| 운동 내구력을 향상시키는 물질
스크립스 연구소의 과학자들이 주도하는 국제 연구팀이 운동 내구력(exercise endurance)을 현저히 향상시키는 물질을 발견했다. 7월 14일자 ‘Nature Medicine’에 발표된 이번 논문에 따르면 연구팀은 SR9009이라 명명한 물질이 동물 모델에서 운동 내구력을 크게 향상시켰다고 한다. 이번 연구는 비만, 만성 폐쇄성 폐질환, 울혈성 심부전, 노화로 인하여 근육의 능력이 하락한 사람들의 운동 능력을 높여주는데 도움이 될 것으로 기대되고 있다.
이번 연구를 주도한 스크립스 연구소의 Thomas Burris 교수는 SR9009이 2012년도의 ‘Nature’에 발표한 논문에서 동물 모델의 비만을 줄여준다고 보고했던 물질 중 하나라고 설명했다. 이 물질들은 낮과 밤의 24시간 주기의 신체 활동의 리듬과 동조하여 핵심 생물학적 시계에 영향을 준다고 한다. 또한 이들 물질들은 간에서 지방 및 당 대사에 영향을 끼치는 천연물질인 Rev-erb-α에 결합하고, 염증 반응이 발생하는 동안에 대식세포 반응과 지방 저장 세포 생산을 조절하는 것으로 보고되었다.
골격근의 수축성은 이동과 자세에 매우 중요하다. 골격근의 활성은 특징적인 수축성과 대사특성을 보유한 여러 형태의 근섬유에 의해서 유지된다. 미토콘드리아는 골격 근섬유의 항상성 유지에 핵심적이며, 필요한 에너지를 공급해주는 역할을 수행한다. 미토콘드리아는 전자 전달 사슬에서 포도당 유래 피루브산(pyruvate)의 산화와 지방산의 베타-산화를 통하여 전기화학적 양성자 구배를 생성시킴으로써 산화 인산화(oxidative phosphorylation)로 ADP를 ATP로 인산화시킬 수 있다. 그러나 아직까지 미토콘드리아의 성분과 기능은 완전히 이해되지 못하고 있다고 한다.
핵 수용체와 이들의 보조인자들은 환경 신호전달에 반응하여 대사를 조절하고, 항상성 반응도 촉발시킨다고 한다. 이전 연구에서 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor: PPAR), 에스트로겐 관련 수용체(estrogen-related receptor)와 같은 핵 수용체들이 PPAR 보조활성화제나 핵 수용체 공억제제(NCOR) 등과 함께 미토콘드리아 생합성과 기능을 조절함으로써 근육의 생리를 통제할 수 있다고 보고되어 왔다. 특히 Ppargc-1α라는 보조인자가 미토콘드리아 생합성의 중심으로 알려져 있다. 골격근에서 이 보조인자의 과다발현은 미토콘드리아의 숫자를 늘리고 근육을 향상시켰다고 한다. 반면에 이 보조인자를 결실시키면 미토콘드리아의 숫자가 감소하고 근육 산화 능력도 현저히 감소하였다.
다른 핵 수용체인 Rev-erb-α는 간과 지방 조직에서 발현되어서 지방, 담즙산, 당 대사를 조절한다고 한다. 더하여 Rev-erb-α는 지방 생성도 통제하고 대식세포의 염증 반응도 조절한다. Rev-erb-α는 NCOR이나 histone deacetylase와 같은 염색질 조절제와 상호작용을 통하여 표적 유전자의 전사를 억제한다. 가장 최근에 Rev-erb-α가 PPARGC-1α와의 상호작용을 통하여 간세포의 헴(heme) 단백질 합성 경로를 조절하는 것으로 나타났다. 이전에 프랑스의 파스퇴르 연구소의 과학자들이 Rev-erb-α가 결실된 마우스들의 경우 골격근 대사 활성이 감소하고 달리는 능력도 떨어진다는 결과를 보고했다. 그러나 근육에서도 Rev-erb-α가 Ppargc-1α와의 상호작용이 일어나는지 여부와 근육 산화 능력에 영향을 끼치는지는 확인되지 않았다.
이번에 연구팀이 약물학적 활성화를 포함하여 기능 결실 및 기능 획득 시험을 통하여 Rev-erb-α의 활성화로 근육의 산화 능력과 운동 내구력을 조절할 수 있음을 확인했다. 분자 수준에서 Rev-erb-α의 결핍은 Lkb1-Ampk-Sirt1Ppargc-1α 신호전달 경로의 불활성화를 이끌었다. 이러한 효과는 Rev-erb-α 유전자에 돌연변이를 유발시킨 근섬유 세포에서도 재확인되었다고 하다. 반면에 세포에서 Rev-erb-α를 과다발현시키면 미토콘드리아의 숫자와 호흡 능력이 향상되었다. 이상의 결과는 Rev-erb-α가 미토콘드리아의 숫자와 기능을 향상시키는 근육 강화제 개발의 핵심 표적임을 가리키고 있다.
이어서 연구팀은 Rev-erb-α를 활성화시키는 SR9009이 세포 배양 시험과 마우스 모델에서 모두 골격근의 대사 활성을 늘리는 것도 확인했다. 특히 시간과 거리에 따라서 측정했을 때에 SR9009이 투여된 마우스들의 경우 보행 능력이 50%나 증가했다고 한다. Burris 교수는 “SR9009이 투여된 마우스들은 훈련을 받은 선수들처럼 근육을 갖게 되었다. SR9009의 투여 후에 근육의 유전자 발현 패턴도 운동선수처럼 되었다”고 밝혔다. 연구팀은 Rev-erb-α가 세포의 에너지 공급원인 미토콘드리아의 새로운 생성과 이상이 발생한 미토콘드리아의 소실의 2중 작용을 통하여 근육 세포에 영향을 준다고 제안하였다.
Reference: Estelle Woldt, Yasmine Sebti, Laura A Solt, Christian Duhem, Steve Lancel, Jerome Eeckhoute, Matthijs K C Hesselink, Charlotte Paquet, Stephane Delhaye, Youseung Shin, Theodore M Kamenecka, Gert Schaart, Philippe Lefebvre, Remi Neviere, Thomas P Burris, Patrick Schrauwen, Bart Staels& Helene Duez. Rev-erb-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy. Nature Medicine (2013) doi:10.1038/nm.3213
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