양시영내과의원

...NRF2활성제들(대부분 폴리페놀을 포함한 식물화학물질<피토케미칼>)은 freee NRF2<항산화, 항염, 해독 장수 물질>생산 증가, 이 free NRF2는 NFkB 경로로 증산되는 전염증성 세포활성물질 과다 생산/사이토카인 스톰 및 전신장기의 만성 통증-염증 발생을 억제함..이 때 MAPK는 NRF2와 NFkB 농도와 작용기전 하나하나를 마치 AI처럼 인지하여 균형 잡히도록 중개함

--free NRF2생산 자극으로는, 운동<<격렬한 운동[숨찰 정도로 땀내며 하는 <러닝/조깅, 팔굽혀펴기 + 계단오르기>등의 유산소운동 + 상하체강화 근육운동을 결합할 때 발생하는 산소농도 저하는 HIC2활성 통해 Sirt1유리 증가 및 NRF2 유리 증가가 나타남..이 두가지의 농도가 심폐간신뇌근육에서 증가됨] + 브로멜린<동시 투여제 흡수촉진 및 시너지 유도> + 피토케미컬 ::: 적포도주(레스베라트롤), 백차/녹차 ashwaganda, huaihua, 로즈마리, 다크초콜릿, 양배추/브로콜리/컬리플라워, 청경채, 마이크로그린 등 십자화과채소(설포라판). 허브와 향신료((정향, 생강/계피, 강황, 겨자, 오레가노,감초/길경....제품으로는 용각산(용각산쿨)-도라지청)) ..https://japantomo.com/

--->NRF2의 활성결과 복용약물의 수송/제독, 해독[내외인성 독소/대사산물의 독성 제거]-항산화[RNS/ROS제거], 글루타치온/NADPH 합성 등이 일어남..

@@한편, NRF2 activator 종류들은 암줄기세포 신호 3총사(Wnt, Hedhehog, Notch)를 가지고 있는 암줄기세포까지도 사멸함이 확인되었음 + Sirt 1활성 또한 촉진시킴<항노화-장수 효과 산출>..

--((암줄기세포 사멸 효과가 입증된 영양소 및 피토케미칼 종류 : D3, EGCG, DIM, sulforaphan, Curcumin. Piperine, Silibin(Silymarin), Genistein, Resveratrol, Quercetine, Parthenolide. Glycirrhyzin, platycodinD..설포라판이 NRF2 activator중에서는 가장 강력.))

===식물성항산화물질인 피토케미칼들은 거의 대부분 NRF2 activator임 : 신체의 항상성 유지 위해 MAPK수준을 비활성화-정상화-강화시키는 <다양한, 합목적적>조절기전(노화방지/수명연장 효과는 주로 Sirt1이 주로 담당하는데, Sirt 1활성은 MAPK를 저하시킴 통해 나타남, 이것은 Sirt1의 주된 역할중 하나임)과 더불어 NRF2-ARE 활성 및 Sirt1 활성의 합목적성 조절 기전을 함께 나타냄. (안토시아닌, 쿼세틴, 카테킨 등의 플라보노이드, 커큐민, 레스베라트롤, 카테콜, 클로로게닉산 등 폴리페놀, 세사민, 설포라판, 디알릴 디설파이드 등 식물성 항산화제)

### SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview((레스베라트롤, 커큐민, 쿼세틴, 피세틴, 베르베린)). + vitis vinifera/gingko biloba(NRF2 activator/sirt1 activator), etc

@@@[SIRT1의 이중작용...실험실상 sirt를 직접 투여해 보면 내인성기전 통해 Th17=IL-17A활성증가 경향 발현....그러나, 외부에서 피토케미칼 sirt1활성제를 투여하는 경우에는 오히려 Th17를 억제하는 방향으로 작동!!] SIRT1activators :: 은행잎추출물(GBE.타나민) 안토시아닌/루테인/제아산친/아스타산친 레스베라트롤/포도씨추출물(GSE. vitis vinisfera.엔테론), 인삼/마카-감초-오미자-영지추출물. 실리마린, 설포라판, EGCG, 커큐민, 파이페린, 메트포르민. 쿼세틴/휘세틴. 베타시토스테롤 베르베린(매화나무추출물)/루테올린(땅콩껍질추출물). 베타글루칸. CoQ10. MSM. 비타민 B3( 니아신+니아신아미드).비타민D. DHEA+PREG, 인터페론-베타 NAC (DCMP-dryAMD-듀센형근이영양증-COPD:프리아틸)//메트포르민(글라비스서방) -->Sirt 1 자체를 투여시에는 ==>KEAP1-Nrf2활성 및 하부항산화단백질유도 + Th17a (= IL-17A활성 : 이로 인해 선천면역의 감염 방어력 적정성 증대됨(COVID19 감염시는 IL-17A 과다활성/오버슈팅 야기됨...그런데,.SIRT1 activator 투여는 STAT3 deacetylation을 통해 Th17의 오버슈팅을 무디게 하여 선천면역+후천면역반응의 적정성을 유지시킴이 확인됨)

##심근허혈-재관류 손상시 혈액에서는Sirt1감소, FOXO3증가로 인해 심근세포 사멸(apoptosis)가 초래됨<이것이 양성적 반응 방향>으로써 결국 심근조직 리모델링 통해 허혈성 심근증이 유발되는 것으로 보이며, 이를 회복시키는 기전은 저산소증으로 생산자극되는 HIC2가 Sirt1증산을 유도,Sirt1은 FOXO3의 인산화, 활성을 유발하되 <음성적 방향 반응 = 세포사멸 억제>를 유도함

전사억제인자Transcriptional repressor (PubMed:18347096)....Recognizes and binds to the consensus sequence '5-[CG]NG[CG]GGGCA[CA]CC-3' (By similarity).....종양발생억제에 관여 May act as a tumor suppressor (PubMed:16269335, PubMed:18347096).....Involved in development of head, face, limbs and ventral body wall (PubMed:10655551)....Sirt1 다운 래귤레이션에 관여 //p53및TP53 의존성 세포자살에 관계(DNA손상 인은세포의) Involved in down-regulation of SIRT1 and thereby is involved in regulation of p53/TP53-dependent apoptotic DNA-damage responses (PubMed:16269335).....The specific target gene promoter association seems to be depend on corepressors, such as CTBP1 or CTBP2 and MTA1 (By similarity).....In cooperation with MTA1 (indicative for an association with the NuRD complex) represses transcription from CCND1/cyclin-D1 and CDKN1C/p57Kip2 specifically in quiescent cells (By similarity).....Involved in regulation of the Wnt signaling pathway probably by association with TCF7L2 and preventing TCF7L2 and CTNNB1 association with promoters of TCF-responsive genes (By similarity).....Seems to repress transcription from E2F1 and ATOH1 which involves ARID1A, indicative for the participation of a distinct SWI/SNF-type chromatin-remodeling complex (By similarity).....Probably represses transcription from ACKR3, FGFBP1 and EFNA1 (By similarity).

## Hypermethylated in cancer 2 (HIC2) = [중추적인]Sirt1 전사 활성 인자...항암작용 발현

## bromelain투여시 Akt 가 활성증가-작동되어 FOXO3를 활성시키되 음성적방향으로, 즉 Sirt1처럼 작용하게 함으로써 심근세포사멸억제-성장-증식 통해 허혈성심질환의 리모델링 통한 허혈성 심근증의 악화를 제한함

[[FOXO3.....Akt, AMPK, 또는 Sirt1활성은 세포사멸 억제, 곧 음성적 반응 방향으로 작동]]

본래, FoxOs는 세포성장 억제 또는 세포자살을 촉진시킴..이 기능은 자연스러운, 양성적 반응으로 표현함....그 바탕은 미토콘드리아 표적 단백질 중 Bcl2 패밀리에 속하는 여러 proapoptotic member발현을 유도하거나,Fas 리간드 및 tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), 같은 세포사 수용체 발현을 자극하거나, 또는 다양한 cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKIs)수준 상승시키는 기전을 통해서 세포자살(apoptosis)이 발현됨(암세포발생 억제에도 매우 중요).

***여러 스트레스에 노출시 염증반응의 표현형으로 특징지어지는 내피세포활성은 심장질환에서 흔히 보이는 현상...Forkhead (FOXO) transcription factors 는 세포주기, 분화, 생존력에 있어서 스트레스로 야기된 악영향을 조절하는 매우 중요한 조절자임((important stress-activated regulators)).. 최근, FOXO3 gene의 SNP 기능 획득 발견 결과 만성염증질환에 있어서 보호작용을 나타냄이 입증되었고, 특히 전염증성 NFkB와의 cross talk(상호조절) 이 있음이 입증되었음 (Sirt1, Akt, AMPK 활성은 모두 FOXO3a활성의 음성적 반응<= 세포생존, 성장, 증식 촉진>을 가져옴.

---Akt 활성 촉진(bromelin투여로 나타남)은 음성적 방향으로 FOXO3a를 활성화 하여 세포사멸을 억제하지만, Akt활성 억제는 FOXO3a활성을 양성적 반응 곧 세포 자살 방향으로 촉진시킴((이것이 평소 일어나는, 암세포 발생 및 증식 차단기전임!!)),

---또한, AMPK 활성 촉진시에도(....ASA/Metformin 투여로 나타남....이는 농도의존적임...이로 인해 스트레스 환경하에서도 ROS저하, IKB-a 인산화 억제 통해 NFkB수준을 유의하게 감소시켰음... 이 때 FOXO3a농도 변화는 관찰되지 않았음.. 참고 : cilostazol도 cAMP증가 통해 AMPK활성 촉진) ----> FOXO3a신호축은 스트레스에 노출시 심근세포사멸을 보호하는, 음성적 방향으로 작동됨 통해 결국 ASA/Metformin은 심근의 염증병변 활성을 감소시킴이 입증되었음

***[NRF2결핍시 심장 섬유아세포는 reactive oxygen and nitrogen species-mediated cytotoxicity에 매우 취약해짐][3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) 에 의해 유도된 심장 섬유아세포의 NRF2연구] NRF2에 의해 유도되는 내인성 항산화제 및 2상 효소들 == 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 카탈라제(catalase), GSH(환원형 글루타치온), GR(글루타치온 환원효소), 글루타티온 퍼옥시다제(GPx..이것은 D3T로 유도되지 않았음), GST(글루타치온-S-트랜스퍼라제) 및 NQO1(NAD(P)H : 퀴논 산화환원효소) 들의 상당한 유도를 유도

===>NRF2 활성으로 산출유도되는 물질들 1>내인성 항산화제 및 phase II 무독화효소등의 발현 = RNS, ROS수준 조절하는 내인성 항산화제로 HO_1(Heme oxyganase-1), iNOS(ionducible NO synthetase), catalase. thioredoxin(Trx) I 와 phase II무독화효소로 GST(glutathion-S-transferase), NQO1(NAD(P)H : 퀴논 oxidoreductase-1)이 있음, 2>글루타치온 생성 관여효소( : gamma-glutamate cysteine ligase)생산 ----*이 과정은 free NRF2가 ARE(antioxidant Response Element) 유전자 시퀀스에 결합하여 활성시킴으로써 일어나게 됨(항산화효소들을 생산)

[phase I]간세포내에서 지용성 독성 분자들을 좀 더 수용성을 지닌 중간 대사산물로 전환하는 반응과정 **지용성 독성물질들 : 대사최종산물들, 미생물들, 오염물/불순물들, 살충제, 제초제, 식품첨가물들, 약제, 알콜류 **이 과정을 중개하는 필요물질로는 B2-3-6-9-12, BCAA,글루타치온, 인지질, 플라보노이드 **화학반응 : 산화, 환원, 가수분해, 수화, 탈할로겐화 **1상 결과 : 세포조직독성 free radical들이 산출됨 +중간대사산물에서도 세포조직독성 reactive oxyge intermetabolites(활성산소중간대사물)을 산출 , 이들, free radicals와 reactive oxyge intermetabolitesdms 항산화제들에 의해 소거됨(ACE, ZnSeCuMn, CoQ10, thiols(마늘, 양파, 십자화과채소), bioflavonoids, silymarin, OPC,

[phase II]중간대사산물을 완전히 수용성을 지닌 배설 유도체(excretory derivatives)로 전환하는 반응과정 **화학반응 : glucurinidation, sulfation, glutathione conjugation, acetylation, aminoAcid conjugation, methylation **필요물질 : ATP. 글루타치온, 글리신, 타우린, 글루타민, 오르니틴, 아지닌, 메틸공여체, NAC, 시스테인, 메치오닌

[phase III = 완전히 수용성화 된 배설형 유도체<쓰레기 산물>를 순수 배설하는 과정] 담즙 분비믈 형태로 대변으로 직접, 또는 혈청내로 들어가서 신장을 거쳐 소변으로 배설

@@외부병원체 침습시, 항생제외에 세포항상성 유지를 위해서는 NRF2활성제(페놀류), C, B3, MSM(또는 NAC, SAMe = GSH소스). SeZnD의 균형적 유지가 기본적으로 중요함

@@MAPK ..mitogen-activated protein kinase (세포분열촉진성 단백 키나제 : MAPK) 활성촉진요소들...자외선, heat shock(열충격), 고삼투성스트레스, LPS단백합성억제제, 전염증성사이토카인(TNF알파,IL-1베타, LPS), 몇몇mitogens --- 3가지 서브유닛으로 구성됨 :: extracellular signal-regulated kinase (ERK), Jun kinase (JNK/SAPK) p38 MAPK. --세포주기엔진 조절 및 기타 세포 증식관련 단백질 생산에 관여..

기능1>(p38): 여러 외부자극 유입시 세포의 성장, 사멸, 분화 등에 관여

기능2>(ERK, JNK)Antioxidant Response Element 생산 촉진//내인성 항산화제 생산

===Nrf2-KEAP1복합체 분리과정을 촉진시켜서 Nrf2 활성 촉진시킴

::: Catalse, SOD, G-s-T등 체내 항산화효소, phase-II효소 활성/해독 작용

기능3>(ERK, p38….=염증성 자극 유입시 PKC PI3K와 더불어 작동되어 IKK 활성 자극 +AP-1 활성 통해 p65NFkB 간접보조!!) ==>결과적으로 세포의 자살억제/증식 촉진 + proinflamm.gene 발현(세균, 바이러스 감염시)

**IKK (IkB kinase)의 인산화 활성 통해 NFkB을 유리-세포핵내로 유입, 타겟유전자의 프로모터에 위치한 kB 배열에 결합시킴,

**Activator protein 1 (AP-1) component을 활성시켜서...타겟유전자 프로모터의 CAMP response element(CRE) 배열에 결합시킴...

NFkB(항균 단백질 및 사이토카인 생성 촉진 : ==>과다생산시 사이토카인스톰 유발)_AP-1(면역관련 세포들, 곧 수지상세포, 자연살해세포, 대식세포, T&B세포 들의 염증부위로의 이동성 촉진, 탐식- 사멸-침입병원체 제거능 항진) ... 본래 NFkB와 AP-1은 외부병원체 침입시 작동되는 정밀 협력 세포 방어체계임... 그 후에는 상호 억제조절하면서 면역체계를 정상상태로 되돌리게 됨....

:((GSH 부족시는<즉, GSSG증가시> 산화환경에서 생체세포 독성이 증강되므로 일르 막기 위해서는 GSH및 비타민C, 비타민B3<나이아신/나이아신아미드_NADPH 공급원>의 공급이 매우 중요함))

질소유리기나 산소유리기(활성 질소나 활성산소) 상승, 즉 산화환경에 건강한 세포가 노출되는 경우, NFkB(핵전사인자 kB)및 활성체단백-1(activator protein-1) 의 활성 강화가 유발되지만, 실험상에서는 NFkB및 AP-1의 세포내 DNA결합력이 억제됨....이 DNA결합력 억제는 생리적 산화형인 glutathione disulphide [GSSG.(글루타치온 산화형).... 2 GSH(글루타치온) + ROOH(유기 히드로퍼옥사이드) → GSSG + ROH + H2O ..이 반응과정에서 생성됨]를 더해 주면 조절 가능함 [즉, 산화 환경 조성 시 활성 촉진됨을 의미]....... T세포 계열세포(Molt-4)안의 NFkB를 활성제 phobol acetate로 활성화 시킨 것은 dithiothreitol 투여로 억제가능하며, glutathione reductase inhibitor인 BCNU 로도 또는 H2O2투여시에도 부분적으로 역전 가능한데, 이는 NFkB활성에는 GSSG가 필요함을 의미하며 이 현상은 glutathione-depleted cells.에서는 볼 수 없다.

GSSG는 DNA결합능력 억제에 있어서는 AP_1보다 NFkB를 더 우선적으로 차단하는 반면, AP-1차단은 산화형 thioredoxin에 의하는 것으로 보인다. .... 인간의 티오레독신은 TXN 및 TXN2 유전자에 의해 암호화독신은 TXN 및 TXN2 유전자에 의해 암호화시스테인 티올-이황화물 교환(주요 기능은 산화된 시스테인 잔기의 환원과 이황화 결합의 절단임... 또한, 이 과정을 통해 세포핵에 NFkB결합을 촉진시키고 있음)에 의해 다른 단백질의 환원을 촉진하는, 항산화제 역할을 하는 단백질 ...산화된 Trx1은 티오레독신 환원효소에 의해 환원되고, 이는 곧이어 위에서 설명한 바와 같이 NADPH에 의해 환원됨.

글루타치온-비타민C 사이클은 대사도중에 생성된 폐기물로서 활성산소족인 H2O2를 해독하는 시스템으로서 비타민C, 글루타치온, NADPH가 관여한다.

[과정]전자공여체로서 ascorbate (ASC)를 사용하여 결과적으로 H2O2를 물로 변환시키는 과정임..

*1>by ascorbate peroxidase (APX)....ASC산화 , 산화된 ASC (oxidized ascorbate (monodehydroascorbate, MDA) 는 유리기(radical)이며 (MDA환원효소, MDAR,monodehydroascorbate reductase )에 의해 다시 재생되나, 빠르게 전환되지 못하면 dehydroascorbate (DHA)를 만들게 됨

*2>dehydroascorbate reductase (DHAR) 의 중개하에 엄청난 양의 글루타치온을 소모하면서 ASC로 변환재생된다....

*3>그 다음, 전자공여체 글루타치온(GSH)는 산화형인 GSSG로 변환되나, glutathione reductase (GR)에 의해 조효소 NADPH를 전자공여체로 사용하여 GSSG는 GSH로 변환 재생된다.(NADPH는 NADP+가 됨)...결국 ASC와 GSH는 이 과정 자체로서 소모되어 버리는 것은 아니며 결과적으로 NADPH로 부터 전자를 공여받아 H2O2가 해독되는 것임 ... DHA의 환원에는 dehydroascorbate reductase(DHAR)과 함께 glutathione S-transferase omega 1 or glutaredoxins 같은 단백질에 의한 비효소적 이화작용이 동반된다. [[***NADP+/NADPH는 주로 동화작용에서, NAD+/NADH는 주로 이화작용에서 사용됨.]]

Glutathione disulfide (GSSG)는 글루타치온(GSH) 두 분자로부터 변환된 이황화물로서 생체세포내에서는 glutathione reductase(GR) 매개하에 coenzyme NADPH으로부터전자를 공여받아서 두 분자의 GSH로 환원됨.. ...glutathione peroxidases 및 peroxiredoxins 등 항산화효소들은 hydrogen peroxide (H2O2) 및 organic hydroperoxides (ROOH) 같은 과산화물peroxides을 환원시키는 동안 GSH로 부터 전자를 공여받아야 함... 이때 GSH 두 분자는 일시적으로 1분자의 GSSG가 됨..

2 GSH + ROOH → GSSG + ROH<알콜> + H2O (과산화물 해독과정에서 GSH로부터 GSSG 생성)

glutaredoxins등 다른 효소들은, thiol-disulfide exchange 과정을 경유해서 glutathione disulfide 를 생성하는데, 이 때 protein disulfide bonds 나 coenzyme A disulfide 또는 dehydroascorbic acid(DHA) 같은 다른 low molecular mass compounds들이 필요하게 됨,

2 GSH + R-S-S-R → GSSG + 2 RSH (GSH과 이황화결합물질로부터 GSSG생성)

따라서 GSH:GSSG ratio은 세포건강에 있어서 증요한 생체지표 bioindicator가 되는데, 이 비율이 높을수록 산화상태가 가볍다, 낮을수록 산화상태가 심각하다는 것을 알 수 있고, GSH:GSSG ratio가 낮은, 곧 산화상태가 심할수록 신경퇴화질환들neurodegenerative diseases, 곧 Parkinson's disease (PD) 및 Alzheimer's disease가 존재할 가능성을 의미한다.

GSSG는 glutathione 및 S-nitrosoglutathione (GSNO)와 함께, NMDA 및 AMPA receptor의 glutamate recognition site에 결합함(γ-glutamyl moieties를 인지)으로써 내인성 신경조절자로 여겨지며, 밀리몰정도의 농도로도 NMDA수용채 복합체의 산화환원상태를 조절함이 알려져 있다.

비타민C는 인체가 만들어내지 못하고 글루타치온은 체내에서 만들어낸다는 차이점이 있을뿐, 둘 다 세포 내 모든 활동을 관장하는 중요한 역할을 한다. 둘 중 어느 하나라도 제대로 작동 하지 않으면 세포는 살아갈 수 없다.

비타민 C에 대해서는 일반인들도 점차 그 다양한 작용을 알아가고 있지만, 글루타치온은 아직 의료인들에게도 제대로 교육되지 않았고, 일반인들에게는 더더욱 낯선 물질이다.

글루타치온은 글루탐산, 시스테인, 글라이신, 이상 세 가지 아미노산이 결합하여 만들어지는 펩타이드인데, 첫 번째 아미노산인 글루탐산과 두 번째 아미노산인 시스테인 사이의 결합이 여타 펩타이드 결합과 다른 모습을 하고 있다.

중추신경계에서 흥분성 신경전달물질로 작용하는 글루탐산과 억제성 신경전달물질로 작용하는 글라이신이 시스테인을 가운데에 두고 함께 결합되어 있는 모습이 흥미롭다. 중화제 시스테인을 중심에 두고 음양이 공존하는 형태가 글루타치온의 모습이다.

타이레놀 부작용을 통해 글루타치온의 인체내 작용을 알아보도록 하자.

타이레놀은 일반인들이 많이 사용하는 소염진통제다. 다른 소염진통제에 비해 부작용이 덜하고 위장장애도 크지 않아 미국인들 중에는 타이레놀을 거의 매일 복용하는 사람들도 많다. 그런데 이렇게 타이레놀을 많이 복용하는 사람들 중에 술을 마시는 사람들이 있는데, 이들이 과음을 하면 문제가 생긴다.

타이레놀의 대사 과정이 술에 의해 교란되면서 간에 유독한 타이레놀 대사산물이 알콜올이 없을 때에 비해 더 많이 생겨나기 때문이다. 이를 해독하기 위해 필요한 것이 글루타치온이다.

글루타치온은 간에서 생겨나는 유독한 타이레놀 대사산물을 무독성으로 처리해 배출하는 역할을 한다.

평소에는 간세포 내 글루타치온의 양이 유독성 타이레놀 대사산물을 처리하고도 남는다. 그러나 알코올에 의해 유독성 타이레놀 대사산물이 증가하면 글루타치온이 다량으로 투입되어 간세포 내에 잔존하는 양이 급격히 감소한다.

간세포 내에 증가한 유독성 대사산물을 처리할 만큼의 글루타치온이 존재하지 않으면 유해 타이레놀 대사산물이 간세포를 죽음으로 몰고간다. 술을 마시면 타이레놀을 복용하지 말라는 까닭이 여기에 있다.

이때 병원에서 환자에게 해독제로 급히 주사하는 것이 NAC 이다.

NAC은 인체 내로 들어가서 글루타치온을 재생하고, 자신이 직접 글루타치온의 일을 대신하기도 하고, 글루타치온을 만들어내는 전구체로도 작용한다.

NAC를 투여하면 타이레놀 유해 대사물의 처리 과정이 복원되면서 간세포가 정상을 찾는다.

중요한 것은 간세포가 죽음으로 빠져 들기 전에 응급실로 와서 NAC을 투여하는 것이다.

시간이 지체되어 글루타치온 소실 시점이 오래 지속되면 간세포가 제독 능력을 상실하고 괴사하게 되는데, 그러고 나면 아무리 많은 양의 NAC을 투여해도 간세포가 다시 살아나지 않는다.

이처럼 글루타치온은 강력한 항산화제이자 유해 대사산물을 처리해내는 세포 내 파수꾼이기도 하다.

또한 글루타치온은 산화된 비타민 C를 환원 형태로 전환하는 도우미 역할도 한다.

비타민 C가 환원 형태로는 건널 수 없고, 오직 산화형태로만 건널 수 있는 강이 있는데, 바로 "적혈구" 와 "혈액-뇌" 장벽이다.

적혈구에는 비타민 c 출입로가 없고 산화 비타민 C 출입로만 있어서 혈액 내에서 산화된 비타민 c가 포도당 전달체를 통해 적혈구 내로 들어가고, 이렇게 들어온 산화 비타민 C가 글루타치온의 도움으로 환원 형태로 전환되어 활동하게 된다.

비타민 C가 혈액을 통해 중추신경계 안으로 들어서기 위해 건너야 하는 장벽/검문소가 혈액-뇌 장벽으로서, 혈액을 통해 뇌로 전달되는 물질들을 검역하고 검문해 선택적으로 출입시키는 역할을 한다.

혈액-뇌 장벽도 적혈구와 마찬가지로 환원형의 비타민 c 수송로가 없고 산화 비타민 C수송로만 존재한다.

비타민 C는 혈액 내에서 산화 비타민 C로 전환되어 혈액-뇌 장벽을 건넌 다음, 뇌세포 속에서 글루타치온의 도움을 받아서 환원형 비타민 C로 전환되어 각종 호르몬 생성과 신경전달물질의 생성에 관여하고 강력한 항산화제로 활동한다.

중추신경계 질환에서는 글루타치온의 중요성이 더욱 부각되고 있는데, 그 이유는 비타민 C를 아무리 많이 주어도 혈액-뇌 장벽의 검문에 걸리게 되고, 그 장벽을 넘어도 뇌에서 글루타치온 생성이 원활하지 못하면 비타민 C가 정상적인 활동을 수행하지 못하기 때문이다.

파킨슨 병에 고용량의 글루타치온을 주어 환자가 호전되었다는 보고도 상당히 있다.

글루타치온은 경구복용하면 흡수가 잘 되지 않는다. 따라서 경구복용 할 때에는 글루타치온 대신 그 전구체라 할 수 있는 NAC을 사용해 체내로 빠르게 흡수되도록 한 다음, 인체가 스스로 글루타치온 만들기를 수행 할 수 있도록 하는 것이 좋다.

글루타치온은 비타민 C의 음항암제로서의 모습을 더욱 탄탄하게 만들어 주는 원군이고, 비타민 C의 음양전환을 돕는 인체 내 필수 물질이다.

[[NF-κB는 염증반응 유발 및 면역체계 조절(immune modulation), 세포자살(apoptosis), 세포증식, 상피세포의 분화(epithelial differentiation) 등에 관여하는 단백질 .전형적 NF-κB 활성화 경로는 선천면역에 필수적인 신호전달체계를 이루는 경로임...]]

==면역체계와의 관계

선천면역의 주요 기능은 면역세포(대식세포, 과립세포, 수상돌기세포, 림파구) 등이 감염 부위에 모여 발생하는 것으로 이는 감염이 일어난 조직에서 나오는 친염증성 키모카인(proinflammatory chemokine)에 의하여 일어난다.

이러한 키모카인은 IKKβ 의존성 NF-κB 활성화 경로에 의해 세포내에서 생성된다. 이러한 면역세포에 의해 병원균이 제거되면 이들 병원균의 항원은 항원제공세포(antigen presenting cell)에 의해 비장(spleen)이나 림프절에 존재하는 T세포, B세포들에 의해 처리되는데 이러한 항원제공세포가 림프조직으로 이동하는데에는 부수적 NF-κB 활성화 경로에서 생산되는 ELC, SLC, SDF-1, BLC와 같은 키모카인들이 관여한다.12)

IKKβ와 p65이 결핍되면 감염에 대한 감수성이 증가하는 것으로 알려져 있다. IKKβ 의존성 NF-κB 활성화 이후 유전자 전사로 생성되는 키모카인, 사이토카인, 접합분자, ICAM-1, VCAM-1, ELAM, 2차적인 염증매개물과 세포괴사(사멸)를 억제하는 효소가 선천면역에 중요한 역할을 하는 물질이므로 IKKβ와 p65이 결핍시 미생물 침입에 의한 염증반응에 장애가 생기며 적절한 대식세포의 이동에도 장애가 발생하게 된다.13)

예를 들면 장침습성 세균(enteroinvasive bacteria)은 소장 상피세포에서 NF-κB를 활성화 시켜서 monocyte chemotactic protein-1(MCP-1), IL-8, TNFα, ICAM, COX-2와 같은 염증매개물질의 생산을 일으킨다. 또한 위의 물질로 활성화된 대식세포는 세균을 처리하여 2차림프기관(secondary lymphoid organ)에 미생물 항원을 제공한다. 이러한 반응은 세균에만 국한되지 않고 Trypanosome cruzi와 같은 원충(protozoa)과 mycobacterium tuberculosis에서도 동일한 NF-κB의 활성화가 발생하여 선천면역의 중추적 역할을 한다.14)

다양한 병원균에 따른 다양한 전형적 NF-κB 활성화 경로는 양식인지수용체(pattern recognition receptor)인 Toll-like 수용체(TLR)에 의해 일어난다. 그람음성균에 의해 생성되는 지다당류(lipopolysaccharide)는 TLR4를 활성화 시키며 TLR2는 그람양성균에 의해 생성되는 펩티도글라이칸(peptidoglycan)과 지단백질(lipoprotein)을 포함한 광범위한 미생물 산물을 인식한다. TLR5는 세균성 플라젤린(bacterial flagellin)을 인식하며 TLR9는 비메틸화된 세균 DNA(non-methylated bacterial DNA)를 인식하고 TLR3은 바이러스에 의한 dsRNA의 수용체로 작용한다. 이러한 TLR의 다양성에도 불구하고 모든 TLR은 NF-κB를 활성화 시켜서 필요한 유전자를 활성화 시킴으로서 선천면역을 수행한다.15)16) 따라서 선천면역에 중요한 역할을 하는 골수세포(myeloid cell)에서는 TLR, NF-κB이 높은 수준으로 발현된다.

비장은 적응면역반응에 중요한 역할을 하는데 p50, p52, p65, RelB, c-Rel 전사 RNA(mRNA)가 비장의 백수(white pulp)에서 높이 발현되고 있어 NF-κB 부분 결핍이 있는 경우 비장에서의 다양한 면역결핍이 발생하는 것으로 알려져 있다.17)

==세포괴사에서의 NF-κB의 역할

NF-κB는 염증, 면역 반응의 신호전달물질뿐만 아니라 세포증식, 세포고사, 세포주기에 관계된 중요한 물질들을 증가시키는데 이러한 NF-κB 활성화 경로의 조절장애가 발생하면 이러한 매개물질이 지속적으로 증가하게되어 자가면역 질환과 유사한 상태가 발생된다. 18)

또한 세포증식, 생존에 관계된 유전자와 혈관 형성, 전이에 관계된 유전자의 조절에 관여함으로써 NF-κB는 종양원성표현형(oncogenic phenotype)의 유지에도 중요한 역할을 한다. 실제로 항암 치료 후 증가된 NF-κB활성은 세포고사 억제를 유발하여 항암제의 치료효과를 감소시킨다는 점을 볼 때 NF-κB의 지속적인 발현은 종양의 생성과 치료에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다.

NF-κB의 활성화로 인하여 세포고사를 억제하는 물질들로는 cellular inhibitors of apoptosis(c-IAPs), caspase-8-c-FLIP(FLICE inhibitory protein), A1, TNFRassociated factor1(TRAF1), TRAF2 등이 있다. 이들물질들은 세포고사 신호전달 과정의 여러 단계에서 억제인자로 작용한다.18)

==NF-κB에 의하여 조절되는 c-IAP의 경우 caspase-3, caspase-7 뿐만 아니라 pro-caspase-6과 procaspase9의 활성화도 억제되어 사망수용체 과정(death receptor pathway)과 미토콘드리아의존성과정(mitochondria dependent pathway) 모두가 억제되고 있으며 이러한 전과정이 NF-κB에 의해 조절되고 있음이 확인되었다.19)

==염증반응에서의 NF-κB의 역할

NF-κB는 친염증성 사이토카인, 접합분자, 키모카인, 성장인자(growth factor), COX-2나 iNOS와 같은 유도효소 (inducible enzyme) 등을 코드화하는 유전자를 조절함으로서 염증반응에도 중요 역할을 수행.

Carrageenin을 이용한 급성염증 반응연구에서 염증매개물질들이 24시간에 최고치를 이루며 48시간 후에는 소실되는 과정을 보이게 되는데 초기에는 호중구(neutrophil granulocyte)가 주종을 이루지만 시간이 지남에 따라 단핵식세포(mononuclear phagocyte)가 나타나고 염증의 소실단계에 이르면 단핵식세포가 주종을 이루게 된다. 염증의 초기 반응은 주로 COX-2와 iNOS와 이들에 의한 친염증성 매개물(proinflammatory mediator)들에 의해 주도되며 여기에는 prostaglandin E2와 nitric oxide등이 있다.20) 이와 반대로 염증 반응의 소실은 cyPG 15-deoxy-[12,14]PGJ2(15dPGJ2)와 같은 반염증성 매개물(anti-inflammatory mediator)를 생산함으로써 가능하게 되므로 NF-κB는 이러한 염증반응의 발생과 소실 단계 모두에 관여함으로써 염증반응을 조절하는 중요한 역할을 하게 된다.21) NF-κB가 초기에는 친염증성 매개물들을 생산하여 염증반응을 유발 시키지만 후기에는 반염증성 매개물들을 생산함으로써 염증반응의 소실을 유도하는 기능을 함께 한다는 것을 알 수 있다. 염증반응의 소실에 있어서 백혈구의 세포고사와 대식세포에 의한 제거가 중요한데 NF-κB는 이들 세포에서 친세포고사(proapoptotic activity)와 반세포고사(antiapoptotic activity)에 모두 작용하여 염증반응 초기에는 백혈구와 대식세포에 대한 반세포고사를 염증반응 회복기에는 친세포고사를 유발한다.

==암종에서의 NF-κB의 역할

NF-κB의 활성도가 상피세포암종이나, 암종 세포주, 림프종 등에서 증가되어 있다는 것이 밝혀져 있고 이는 세포고사가 억제되어 세포의 증식률과 전이가 증가될 수 있음을 의미한다. 여러 혈액학적 종양에서 많이 관찰되는 염색체의 전위(translocation), 증폭(amplification), 결손(deletion), 돌연변이(mutation)등은 NF-κB와 IκB단백 유전자에 영향을 주어 이들의 활성도를 증가시키는데, 그 예로 염색체 이상을 일으키는 Human T-cell leukemia virus(HTLV)-1은 직접적으로 IKK 복합체와 반응하여 NF-κB의 활성도를 증가시키며 EBV nuclear antigen(EBNA)-2와 latent membrane protein-1(LMP-1)은 NF-κB의 DNA 결합을 증가시키고 전사 활성도를 증가시킨다.22)

DNA가 파괴되어 염색체의 재배열이 일어난 종양세포들은 NF-κB의 활성도가 증가되어 세포고사를 억제하는 Bcl-2 혹은 c-IAP유전자들의 발현을 증가시켜 종양세포에 대한 세포고사를 억제하도록 하는데 이것이 종양세포의 생존에 매우 중요한 역할을 한다.23)

NF-κB가 활성화된 종양의 경우 항암제에 잘 반응하지 않는 것으로 알려져 있으며 그 원인으로는 다중 약재 내성을 유발하는 P-glycoprotein이 NF-κB에 의하여 조절되는 유전자로 생각되고 있다. 반면 섬유육종이나 대장, 직장암 세포주에서 NF-κB의 활성화 억제는 세포고사가 쉽게 발생할 수 있는 환경을 만들어 방사선 치료나 항암제치료에 대한 좋은 결과를 보이게 하였다.24) NF-κB의 활성화는 혈관내피세포성장인자(VEGF), COX-2와 iNOS을 통하여 혈관을 증식시키며, matrix metalloproteinase, plasminogen activator, heparinase등을 통하여 종양의 침윤 및 전이에 관여한다.25)

따라서 NF-κB 활성화를 선택적으로 억제하는 치료제 개발은 암종 자체의 성장을 억제하며 전이를 예방하고 방사선과 항암제 치료효과를 높일 수 있을 것으로 생각되어 활발한 연구가 진행중이다.

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[비타민 C, 커큐민 및 글리시리진산의 새로운 조합은 코로나바이러스 감염과 관련된 면역 및 염증 반응을 잠재적으로 조절]

[심각한 COVID-19 예방을 위한 면역 강화 기능 식품으로서의 브로멜라인과 커큐민의 조합]

코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 대유행은 여전히 진행 중이지만 효과적인 치료법은 입증되지 않았습니다. COVID-19 병태생리는 염증, 응고 및 브래디키닌 캐스케이드의 세 가지 주요 경로의 활성화를 포함합니다. 여기에서 우리는 심각한 COVID-19 예방에서 잘 알려진 두 가지 기능 식품인 브로멜라인과 커큐민의 잠재적인 공동 치료 역할을 처음으로 강조합니다. 브로멜라인(파인애플 줄기에서 분리된 시스테인 프로테아제)과 커큐민(강황에서 발견되는 천연 페놀)은 COVID-19 병태생리의 중요한 단계를 방해하는 중요한 면역 조절 작용을 발휘합니다. 그들의 항염증 특성에는 전사 인자의 억제 및 염증 유발 매개체의 후속 하향 조절이 포함됩니다. 그들은 또한 섬유소 용해 및 항응고 특성을 나타냅니다. 또한 브로멜라인은 사이클로옥시게나제를 억제하고 프로스타글란딘과 트롬복산을 조절하여 염증과 응고에 영향을 미치며 브래디키닌도 가수분해합니다. 흥미롭게도 커큐민은 바이러스 복제뿐만 아니라 세포 내로의 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 진입을 방지하는 규소 연구에서 나타났으며, 최근의 실험 연구에서는 브로멜라인이 바이러스의 감염을 억제할 수도 있음이 입증되었습니다. 세포. 특히, 브로멜라인은 경구 투여 후 커큐민의 흡수를 상당히 증가시킵니다. 우리가 아는 한, 이것은 브로멜라인의 중요성과 가장 중요한 것은 심각한 COVID-19에 대한 브로멜라인과 커큐민의 시너지 효과의 잠재적 예방 가치를 강조하는 첫 번째 보고서입니다.

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bromelain + NAC --- 육종암, 위암/대장암(장관암) 세포사멸효과 상승

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[[브로멜린]]....^^^GbE+Brom :: 호전 타겟 --neuropathy/headache + nephropathy(inhibit vasc,calcification) ^^^Vitis vinifera(포도 : 5종의 안토시안 함유) or 포도씨추출물(resveratrol) + Brom ::: 호전 타겟 myocard.cell viability, growth, proliferation ^^^anthocyan + Brom ::: 혈관내피세포 확장 및 골격근내 산소농도 상승 촉진.

##NRF2 자극활성은 숙주방어시스템 강화를 통해 암발생을 억제하지만, 일단 암종이 발생되면 성장을 가속화 시키는 문제가 있으나((특히 천연물질이 아닌, 합성약제가 그러함)) 천연물질에서 추출한 NRF2 activator에는 대개 [암 발생 억제 +암줄기세성장을 막는 작용]과 함께 항노화-장수에 기여하는 sirt1 activator로서의 효능도 있어서 피토케미칼을 쓰면 암발생-암종성장촉진 문제는 불식시킬 수 있음..

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@@((브로멜린의 잇점 = Sirt 1 activator와 유사성 ::: 허혈섬심질환치료효과 탁월))심근허혈-재관류손상때에 주된 반응은 Sirt 1저하, FOXO3 상승, 그 결과 심근세포들의 apoptosis가 야기됨.........실험상에서 심근허혈-재관류손상 (1주)후 변화를 볼 때, 상승 야기된 Sirt1의 증가는 hypoxia에 대해 먼저 민감하게 상승반응을 보이는 HIC2활성의 결과로 보임....HIC2에 의해 분비가 증가된 .Sirt 1활성 결과, 심근 허혈로 인해 증가되었던 FOXO3 억제 및 탈아세틸화 반응이 일어남으로써 심근세포자살(apoptosis)이 억제디고 심근세포 보호가 일어나서 심근경색부위가 줄어들게 됨 ......여기에서 기억해 둘 점!! Akt 활성, 곧 인산화는 FOXO3의 인산화를 유도하되 음성적 방향으로 [FOXO3활성의 양성적 방향은 세포의 자연사를 촉진하는 방향인데,] 일으키므로......세포의 apoptosis가 중단되고 오히려 세포 생존, 성장, 증식이 일어나게됨 ::: 이 기전이 바로 브로멜라인이 심근허혈-재관류손상시에 기여하는 기전인데, 이는 sirt 1의 FOXO3 억제를 통한 현상과 동일함..

본래, FoxOs는 세포성장 억제 또는 세포자살을 촉진시킴.......그 기전에는 미토콘드리아 표적 단백질 중 Bcl2 패밀리에 속하는 여러 proapoptotic member발현을 유도하거나,Fas 리간드 및 tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), 같은 세포사 수용체 발현을 자극하거나, 또는 다양한 cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKIs)수준 상승시키는 기전을 통함.

---브로멜린은 올리브오일에 함유되어 있는 폴리페놀인 티로솔의 역할과 유사한 경로로 작동하고 있다고 여겨짐 (티로솔은 sirt1을 상승시키고 이어서 Akt/FOXO활성을 통해 염증을 완화/소거시킴 +세포자살 억제 통해 항노화/장수효과 발현), 브로멜린은 또한 심근허혈시 Akt/FOXO 인산화활성 통해 강력한 관상동맥 확장을 유발하면서 동시에 혈전생성을 억제하여 허혈성재관류손상을 입은 심근세포를 보호하고 심근경색크기를 줄여 줌.

##브로멜린은 NRF1, NRF2 활성 촉진 + 동반 약제 흡수 촉진기전으로 동시투여된 피토케미칼 작용을 극대화시킴.....좌골신경의 만성 수축 손상 [ Chronic Constriction Injury=CCI 발생시에는 신경내 지질 과산화(LPO...대사산물은 MDA, malonyl dealdehyde)가 증가 + 활성산소종(ROS)] 증가 발현시킴] 으로 인해 야기된 신경병증성 통증에 대해 투여된 브로멜라인의 항통각 효과(가바펜틴에 필적함) 및 신경 보호 효과 기전 입증((Bromelain은 NrF-1 및 NrF-2 활성 증진 회복 기전으로 작동 : GSH와 SOD의 활성 증가, 지질 과산화와 산화질소를 억제....브로멜라인 용량의존적))

## COVID19 치료에도 탁월 : Zn-VC-Quercetine/Brom

::: 브로멜라인(bromelain)은 ACE‐2, TMPRSS2 & spike protein를 표적함으로서 COVID-19를 억제

--- 퀘르세틴(Quercetin 800mg), 브로멜라인(Bromelain): 165mg, 아연: 50 mg 및 비타민 C(ascorbic acid) 1g 섭취는 COVID-19에 감염된 환자들에게 안전하며 좋지 않은 예후를 예방 가능

---로멜라인은 급성 및 만성 염증을 치료하기 위해서 12시간 이상 공복과 병행할 때 더 효과적. 또한 커큐민, 버버린, 레스베라트롤, 퀘르세틴, 설포라판, 안토시아닌 등과 같은 파이토케미칼과 리포익산(lipoic acid), NAC, 비타민 C, CoQ10, & 글루타치온 등과 같은 항산화 성분과 동반 섭취시 더욱더 협력적인 작용을 발휘하여 효과 증폭

---동시 투여한 약제 흡수 증진, 항균/항암효과 + 항염(혈장섬유소 용해활성증가, 혈장섬유소원 감소, 브래디키닌 감소(=혈관투과성 감소), 항혈전(PGE2및 트롬복산A2저하), 강력한 진통 효과(PGE2, COX-2차단, NRF1/NRF2활성회복 + NFkB감소/ROS감소, sirt1유사한 [항노화/장수]효능 활성 :: 극심한 무릎관절염이나 신경손상으로 인한 이질통에도 가바펜틴 정도의 진통효과 발현)

---소화제성분이 들어 있기에 소화분해흡수장애증상이 발현되는 거의 모든 경우, 즉 궤양성대장염, 염증성장질환, 크론병, 변비; 설사, 세균성장염에 사용가능...부작용은 소화불량증, 설사, 두드러기 및 천식발작

---브로멜라인과 올리브 잎 추출물은 Nrf2와 NF-kB 경로로 benzo(a)pyrene 유발 폐암의 완화를 매개

---췌장과 간암 세포들에서 브로멜라인과 NAC의 조합은 항암제의 효능을 향상

---브로멜라인과 NAC의 조합은 COVID-19를 협력적으로 비활성화

---브로멜라인(Bromelain) + 안토시아닌(anthocyanin)의 조합은 성인들에서 혈관내피세포 기능과 골격근 산소 상태를 개선

---알루미늄에 의해서 유발되는 산화 손상에 대한 브로멜라인의 신장 보호 효과

---자궁내막증과 연관된 골반 통증의 치료에 NAC, alpha lipoic acid & bromelain을 사용한 항산화 제제의 효과

---선천성 및 후천성 면역의 정상적인 기능 유지 : 비타민 A,Bcom,C, D & K2, 아연-셀레늄-마그네슘-요오드 등을 잘 섭취할 것 + 커큐민-EGCG-sulforaphan-silymarin, 퀘르세틴-버버린(베르베린)-레스베라트롤, 등과 같은 파이토케미칼과 함께 약물흡수를 촉진시키는 부가적인 효과가 함께 제공되는 piperine 또는, bromelain도 잘 섭취하는 것이 중요 +(SAMe, NAC)

---암 줄기 세포를 표적하는 Big 5 파이토케미칼(Phytochemicals)의 흡수 촉진 : Curcumin, EGCG, Sulforaphane, Resveratrol & Genistein

---심혈관 질환 및 인지 기능 감소 발생의 원흉 중 하나인 신경 독소인 호모시스테인 및 그것의 예방 및 감소를 위한 비타민 B2, B6, B9 & B12, Betaine & SAMe///호모시스테인(Homocysteine)과 연관된 비타민 B군 (B6, B9 & B12) 결핍과 뇌졸중 위험 증가 및 텔로미어(telomere) 단축 연관성

---유방암 발생 위험 증가(increased risk of breast cancer development): 갑상선 기능장애와 비타민 B군 및 멜라토닌 결핍///갑상선 기능장애(thyroid dysfunction): 특정 부위 암(갑상선, 전립선, 유방, 췌장 & 대장/직장) 발생 위험 증가와 뇌 및 심장 기능 감소와 연관

===[Bromelain a Potential Bioactive Compound: A Comprehensive Overview from a Pharmacological Perspective]==

*[증가] IL-1, IL-6 : 염증 저감//TNF :백혈구 부착//PGI2 : 혈관확장 ==>혈소판 응집 억제 [더 촉진]

*[감소] 브라디키닌(혈관투과성/통증 유발요인)//트롬복산A2(혈관수축 유발) ==>혈소판 응집 촉진........ 이것을 해소시킴, 반면에 PGE2(혈관확장), TNF-알파 및 인터페론감마(특히 위장관질환에서 사용시) 모두 감소 ===>염증 저감효과 유발

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천식해소, 항균. 항산화, 항암, 항염(부비동/관절), 피부/점막 보호, 항궤양...+ 약제 흡수 촉진/수술후 회복 촉진

====[브로멜린 투여시 반응기전]===

^^감소[**Bradykinin( vascular leakage, pain) **Thromboxane A2( vasoconstriction, platelet aggtrgation) ....

^^증가 또는 감소[ **PGE2 (vasodilation..약간 감소) **PGI2 ( vasodilation, inhibit platelet aggregation :: 증가 방향 ) .....

^^증가[ **IL-1 (leukocyte adhesion) **PGI2 & PAF synthesis(증) == acute phase responses(유도), fibroblast proliferation(증), collagenase synthesis(증), collagen formation(증), **TNF (leukocyte adhesion)(증)

====[치료 적용 가능 질환]====

Angina Platelet aggregation

Arthritis Athletic and musculoskeletal injuries Surgical traumas Thrombophlebitis

Debridement of Burns Dysmenorrhea Edema Inflammation

Bacterial infections Bronchitis //Cellulitis Cutaneous Staphylococcus infection

Pneumonia Sinusitis //Pyelonephritis//Rectal abscesses

Maldigestion Pancreatic insufficiency and Steatorrhea

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>>210906..연자육(Lotus Seed)의 잇점들..

@@Lotus Seed =연자육(연꽃씨앗 : 하루3-6그램)....

^^^효능>.염증[구내염에도 좋다], 암, 피부질환, 신장성부종 개선, 수면장애/동계 완화, 소화불량증/만성설사/장염 개선...^^^함유성분> : 식이섬유, 탄수화물, 단백질, 비타민BCAE, MgKNa등과 함께 피토케미칼등을 함유(항염, 항산화효과)....

^^^5가지 건강상 잇점>>

==소화력향상 ..식이섬유 풍부/식욕조절=체중조절 보조 가속화..장, 간 및 신장 해독. 노폐물 제거작 용 촉진강화///

==심장강화 : 마그네슘 및 엽산 풍부, 산소 및 영양소 순환공급 호전 = 혐심증 개선, ///

==항노화효과 : L-isoaspartyl methyltransferase 가 [손상된 단백질을 수복/ 재건 및 유지 + 콜라겐 합성 증진함으로써 피부의 질과 주름을 개선] = 항노화 작용을 중개///

==야간수면의 양과 질 증진 ((isoquinoline alkaloids의 작용으로, 근육이완 촉진 + 혈관확장 = 우울/불안 감소를 가져옴 ///

==당뇨병관리 보조(인슐린 반응 개선)

===요소호기검사, 제균치료===

20180116>>16세 이상 절반 “1급 발암물질 헬리코박터균 감염”…무증상 감염자 제균해야 하나
올해 1월부터 조기위암 수술후 제균 치료 ‘건강보험 적용’…위염, 위암가족력, 기능성 소화불량 등도 ‘비급여’로 제균 치료 대상
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전모(46)씨는 2015년 6월 국가 위암검진을 통해 조기위암 판정을 받았다.

암세포가 위의 매끈한 표면과 바로 아래층(점막하층)까지 침범한 경우로 병기로 따지면 1기에 해당됐다.
이때 위 내시경 조직검사를 하면서 헬리코박터 파일로리균 감염 사실도 처음 알았다.

조기 위암은 최근 내시경 검사와 동시에 암이 있는 점막 부위를 살짝 도려내는 수술이 많이 이뤄진다.

수술 경과가 좋아 5년 생존율이 97%에 달한다.

문제는 내시경 절제 수술을 받아도 남은 위에 암이 재발할 수 있다는 점이다.
“헬리코박터균은 위암의 주요 원인으로 균을 없애면 그만큼 재발률이 낮아진다”며 제균을 권했다. 수술 4주 뒤 1주일간 위산억제제와 항생제로 제균 치료를 받았다. 호흡(날숨)으로 제균 여부를 파악하는 ‘요소호기검사’도 받아 균이 깨끗이 사라진 걸 확인했다. 전씨는 4년째 별 탈 없이 지내고 있다. 전씨가 받은 조기위암 수술 후 헬리코박터균 치료는 당시 건강보험 대상에서 빠져 있었다. 다른 치료비용은 암 환자 건강보험 산정특례로 5%만 내면 됐다.
하지만 헬리코박터 제균에 들어간 5만여원과 제균 확인 검사비 6만5000여원은 전액 자비로 부담해야 했다.
===조기위암 수술 뒤, 특발성 혈소판 감소성 자반증 진단시 제균치료에, 건보 혜택
이달부터는 전씨처럼 조기위암 절제수술 뒤 헬리코박터균을 없애는 치료를 받아도 건강보험 혜택을 받는다. 보건복지부와 건강보험심사평가원은 올해 1월부터 확대·적용되는 헬리코박터균 치료 대상 및 보험 기준을 최근 고시했다.
건강보험 대상에 조기위암 수술 후와 특발성 혈소판 감소성 자반증이란 질환이 새로 추가됐다. 헬리코박터 제균에는 항생제 등 약제와 치료 기간에 따라 4만~15만원 정도 든다. 보험이 되면 이 비용의 30%(외래 치료 시)만 내면 된다.
이전까지는 헬리코박터균 감염과 연관성 높은 소화성궤양(위·십이지장궤양)과 악성 위점막림프종(저등급 말트 림프종) 환자만 건강보험이 적용됐다.
조기위암의 경우 2006년부터 절제 수술 뒤 제균 치료가 법적으로 허용됐지만 전액 본인부담(법정 비급여)이었다가 이번에 급여화됐다.

일본 연구진이 의학학술지 랜싯에 발표한 논문을 보면 조기위암 절제 수술 후 헬리코박터균을 제균한 그룹의 경우 그렇지 않은 그룹에 비해 위암 재발률이 훨씬 낮게 나왔다.
특발성 혈소판 감소성 자반증은 뚜렷한 원인 없이 혈액 성분인 혈소판이 파괴돼 온 몸에 자반(붉은 반점)이 생기고 코피가 터지는 질환이다. 헬리코박터를 제균하면 혈소판이 원상회복되는 게 확인됐다.
===부모·형제 위암+헬리코박터균, 암 위험 5.3배↑
이번에 바뀐 기준에는 과거 법적 검사 및 치료 대상조차 안됐던 ‘헬리코박타 검사 및 치료에 관한 법정 비급여 4가지’가 새롭게 인정됐다. 단, 제균치료 비용은 전액 본인이 내는 조건이다.
15일 “헬리코박터균에 걸렸지만 기존에는 소화성궤양 등 증상이 없으면 건강보험이 안 되는 비급여로도 적극적 제균 치료를 권하지 못했다”면서 “딱히 불법이라고 하기는 어렵지만 환자가 문제 삼아 건강보험심사평가원에 신고할 경우 약값을 물어줘야 했기 때문”이라고 설명했다. 이런 사실을 잘 모르고 제균 치료를 해 줬다가 치료비를 환수당하는 사례도 상당수 있었다.
2018년, 올해부터는 위선종의 내시경 절제수술 후, 위암 가족력(부모·형제·자매까지), 위축성 위염, 진료상 제균이 필요해 환자의 동의를 얻을 경우 비급여로 제균 치료를 할 수 있게 됐다.
위암의 씨앗인 위선종(용종의 일종)은 위암 진행 확률이 최대 30%나 되며 헬리코박터균 감염률 또한 높다. 부모나 형제·자매가 위암에 걸리면 자신의 위암 발병률은 2.85배, 위암 환자의 직계가족이 헬리코박터균에 감염됐다면 그 위험은 5.3배까지 치솟는 걸로 나타났다.
김나영 교수가 2003~2008년 위암 환자군(428명)과 위암 아닌 환자군(368명)을 대상으로 연구해 2016년 미국 소화기학회지에 발표한 결과다. 위암 직계 가족력이 있다면 20대 젊은 연령에서부터 헬리코박터균 감염 여부를 검사하고 적극적 제균 치료를 해야 한다.
헬리코박터균은 만성 위염을 일으킨다. 여기에 맵고 짠 음식 섭취, 불규칙한 식습관, 스트레스 등이 더해지면 위 표면인 점막이 점차 얇아져 ‘위축성 위염’으로 진행된다.

위 염증은 10~20년 지속되면 위 점막이 소장이나 대장처럼 울퉁불퉁하게 변하는 ‘장상피화생’을 초래한다. 위암 직전 단계로 위암 발생률이 정상인에 비해 10.9배 높다.
헬리코박터균에 감염되면 정상 위 점막(맨 왼쪽)에 염증이 생기고 시간이 지나면서 만성 위염(왼쪽 두번째), 위축성 위염(세번째), 장상피화생(네번째) 단계로 진행된다. 위암이 되기까진 10~20년 걸린다.

최근 연구에서 헬리코박터 제균 치료를 통해 위암 전단계인 위축성위염은 최대 68.6%, 장상피화생은 최대 44.4% 사라지는 것을 확인했다. 장상피화생이 이미 일어났더라도 제균 치료를 하는 것이 위암 예방에 도움 된다는 것을 확인한 의미 있는 연구다.
“헬리코박터 제균은 위축성 위염이 자주 발생하는 20대 이전이 제일 이상적이지만 어린 나이여서 부담스럽다면 장상피화생이 일어나기 시작하는 20대 후반~30대 초반이 현실적으로 좋은 시기”라고 설명했다.
이 밖에 궤양이 없는 기능성 소화불량(대개 신경성 위염)이나 원인을 모르는 철 부족성 빈혈, 심혈관질환 예방을 위해 저용량 아스피린을 장기 복용해 소화성궤양이 생긴 경우 등도 의사가 제균이 필요하다고 판단하고 환자가 동의하면 치료 대상이 될 것으로 전망된다. 특히 국민 10%가 겪는 소화불량증은 위 염증으로 흔히 더부룩하고 속쓰림 증상을 보인다. 이 경우도 헬리코박터균을 없애면 6개월 뒤부터 염증이 개선되는데, 제균을 하지 않고 증상만 치료하는 것보다 효과가 좋다.
헬리코박터가 제균됐더라도 1년 후 검사에서 다시 나타나는 재감염률이 3%에 달한다. 정기 위 내시경 검진을 할 때 재감염 여부도 체크할 필요가 있다.
===증상 없는데 제균해야 하나
국내 헬리코박터균 감염률은 감소 추세다. 2016년 9월~2017년 6월 전국 9개 3차 의료기관에서 16세 이상 건강검진 수검자 2504명을 조사한 결과, 감염률은 51.3%로 나타났다. 첫 전국 규모 유병 실태 조사가 이뤄진 1998년(66.9%) 2011년(59.8%)보다 많이 줄었지만 여전히 절반 이상이 세계보건기구(WHO)가 지정한 ‘1급 발암물질’을 몸속에 안고 산다. 연령별로는 30대 29%, 40대 42%, 50대 50%, 60대 46%, 70세 이상 52%로 나이가 들수록 감염률이 높았다.
“도시화와 산업화, 위생 환경 개선으로 헬리코박터 감염률이 점차 줄고 있지만 여전히 높은 실정”이라며 “한국처럼 위암 발생률(2015년 기준 전체 암 중 1위)이 높은 나라는 헬리코박터 감염률이 최소 배 이상 높다고 보면 된다”고 말했다.
헬리코박터 제균률은 2005년 13.9%에서 2016년 23.5%로 배 가까이 증가했지만 전반적으로 낮은 수준이다. 제균 실패의 원인은 항생제 내성이 증가한 탓이 가장 크다. 과거 90%를 넘었던 1차 제균치료 성공률은 70%선으로 떨어졌다.
환자 순응도가 낮은 것도 한몫한다. 제한적 건강보험으로 인한 비용 부담, 제균약 복용 및 그에 따른 부작용(설사, 무른 변) 등으로 제균 치료에 동기 부여가 부족했다는 지적이다.
일본은 2009년부터 헬리코박터균 감염으로 인한 질환이 없는 경우(무증상 보균자)에도 위암 예방을 위해 제균을 강력 권고하고 있다. “일본의 경우 2013년부터는 위․십이지장궤양 외에 내시경 검사로 헬리코박터 위염으로 진단된 경우에도 제균 치료에 보험 혜택을 주고 있다”면서 “이런 다소 급진적 제균 정책으로 감염률이 급감했고 현재 위암 사망률도 크게 줄었다는 연구논문을 준비 중”이라고 말했다.
“우리나라는 40세 이상에서 2년마다 위암 조기진단을 위한 내시경 검진을 해주고 있는데, 위암에 걸릴 확률이 높은 고위험군을 대상으로 헬리코박터 제균을 적극 허용하는 등 예방 정책으로 전환을 꾀할 필요가 있다”고 강조했다. 하지만 일부 학자는 위암 발생에 헬리코박터균 외에 식생활 등 여러 요소들이 관여하고 감염자 중 극히 일부에만 위암이 발생한다는 점을 감안할 때 적극적 제균 정책에 신중해야 한다는 입장을 갖고 있다. 무증상 감염자까지 광범위하게 제균 치료를 시행할 경우 발생할 항생제내성 문제도 고려해야 한다고 지적한다.
“국내에는 무증상 헬리코박터균 감염 인구를 대상으로 한 제균 치료가 미칠 득실에 대한 정확한 연구 결과가 부족한 실정”이라며 “제균의 비용 효과성, 대상 환자 수 등에 대한 충분한 근거가 확보되고 건보 재정이 뒷받침되면 건강보험 추가 확대를 논의할 수 있을 것”이라고 전망했다.
헬리코박터학회는 2015년부터 국립암센터 등 12개 의료기관에서 무증상 헬리코박터 감염자의 제균 치료 시 위암 예방 효과에 대한 연구를 진행하고 있다.

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해설) 2017년 12월 29일 게시된 "보건복지부 고시 제2017-263호(행위) 누589라 요소호흡검사(urea breath test) 급여기준"은 다음과 같다.
1. 요소호흡검사(Urea Breath Test)는 다음과 같은 특정한 경우에 한하여 요양급여를 인정하며,

그 외에는 비급여<2017-12/29일자로 [전액 본인 부담하는] 법정 비급여로 확정되었음>.
가. H. pylori의 박멸치료 후 효과판정을 위해 실시하는 경우
박멸치료 후 4주(Proton-Pump Inhibitor 제제를 계속 투여하는 경우에는 약제 투여 중단 후 2주)가 경과한 후 검사 시행 시 1회 인정하며, 균이 박멸되지 않아 추가 치료를 한 경우 1회에 한하여 추가 인정
나. H. pylori 감염 여부 확인을 위해 실시하는 경우
1) 내시경 등으로 위 및 십이지장의 소화성궤양(반흔기 포함)이 확인된 환자로서
가) 항응고제 또는 항혈전제 투여를 중단할 수 없는 고위험군 심뇌혈관질환 등으로 출혈경향이 높은 경우
나) 출혈 경향이 높은 질환(간경변증, 혈액 투석 중 신장질환자 등)에서 생검으로 인하여 출혈위험이 있는 경우
2) 특발성 혈소판감소성 자반(증)(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, ITP)

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>>비타민D

면역력 증진을 위한 다양한 방법들이 제기되는 가운데, ‘신체 필수 영양소인 비타민 D가 면역 체계와 감염 반응을 조절해 면역력 강화에 도움을 준다’는 연구 결과가 속속 발표되면서 주목을 끄는 모습이다.

비타민 D가 면역력 강화에 도움을 준다는 연구 결과가 속속 발표되면서 주목을 받고 있다.

===면역세포 기능을 강화하는 비타민 D

비타민 D는 신체주요시스템의 기능을 조절하는 지용성 영양소다. 뼈와 치아를 건강하게 해주는 칼슘과 인을 흡수하는 데 꼭 필요한 비타민으로 잘 알려져 있기도 하다.

특히 면역체계에 이롭다는 사실에 눈길이 간다.

비타민 D는 적응성 면역세포인 T세포와 대식세포를 포함한 면역 기능을 강화하는데 도움을 준다.

바이러스를 비롯한 외부 유해물질로부터 우리 몸을 지키는 데 기능하는 것이다.

2010년 덴마크 코펜하겐 대학교(University of Copenhagen)의 카르스텐 가이슬러(Carsten Geisler) 박사 연구팀은 비타민 D가 T세포를 작동시키는 데 중요한 기능을 수행한다는 사실을 발견했다.

가이슬러 박사는 “T세포가 외부에서 들어온 병원체에 노출되면 안테나처럼 비타민 D 수용체를 내밀어서 비타민 D를 찾는다. 이때 혈액 속에 비타민 D가 충분하지 않으면 T세포는 병원체를 죽이기 위한 활동을 개시하지 못하고 휴면 상태에 빠진다”라고 설명했다.

혈중 비타민 D 수치가 낮으면, 바이러스에 대항하는 우리 몸의 방어벽도 약해질 수 있다는 말이다. 이렇게 되면 결핵과 같은 감염성 질환과 천식 등 호흡기 질환의 위험이 커질 수 있다.

===비타민 D 섭취, 코로나19 중증 진행 방지에 도움 돼

사실 비타민 D는 펜데믹 초기부터 주목받았다. 미국 건강정보사이트 healthline에서는 “비타민 D의 결핍과 신종 코로나바이러스 감염증의 위험도에 대한 영향을 조사한 연구는 거의 없는 편”이라면서도 “코로나19에 감염되었을 때 중증 진행을 방지하는 데는 도움이 된다”라고 설명했다.

실제로 최근에 발표된 연구 결과가 이를 뒷받침한다. 내분비·대사질환 리뷰(Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders)에 게재된 분당서울대병원 연구팀의 논문에서는 비타민 D 결핍이 코로나19의 발병과 중증 진행에 영향을 끼치는 구체적인 기전을 밝혔다.

연구진은 혈중 비타민 D 수치를 30ng/mL 이상 수준으로 유지할 경우, 코로나19의 감염률과 중증도 및 사망률이 전체적으로 감소한다는 사실을 발견했다.

코로나와19와 비타민 D의 상관관계를 입증하는 연구 결과가 또 있다. 이스라엘 바르일란 대학교(Bar Ilan University)와 갈릴리 메디컬센터(GMC) 연구팀에서 코로나19환자 1,176명의 의료 기록을 분석한 결과, 혈중 비타민 D 수치가 20ng/mL 이하인 환자는 40ng/mL 이상인 환자보다 증상이 중증 혹은 위중으로 악화할 위험이 14배나 높은 것으로 나타났다.

===흡수율 높이려면 ‘활성형’ 체크해야

비타민 D의 주요 공급원은 햇빛의 자외선(UV)으로, 하루 권장량의 약 80%를 공급한다. 물론, 주공급원만으로 필요량을 다 채우기는 어렵다. 강한 자외선에 노출되면 피부 건강에 해로울 수 있고, 최근에는 야외 활동에서 햇볕을 쬘 기회 자체가 줄어들고 있기도 하다.

비타민 D는 식품을 통해서도 섭취할 수 있는데, 우유나 고등어, 참치와 같은 등 푸른 생선, 간, 달걀노른자, 버섯, 치즈 등에 함유되어 있다. 우리나라의 비타민 D 일일 섭취량은 400IU로, 이는 매일 달걀 노른자 약 5개를 먹어야 하는 양이다. 많은 전문가들은 음식으로 보충하기 힘들다면 영양제를 챙겨 먹는 것도 좋은 방법이라면서 비타민 D 제제 섭취를 권장하기도 한다.

“비타민 D는 활성형과 전구체로 나뉘는데, 활성형 중 D2와 D3가 중요하다. 이 두 가지가 체내 활성화 비율이 더 높고, 특히 비타민 D3는 우리가 햇빛을 쬘 때 피부에서 합성되는 형태이므로 영양제를 선택할 때는 비타민 D3인지 확인하는 것이 좋다. 또, 비타민 D는 지용성이므로 영양제 섭취 시에는 지방이나 기름과 함께 복용하면 체내 흡수율을 높일 수 있다.

>>비타민 C

비타민C는 대표적인 항산화 성분이다. 신체 대사과정에서는 조효소로 쓰이면서 신진대사를 활성화하고 면역기능을 증진하는 데 이롭게 작용한다. 또, 대사과정 이후 생성된 활성산소로부터 세포를 보호한다는 점도 주목해 볼 만하다. 이와 더불어 항바이러스 물질과 도파민, 세로토닌의 생성을 돕기까지, 다방면에서 건강에 이로운 영양소라고 할 수 있다. 문제는 비타민C가 체내에서 합성되지 않는다는 점이다.

===미세먼지에 대응하는 항산화제, 비타민 C

특히, 미세먼지가 심한 시기에는 비타민C 보충에 더 신경 써야 한다.

미국 노스캐롤라이나대학교(UNC Chapel Hill, University of North Carolina at Chapel Hill)와 미국 국립보건원(NIH, National Institutes of Health) 합동 연구진의 발표에 따르면, 비타민 C를 비롯한 항산화제가 대기오염 물질이 인체에 미치는 악영향을 완화시키는 것으로 밝혀졌다.

실제 연구 결과, 비타민 C와 비타민 E를 섭취한 사람은 그렇지 않은 사람들보다 심폐기능이 25~30%가량 개선된 결과를 보였다.

또한, 2015년 국제적인 학술저널 뉴트리언스지(Nutrients)에는 '비타민 C를 포함한 몇몇 영양소가 미세먼지로 손상된 신체의 회복에 도움을 줄 수 있다'라는 논문이 게재되기도 했다.

비타민C의 효능은 이뿐만이 아니다. 미세먼지는 중금속에 의해 심하게 오염된 양상을 보이는데, 비타민 C는 미세먼지에 의한 중금속 중독, 특히 납 중독을 개선할 수 있다. 납은 대표적인 유해성 중금속으로 건강에 큰 해를 끼칠 수 있다. 납 중독은 신장질환, 심혈관질환. 호흡기 질환, 암 등 다양한 질환의 원인이 되기까지 한다.

지난해 한국식품커뮤니케이션포럼은 한림대 동탄성심병원 가정의학과 김미영 교수팀의 연구 결과를 소개하면서, 비타민 C를 하루 권장량(100mg) 이상 섭취하면 혈중 납 농도가 낮아진다고 밝혔다.

대한가정의학회에 소개된 이 연구에 따르면, 하루 비타민 C 섭취량이 권장량 미만인 사람의 혈중 납 농도가 평균 1.9㎍/㎗으로 비타민 C를 권장 섭취량 이상(1.8㎍/㎗) 먹는 사람보다 높았다.연구진은 "아직 비타민 C가 혈중 납 농도를 낮추는 정확한 원인은 밝혀지지 않았지만, 동물실험 결과 납의 장관 흡수율을 낮추고, 소변을 통한 납 배설을 촉진시킨다는 사실을 발견했다"라고 전했다.

악화되는 미세먼지와 중금속 노출 등 어느 때보다 건강과 면역에 신경 써야 할 시기이다. 항산화 효과가 탁월한 비타민 C를 영양제로 섭취하는 것도 몸을 지키는 방법 중 하나다.