 성격 자가 진단
C형 성격은 스트레스를 잘 받아 코티솔 호르몬이 만성적으로 상승한 사람을 말한다. C형의 C는 코르티솔의 머리글자 C다. 각 항목에 해당하는 일이 없으면 0점, 종종 있다면 1점, 자주 있다면 2점을 쓴다. 점수를 모두 더해서 총점을 구하면 된다.
-스트레스를 느끼는 상황을 경험한다.//-특별한 이유없이 피곤함을 느낀다.//-수면시간이 8시간 미만이다.//-불안하고 우울할 때가 있다.//-흥분하거나 혼란스러울 때가 있다.//-쉽게 살이 찐다.
-최근에 다이어트를 한 적이 있다.//-체중 조절을 해보려고 마음먹은 적이 있다.//-자신이 먹는 음식에 꼼꼼히 신경을 쓴다.//-탄수화물 음식(예를 들어 빵이나 당분이 많이 들어간 음식)을 먹고 싶다는 생각이 든다.//-집중력이나 기억력이 떨어져 어려움을 느낀 적이 있다.//-심한 두통을 느끼거나 목뒤, 어깨, 턱 등이 뻐근하다고 느낄 때가 있다.//-복부팽만, 위궤양, 속 쓰림, 변비, 설사 등 소화기관과 관련된 문제가 나타날 때가 있다.//-감기나 독감에 걸린 적이 있다.
----총점이 0~5점:아주 낮은 수준의 스트레스에 노출돼 있다. 스트레스 요인에 노출되더라도 효과적으로 잘 관리할 수 있다. ---6~10점:지나친 스트레스 반응으로 고통 받고 있을 수 있다. 이에 해당하는 사람은 생활습관을 되도록 스트레스를 덜 받는 쪽으로 바꿔야 한다.----10점 이상:이미 지나친 스트레스 반응으로 인해 힘들어하고 있다. 코티솔 수치도 만성적으로 높고, 이미 몸의 신진대사도 매우 떨어져 있는 상태다. 전문의 상담을 받아보도록 하자.
>>"잠꼬대·변비 심하면 파킨슨병 증상일수도"
파킨슨병은 알츠하이머 치매, 뇌졸중과 함께 3대 노인성 뇌질환으로 꼽힌다. 국내 파킨슨병 환자 수는 적지 않은데다, 계속 증가하고 있다. 실제로 국내 파킨슨병 환자는 2013년 8만2명에서 2017년 10만716명으로 4년 새 13% 늘었다. 환자 수는 2017년 기준으로 여성 6만174명, 남성 4만542명이다. 그런데 파킨슨병은 아직 완치 방법이 없다. 때문에 최선의 방법은 가능한 파킨슨병임을 빨리 의심해 조기에 진단받고, 적절한 치료를 받아야 증상 악화를 막을 수 있다.
Q. 파킨슨병은 정확히 어떤 병이며, 원인은 무엇입니까?
A. 뇌의 흑질(黑質) 부분에 분포하는 신경전달물질 ‘도파민’이 부족해지는 질환입니다. 증상으로 근육 경직, 손떨림, 움직임 둔화, 잠꼬대, 후각 및 미각 저하가 나타납니다. 퇴행성 질환이라 60세 이상의 환자가 많다는 점 원인은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 90% 가량 환자가 원인이 없는 ‘특발성’으로 진단됩니다. 단, 유전자 영향은 있습니다. ‘파킨’이나 ‘PINK1’ 같은 특정 유전자가 원인으로 지목됩니다. 유전으로 생기는 파킨슨 질환은 예후도 좋고, 천천히 진행되는 편입니다.
Q. 파킨슨병은 왜 조기에 발견해야 합니까?
A. 파킨슨병은 명확한 완치법이 없습니다. 한 번 발병하면 계속 나빠지기 쉽습니다. 때문에 진행을 늦추는 게 관건입니다. 조기에 발견하면 증상이 미미해, 삶의 질을 높게 유지할 수 있습니다. 방치할수록 근무력증이나 우울증 같은 합병증 위험이 높아지는 것도 조기 발견이 중요한 이유입니다. 파킨슨병은 증상이 다양해 ‘행동 관찰’로 의심, 조기 발견할 수 있습니다.
Q. 손떨림이 대표 증상인데, 정확히 어떤 식으로 떨리나요? 손떨림 외에 다른 증상은 무엇입니까?
A. '파킨슨병‘ 하면 손떨림이 대표 증상으로 알려져 있습니다. 간혹 수전증과 착각하기도 하는데, 조금 다릅니다. 수전증은 연필을 잡고 메모할 때처럼 행동할 때 떨립니다. 반면 파킨슨병은 가만히 있는데도 손이 떨립니다. TV를 보거나, 누워있을 때 손이 떨리는 겁니다. 단, 떨림 증상이 없는 파킨슨병 환자도 있습니다. 실제로 파킨슨병 환자 4명 중 1명은 떨림증상이 없어, 진단이 늦어진다는 보고가 있습니다. 그래서 다른 증상에도 주목해야 합니다.
행동이 느리고 둔해졌어도 파킨슨병을 의심해야 합니다. 단추를 잠그는데 시간이 예전보다 오래 걸리거나, 요리할 때 재료손질 시간이 오래 걸리는 증상을 흔히 호소합니다. 또한 몸이 경직돼, ‘뻣뻣하다’고 느끼기 쉽습니다.
또한 파킨슨병 환자는 걸을 때 한 쪽 다리만 끄는 경향이 있습니다. 양쪽 팔이 자연스럽게 흔들리는 게 아니라, 한 쪽만 흔드는 사람이 많은 것도 특징입니다. 병이 더 진행하면 걸을 때 상체가 앞으로 숙여진 모양이 됩니다. 앞으로 넘어질 것처럼 보입니다. 보폭도 작아져, 종종걸음으로 보입니다.
표정은 어둡고, 무표정해집니다. 오랜만에 만난 부모님의 목소리가 평소보다 작고, 표정이 우울하면 단순히 ‘기분이 안 좋은가’라고 생각할 게 아니라, 다른 행동을 유심히 볼 필요가 있습니다.
Q. 일반인이 파킨슨병을 조기에 발견할 수 있는 단서가 있습니까?
A. 있습니다. 이를 전구증상이라고 합니다. 총 3가지가 있으며, 해당 증상을 보이는 사람은 당장 파킨슨병이 아니더라도 나중에 파킨슨병이 생길 확률이 높거나 이미 시작됐을 가능성이 있습니다. 그래서 처음 병원을 찾은 환자에게 꼭 물어보는 항목입니다.
Q. 3가지 전구증상에 대해 자세히 알려주십시오.
A. 첫째, 심한 잠꼬대입니다. 의학용어로 램수면 행동장애라 부릅니다. 꿈을 꾸고 있는데 크게 소리를 지르거나, 심한 발길질을 해 침대에서 굴러 떨어지는 행동이 있습니다. 배우자가 파악하기 쉽습니다. 남편이나 아내의 심한 잠꼬대로 자신이 다친 적이 있을 정도라면 의심해야 합니다.
둘째, 후각장애입니다. 파킨슨병이 있으면 후각신경이 가장 먼저 손상받습니다. 음식의 맛이나 냄새를 제대로 느끼지 못하면 주의가 필요합니다.
셋째. 변비입니다. 자율신경이 파괴되면서 만성 변비가 곧잘 나타납니다. 변비가 있으면 내과나 항문외과로 가는데, 심한 잠꼬대나 후각장애가 함께 나타난다면 신경과 진료를 받는 게 좋습니다.
Q. 특정 약물로 인해 파킨슨병 증상이 생길수도 있다는데…
A. 파킨슨병 증상을 보이는데, 도파민 분비가 정상인 사람이 있습니다. 이를 파킨슨병과는 구분해 ‘이차성 파킨슨증후군’이라 부릅니다. 파킨슨병을 진단받은 환자 약 24%는 이차성 파킨슨증후군이라는 조사도 있습니다.
이차성 파킨슨증후군의 주된 원인이 약물입니다. 특정 약물이 도파민 수용체를 차단하거나, 도파민 작용을 방해해 몸이 ‘도파민이 부족하다’고 느끼게 됩니다. 레보설피리드(위장약), 메토클로프라미드(위장약), 페르페나진(우울증약), 설피리드(우울증약), 플루나리진(편두통약), 신나리진(어지럼증, 편두통약) 등이 파킨슨증후군을 일으키는 대표 성분입니다. 약을 많이 먹고 있는 고령 환자라면 주의해야 합니다. 다행히 약물로 생기는 파킨슨증후군은 약을 끊으면 호전됩니다.
Q. 병원에서는 어떻게 치료하나요?
A. 약물로 도파민을 보충하는 게 기본입니다. 약물 치료에 반응이 없다면 도파민을 나오게 하는 볼펜 심 크기의 전기자극기를 심은 뇌심부자극술 등으로 증상을 조절합니다.
Q. 집에서 할 수 있는 효과적인 관리법은 무엇이 있습니까?
A. 음식이나 건강기능식품에 대한 문의가 많습니다. ‘뭘 먹어야 합니까’라고 물어보시는데, 저는 먹는 것에 의존하지 말라고 말합니다. 대신 운동을 하라고 합니다. 매일, 20분 이상. 유산소-근력-스트레칭을 함께하면 가장 좋습니다. 운동이 주는 효과는 큽니다, 증상을 호전시키고, 진행을 늦추고, 예방도 됩니다. 도파민 분비가 잘 안되니 우울증을 함께 앓는 환자가 많은데, 꾸준히 운동하는 파킨슨병 환자는 우울증이 덜합니다.
>>메트포르민 항암제로 거듭나나?
당뇨병 치료제로 널리 쓰이고 있는 메트포르민의 항암 효과가 밝혀졌다. 100원도 안되는 가장 저렴한 항암제 탄생을 눈앞에 두고 있다.
한국원자력의학원(원장 최창운) 김미숙 박사팀은 한국보건의료연구원 고민정 박사팀과 공동으로 당뇨치료제 ‘메트포르민’이 간암, 췌장암, 결장암, 직장암 환자의 암 재발 위험을 낮추고 생존율을 높인다는 연구결과를 발표했다.
메트포르민과 암 관련성은 여러 논문에서 발표됐지만 대부분 메트포르민과 암 발생 연관성에 관한 것이었고, 암 재발 및 생존에 관한 연구는 거의 없었으며, 수행한 경우도 단일 기관의 적은 환자수를 대상으로 진행했다.
이에 연구팀은 중앙암등록자료, 건강보험청구자료, 건강검진자료 및 통계청 사망원인자료를 연계한 전 국민 대상 빅데이터를 활용해 당뇨병을 동반한 암환자의 메트포르민 사용여부에 따른 암 사망률 및 재발률을 비교했다.
연구 대상은 2005년부터 2011년까지 수술을 받은 간암, 췌장암, 결장암, 직장암 환자로서, 연구결과 메트포르민이 간암, 췌장암, 결장암, 직장암 환자의 암 사망 발생률을 낮추고, 간암, 결장암, 직장암 환자의 재발률을 낮추는 것으로 나타났다.
수술을 받은 간암 환자 5,494명 중 당뇨병을 동반한 간암 환자 751명을 대상으로 분석한 결과, 사망 발생률은 메트포르민을 사용한 경우 36.6%, 사용하지 않은 경우 56.9%였다. 재발률은 메트포르민을 사용한 경우 41.3%, 사용하지 않은 경우 66.8%였다.
간암 환자의 메트포르민 사용이 생존율을 개선시킨다는 연구,....수술을 받은 췌장암 환자 1,919명 중 당뇨병을 동반한 췌장암 환자 764명을 대상으로 분석한 결과, 사망 발생률은 메트포르민을 사용한 경우 72.5%, 사용하지 않은 경우 81.6%였다.
수술을 받은 결장암 환자 26,410명 중 당뇨병을 동반한 결장암 환자 4,503명을 대상으로 분석한 결과, 사망 발생률은 메트포르민을 사용한 경우 12.8%, 사용하지 않은 경우 26.9%였다. 재발률은 메트포르민을 사용한 경우 11.3%, 사용하지 않은 경우 17.6%였다.
췌장암 환자의 메트포르민 사용이 생존율을 개선시킨다는 연구 결과,....수술을 받은 직장암 환자 5,494명 중 당뇨병을 동반한 직장암 환자 751명을 대상으로 분석한 결과, 사망 발생률은 메트포르민을 사용한 경우 14.6%, 사용하지 않은 경우 24.2%였다. 재발률은 메트포르민을 사용한 경우 19.6%, 사용하지 않은 경우 30.8%였다.
연구팀은 “당뇨치료제로 많은 환자들이 복용하고 있는 저렴한 메트포르민이 간암, 췌장암, 결장암, 직장암 등 소화기암 환자의 암 치료제로서 널리 활용되기를 기대한다”며 “본 연구는 변수가 제한적인 빅데이터를 이용한 후향적 코호트 연구로서, 향후 대규모 전향적 연구로 진행될 필요성이 있다”고 밝혔다.
**ANXIETY (불안): 근심-염려-걱정-과민반응(동계-발한)
==**ANXIETY Disorder 불안장애,Generalized Anxiety disorder<=GAD>범불안장애: 불안감이 유발원인/스트레스유발요인의 정도를 지나쳐서 일상생활에 지장을 초래할 정도의 신체증상을 유발(혈압증가, 구역질-오심).....불안정감....근심/염려 지속....과민반응 증가...집중장애....수면장애(입면장애, 또는 수면유지장애)
==**PANIC Disorder공황장애 : 극심한공포/우려감이 갑자기 엄습.....진전/떨림, 혼돈, 어지럼, 오심, 호흡곤란 야기(죽을 것 같다는 느낌!!) -->10분후면 피크에 도달(수시간 지속 가능)
**Specific PHOBIA(광장-고소-폐쇄 공포증등 장소에 대한 공포감)....
**사회불안장애 또는 사회공포증 : 소통환경에 대한 공포증 (선택적 침묵은 여기에 속함)
**SEPARATION Anxiety disorder(친근한 사람/장소로 부터 격리될 때 안정감 소실)
---[편두통...세로토닌 결핍??]-**일측성안통/비색 :군발두통-히스타민상승 인함(세로토닌은 이미 상승)--
*[일측성, 박동성 급성 두통+어지럼+구역/구토, 빛/소리에 노출시 악화=전정부, 일측두통]
편두통의 발생기전은 명확하게 알려져 있지 않으나, 뇌혈관이 여러 요인으로 인해 확장되어 발생하는 신경성염증반응에 의해 나타나는 것으로 추정... 세로토닌(serotonin)은 뇌혈관 수축 작용을 발현....편두통에 특이적으로 작용하는 약물들은 세로토닌 수용체에 작용하여((결과적으로 세로토닌 농도 증가)) 두통발작원인인 확장된 뇌혈관을 수축시키고 통증전달과정 차단 기전으로 편두통 증상을 완화시킴.
*2015 성인 급성편두통치료제 권고분류 : 레벨A((유효성 확증)) ...진통제 아세트아미노펜...DHE 코분무제/흡입용제...NSAID(아스피린, DCF, IPF, Naproxen)......Opioid(뷰토파놀 코분무액)....트립탄(수모트립탄[이미그란], 알모트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄)...병용(AAP+ASA+카페인//수마트립탄+Naproxen)
-------------------
**세로토닌, 도파민은 염증촉진물질 중개자로서 통각과민성 Cifiber활성 증가로 인한 설사/복통, 도파민증가로 인한 설사or변비/복통 + NAR 유발...모두 통각과민성 Cifiber활성 통함
---((Natural detoxification))------
[독소축적시사증상들]위장관트러블--피로--알레르기--우울-두통--혼동--수면장애 [독소축적 현상/질환들]불임-여성화/성비파괴-노화-비만/SkinnyFat-신경퇴행질환--자가면역질환 [5steps..Detox] *1)장관의 환경 치유(장점막수복)/글루텐/카제인 등 알레르겐 포함 음식금지--*2)혈당조절/GI가 낮은, 단백함유식단 2-3시간마다--*3)적절한 운동(주3회)/자연치유력-제독력 회복--*4)필요한 보충제 섭취--/비미복합제+B군+메칠B(B6-9-12) +NAC+타우린/실리마린+W3FA+ 식물영양소 --*5)전인적 접근
-------[옥살산 함유식품 조리법]------------
옥살산함유량이 낮은 야채는 마그네슘과 칼슘의 장점막 흡수량이 증가....옥살산함량이 높은 야채는 생식섭취보다는 살짝 데치거나 기름에 볶아 먹거나, 발효 조리법이 좋다.....옥살산함유량을 감소 시키는 조리법은 삶기, 찌기, 발효하기.....시금치를 수증기로 찌면 조리전 함유량의 47%, 끓는물에 데치면 87퍼센트정도까지 옥살산을 줄일 수 있다는 보고가 있음..(데쳐낸 물은 버려야!!)...가장 효과적인 옥살산 제거 전략은 발효시켜서 섭취하는것....신선한 채소내 효소를 유지하면서 가열을 통해 소실될 수 있는 비타민과 미네랄의 손실을 방지하는 한편, 유익한 박테리아를 증식시키고, 유익균증식에 따른 부수효과를 더 얻을 수 있음...식품 미생물학의 2005 년 연구보고에서는 발효 채소주스 섭취를 통해 발효시킨 당근주스내 철분함량은 녹즙상태의 철분함량과 비교했을 때 무려 16배까지 증가되었음.....신장결석의 원인으로 지목되는 옥살산은 철분과 칼슘과 결합되어 있는 metal chelator로서 결국 철분이온 및 칼슘이온의 장내흡수를 감소시키는 요인이 됨....당근주스를 통한 연구 [발효시키지 않은 상태의 녹즙과 발효시킨 당근발효주스에서 주스안에 녹아 있는 철분(soluble iron)함량과 phytate함량을 가지고 분석]....발효과정을 거치면서 phytate는 완전히 소멸되었고 녹아있는 철분함량은 무려 16배 이상 상승되었음....결국, 이 연구결과를 바탕으로 해서 아이디어를 확장시켜 보면 발효과정을 거치면 동일한 metal chelator들인 phytate와 oxalate함유량은 현저히 낮아지고 그 대신에 녹아 있는 미네랄함유량은 극대화될 것으로 기대...물론, 이 연구에서 아쉬운 점은 발효과정을 거쳤을 때 직접 oxalte함량 감소여부를 직접 본 것이 아니라는 점...하지만, 당연히 옥살산도 phytate와 동일한 metal chelator이기때문에 같은 결과를 보일 것으로 추정했음...)
^^^옥살산 함유 식품 목록(함량이 높은 순..100그램기준..단위 : )
[0.5이상]파슬리 Parsley 1.70.....차이브 Chives 1.48...쇠비름 Purslane 1.31...카사바 Cassava(tapioca) 1.26 ...아마란스 Amaranth 1.09 ...시금치 Spinach 0.97 ... 비트잎 Beet leaves 0.61 ...당근 Carrot 0.50....[0.5-0.25사이] 무 0.48 ...콜라드 0.45 ....마늘 0.36....브뤼셀 0.36....콩 (스냅) 0.36...상추 0.33....물냉이 0.31 [0.24 ~ 0.10] 고구마 순무 치커리 셀러리 브로콜리 가지 콜리플라워 아스파라거스 엔다이브 양배추 [0.05 ~ 0.03] 완두콩 오크라 양파 순무잎 감자 토마토 양방 풀 나물 피망 [0.02 ~ 0.01] 케일 오이 스쿼시(호박) 고수잎 옥수수 (달콤한)
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**옥살산(수산)이 든 많이 든 식품 목록(함량 높은 순...100그램당함량)
... 채소류>>파슬리 Parsley 1.70...차이브 Chives 1.48....쇠비름 Purslane 1.31...카사바 Cassava(tapioca) 1.26...아마란스 Amaranth 1.09...시금치 Spinach 0.97...비트잎 Beet leaves 0.61...당근 carrot 0.50.
... 견과류>>아몬드, 호두, 캐슈 및 피칸과 같은 나무 견과류.....100g 당 약 200mg
... 과일류>>대황(100g 당 약 700mg), 무화과, 블루 베리, 블랙 베리, 라스베리, 키위, 포도및 라임
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**요산>6::: 육류-음주-설탕첨가음료/GMO옥수수과당시럽/정제식품--과채/w3결핍 :::>산성화/통풍--비만/IR진행가능성의 지표[요산/크레아티닌 비율--6.43을 상회 기준 6.7이상에서는 대개 대사증후군 이미 발생]
----[[SJW, methylB12-F SAM용법..나이50 넘어 배 나오고 피부주름살(=뇌 주름!!)이 생기면 꼭 섭취가 필요!!]]-----
**나이들면서 MAO(-A, -B)활성도는 증가하고 COMT활성은 상대적으로 감소...결국 NT(세로토닌, 도파민 등)농도가 감소하는 쪽으로 편향되지만 또 하나의 큰 문제는!!..어느시점 지나면 활성이 증가된 MAO에 더하여 MAO의 독성 shunt가 생겨나서 독성아민(메칠아민)이 만들어지고, 그 다음단계 산물로서 암모니아, 과산화수소, 포름알데히드가 증가하여 신경수초파괴를 초래한다는 것
**methylB12-methylFolate는 SAH로부터 SAM생성변환에 꼭 필요 :: 즉, SAM이 필요한 화학과정(예>COMT작동과정...특히 에스트로겐이나 NT과다축적시 과다축적된 물질로 인한 독성해독에 매우 중요한 과정..)에는 반드시 필요함...**먼저 현상태가 UM인지 OM인지 잘 살펴보자....UM이면 대개 ASD, ADD-ADHD, MDD관련증상군이 있거나//OM으로 판단할 수 있는 경우들은 치매-파킨슨병으로 진단되어 치료중, 증상악화중이거나 AI-대사증후군-ED/갑상선저하관련 증상이 있다면 대개 세로토닌/도파민, 즉 NT 과다 상태로서 OM으로 판단하는 것이 타당.....이 경우들에서는 UM OM가릴 것 없이 공히 기본적으로 SJW +methylB12-F/SAMe를 사용 가능...((UM시에는 SJW는 세로토닌 농도 상승 + methylB12-F는 NT 생산증가 재료로 쓰일 것.....그 외에도 나이가 들어서 MAO경로 과다활성결과(=NT는 상대적 결핍...우울-불안-수면장애-BrainFog발생) 수초손상관련 질병이 발생하거나 이미 우울증-치매-파킨슨병치료합성제제 사용중인데 증상이 악화추세라면 NT과다로 인한 MAO-A(아드레날린.세로토닌), MAO-B(도파민)과다활성 + 독성 우회로 생성물 폭증(공통적으로 메틸아민 생성-->암모니아, 과산화수소, 포름알데히드 생성-->신경수초손상)증상으로 보고서 이를 SJW로 차단하고 메칠기 블랙홀인 COMT경로를 (SAM, 또는 methylB12-F/SAM을 주어)활성시킴으로써 호전을 도모할 수 있을 것....물론 그 전에 SIBO/Dysbiosis 치료가 선행되어야 함!!(***MCT코코넛오일!!)
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**남성여성 무관하게 IR-비만/무기력-BrainFog/우울무드 경험이 이미 있다면 ..SJW+메틸기 공급을 고려하자...
안면홍조(+)=우울, 수면장애....(여성>남성)갱년기증상발현으로 괴로울 때--->남성의 경우 BPH/비만, 여성의 경우, 비만(+)..fibroid(+),myoma(+)Hypothyr : EDom[BIAS로 확인 필요] ...HIST-SD 시에 투여하면 항히스타민효과로 인해 당연히 효과가 좋을 것(=UM!!), HIST-SD없을시에는 조심해서 SJW + SAME 또는 methylB12-F 투여 시도 가능 (NT가 과다축적결과 BrainFog등 과다독성 초래하는 OM상태 해소에 도움되고 ED상태에 투여시 COMT경로활성통한 에스트라디올 과다 해소로 효과 좋을 것??)....그래도 수면장애 문제가 해결 안된다면 Theanine_GABA를 더 고려...SJW 용량조절은 1/2용량 저녁 -->아침저녁 1/2만 -->아침 1/2, 저녁1-->아침, 저녁 각 1로 fix..수면제 및 항울제를 더불어 쓰고 있다면 반대로 줄여나가도록 해야 함..*SJW 투여효과의 주요 피토케미칼은 하이퍼포린 : ^^MAO-A, B활성과다억제/독성dhunt활성억제 및 모노아민재흡수차단효과 통해 세로토닌-도파민-노르아드레날린-글루타메이트 GABA농도 증가유도((세로토닌 수용체수 증가--세로토닌의 수용체 결합 촉진..수면유도)) ^^노화로 인해 활성과다된 MAO 의 독성 shunt를 차단-->저활성상태인 COMT효소(메칠기 블랙홀!!..SAMe, 메칠B12-F필요)경로를 재활성하는 기전으로 효과발현...부작용중에 꼭 체크해 두어야 하는 것은 광독성//적어도 1-2주간 선블록을 꼭 바르라!!
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65세이상의 노인 우울증은 일반적인 우울증과 달리 우울·슬픔 같은 감정보다 기억력 저하·무기력·식욕부진·불면증·통증 등 같은 증상이 많이 나타난다
노인 우울증의 대표 증상 3가지는 다음과 같다.
▷기억력 저하＝뇌의 모세혈관이 좁아지면 우울증뿐 아니라 기억과 관련된 전두엽 기능이 떨어져 기억력 저하 증상이 나타난다. 이로 인해 노인 우울증을 치매로 오인하는 경우가 많다. 치매를 의심해 병원을 찾는 노인 환자 10명 중 4명은 우울증을 진단받는다는 강동성심병원 연구도 있다.
▷식욕부진＝노인 우울증이 있으면 식욕이 떨어져 암 등 중병으로 오인을 많이 한다. 식욕 부진도 뇌혈관 문제로 인한 전두엽 기능 저하 탓이 크다. 전두엽은 식욕과 의욕도 관장한다. 식욕만 없는 게 아니라 매사 무기력한 증상이 함께 나타나면 노인성우울증을 의심해야 한다.
▷통증＝노인은 관절염·허리디스크 등 이미 근골격계 질환을 앓고 있는 경우가 많다. 그런데 우울증이 생기면 온몸 감각이 예민해져 작은 자극에도 통증을 느끼는 경우가 많다. 노인 우울증 환자가 관절염을 앓으면 일반 관절염 환자보다 통증을 5.9배 더 강하게 느낀다는 미국 골관절외과학회지 연구가 있다.
★ 티로신-도파민-노르에피네프린 생성 과정
페닐알라닌 ==( NADH)==> 티로신 ==(비타민 C) ==> L-도파 ==(비타민 B6) ==> 도파민 ==(비타민C) ==>노르에피네프린 ==(메틸 공여체) ==>에피네프린
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모호/다양한 신체 이상 증상(활력저하-퇴축-고립)/- 불면/ 불안과 초조(상실감-무력감-염려-근심-걱정)/- 집중력과 기억력 저하 (장단기기억 모두..가성 치매)/- 성격 변화[도파민-세로토닌 저하 [MAO활성증가]...의미-가치-목표 자향(-)
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** [[스트레스와 조현병]]......BDNF의 메틸화 증가(=전사억제) + BDNF와 DNMT 발현 감소가 특징...DNMT는 DNA메틸레이션에 관여하는 메틸전이효소로서 SAMe에서 메틸기를 받아서 DNA에 전이시키는 것을 중개..
==조현병은 양성증상(positive symptoms), 음성증상(negative sypmtoms), 인지증상(cognitive symptoms) 의 3가지 증상 (=3주증)발현....양성증상(positive symptom)은 실제 비정상적인 행동에서 드러나는 증상들로서 사고장애(thought disorder), 망상(delusion), 환각(hallucination)이 있음....음성증상은 정상적인 행동을 하지 않게 되는 경우로서 감정에 무감각해지거나, 말이 적어지거나 적극성이나 참을성이 없어지고, 쾌감상실(anhedonia)가 나타남.....인지증상은 음성증상과 관련이 있는데, 뇌의 여러 부위가 비정상적으로 겹쳐지면서(overlap) 일어나는 것으로 보이는데, 대표적인 증상으로 주의력 결핍, 느린 정신 운동성(psychomotor speed;팔, 다리의 운동 속도나 유연성이 떨어지는것), 학습장애, 기억력 감퇴가 있고, 문제를 풀거나 추상적인 생각을 하기 힘들어짐....3~5년에 거처 천천히, 조용히 나타나고, 음성증상 인지증상 양성증상의 순서대로 나타나게 됨.
==스트레스와 같은 부정적 환경요인이 후성유전 메커니즘을 통해 스트레스 민감성과 조현병 관련 유전자인 BDNF 발현을 조절(결국 BDNF부족 유발)....한편, 도파민 D2 수용체와 세로토닌 5-HT2 수용체에 대한 길항 작용을 통해서 항정신병 작용을 나타내는 조현병 치료제올란자핀(항정신병약물)이 이를 회복시켜 치료효과를 나타냄....전임상연구에서 동물 모델에 출산 전 스트레스(prenatal stress)나 성체 8주령이 된 실험동물을 2주간 매일 2시간동안 아크릴 구속 상자에 넣어 스트레스를 가하는, 이른바 단일 구속 스트레스(single immobilization stress)만 주었을 때, BDNF와 DNMT 발현 감소 + BDNF의 메틸화 증가 발생......스트레스에 의해 BDNF mRNA와 단백질 발현은 감소되었고, 후성유전학적 메커니즘으로 스트레스에 의해 H3의 아세틸화(히스톤에서 크로마틴이 풀려남)는 감소하였으며, HDAC 활동은 증가(히스톤에 크로마틴 감김 증가)....한편, 예전에는 스트레스에 의해 (대개 크로마틴의 메틸기 결합도메인단백질(MBD) 중 하나인 MeCP2단백 결핍(=유전자발현 저하)가 DNA전사억제기전으로 SPR을 야기한다고 생각하였었으나, 최근 전사의 활성화에도 관여하고 있음도 새롭게 밝혀져서 좀 더 복잡한 기전이 관여할 것으로 추측......한편 이 연구에서는 오히려) MeCP2와 DNMT 발현은 증가하였지만 비전형 항정신병약물에 의해 회복이 되었음......이와는 다르지만, 다른 연구를 살펴보면, DNMT 저해제를 우울증 모델 쥐에 투여할 때 강제 수영검사에서 부동성의 감소(활동 증가), 해마의 BDNF 유전자의 DNA 메틸화의 감소 및 BDNF 양의 증가 등이 일어남을 보임으로써 DNMT 저해제의 항우울 효과의 가능성을 확인....물론, DNMT저해제는 또한 AML치료제로서 개발중..
1) BDNF 유전자(Brain-derived neurotrophic factor)는 중추신경계와 말초신경계의 일부 신경세포에 작용하는 유전자로 세포의 생존을 돕고 새로운 신경 세포 시냅스의 성장과 분화를 촉진시키는 역할 수행.....이 유전자는 우울증, 정신분열병, 강박증, 알츠하이머 치매 등 여러 가지 질환과 연관돼 있다고 알려져 있다.
2) 후성유전은 외부의 어떤 영향으로 인해 원래의 DNA 서열 변화 없이 다른 기전을 통해 유전자 발현이 변하게 되는 것을 말한다. 대표적인 후성유전학 기전인 DNA 메틸화와 히스톤 변화를 방식을 들 수 있다......후성유전은 DNA 메틸화(DNA methylation)와 히스톤 변형(histone modification, 아세틸화, 인산화, 메틸화, 유비퀴틴화, 수모화 포함) 등이 주요 조절인자로 작용하여, 염기서열 변화 없이 유전자 활성이 조절됨.
.....DNA 메틸화와 염색질 구조 조절의 두 후생유전적 기전은 상호 배제적인 것이 아니라 여러가지 방식의 상호작용을 통하여 협력적으로 작용한다는 것이 일반적인 정설.... 크로마틴의 메틸기 결합도메인(MBD )단백질의 특정 DNA 영역과의 결합은 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylases, 이하 HDACs)나 히스톤 메틸화 효소(Histone methyltransferases, 이하 HMTs)등을 포함하고 있는 보조억제자 복합체(corepressor complex)를 그 영역으로 인도하여 DNA 메틸화와 히스톤 변형이 공동으로 유전자의 발현을 조절하는 것으로 생각....또 다른 연구에서는 거꾸로 히스톤 단백질의 메틸화가 DNA 메틸화 효소(DNA methyltransferase, 이하 DNMT)를 유도해 근접한 DNA의 메틸화를 일으키며, 이는 주어진 염색질 영역에서의 전사활동을 지속적으로 억제(silence)시키는 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다.
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((후성유전학))DNA 염기서열이 변하지 않는 상태에서 크로마틴(chromatin, 염색질)의 구조적 변화(DNA methylation 및 histone modification)에 영향을 주어 유전자 발현이 조절되는 기전을 연구하는 학문.....3살 전후의 일란성 쌍생아는 DNA 메틸화양상이 매우 비슷하나 50살이 되어서는 매우 달라진다는 연구를 통해 이러한 현상을 후성유전학으로 설명.....정상인의 건강유지에 중요한 물질의 경우 그것의 생산과 관련된 DNA 코딩부위가 스트레스로 말미암아 메틸레이션/히스톤 탈아세틸화가 발생하게 되면 DNA발현이 억제 되고, 결국 그 단백질(또는 효소)생산이 저하되어 건강에 문제가 발생할 수 있음...예를 들면 암억제유전자의 프로모터부위가 메틸화되면 암이 발생할 수 있을 것이나, 반대로 암발생유전자는 메틸화/히스톤탈아세틸화된 상태라야 유익할 것은 자명함..........현재 사용중인 후성유전학적 치료제로서는 ^^DNMT 저해제 : 아자시티딘(Azacitidine, Celgene) --2004년 미국 식품의약국(FDA) 승인 받아 골수이형성증치료에 이용...이 항암제는 암 억제 유전자의 활성을 방해하는 과메틸화를 저해해 암 억제유전자가 정상적으로 발현하게 만듬...같은 타깃의 약물로는 2006년 승인 받은 데시타빈(Decitabine, Eisai)이 있음....^^히스톤 디아세틸라제(HDAC: histone deacetylase) HDAC 저해제 --각각 2006년 2009년 승인된 보리노스타트(Vorinostat, Merck)와 로미뎁신(Romidespin, Celgene)으로 상품명으로 출시...HDAC는 히스톤 단백질의 변형을 통해 유전자의 스위치를 켜거나 끔으로써 유전자 발현을 조절하는 역할을 수행... T세포림프종에 적용되는 HDAC 저해제는 암세포 생존 관련 인자의 활성을 저하시키고 암세포 사멸을 유도함. |
제 목 : stress NT 옥살산
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