제  목 :   Artemisinin

###Artemisinin(약쑥의 항말라리아 성분)
한방에서 말라리아 치료에 오래전부터 사용되어 왔던 약쑥에서 추출한 성분인 Artemisinin이 철분과 반응하여 유독한 활성 유리기를 생성, 이 유리기가 암세포를 파괴시키는 효과를 나타내는 것이 밝혀졌다. 암세포는 정상 세포보다 철분을 더 많이 사용하기 때문에 Artemisinin이 정상 세포에는 그다지 큰 영향이 없지만 철분을 필요로 하는 암세포에는 암세포사멸과 같은 독성을 발휘한다는 것이 확인되었다. 
앞으로 Artemisinin에 Transferrin과 같은 혈액내 철분 흡착 단백질을 부착시키는 등의 조작을 거쳐서 철분을 암세포에 공여하는 Transferrin이 Artemisinin과 상호 작용하도록 함으로써 암세포 파괴 효과를 증폭 유발시킬 수 있고, 특히 high dose vit.C IV, UBI 및 H2O2요법(=HOT)과 함께 사용시 특히 항암작용이 탁월하게 나타남이 입증되었다. 실제 인간의 정상 면역 세포와 백혈병 세포에 “Transferrin부착 Artemisinin"을 투여한 결과 백혈병 세포가 파괴되는 반면 정상 세포는 아무런 작용을 보이지 않았다고 한다. 즉, Artemisinin이 정상 세포와 달리 암세포를 100배 선택적으로 작용한다고 이들은 주장하고 있다. 반면 새로운 Artemisinin 유도체는 암세포 파괴가 34,000배 더 강력하게 작용하므로 앞으로 Artemisinin 유도체 개발로 그 작용력을 획기적으로 증대시킬 수 있을 것으로 전망하고 있다. 다음 단계는 동물실험과 인체 실험이 남아 있다 (자료: Life Sciences, January 28, 2005.)
 
Artemisinin은  오랫동안 항말라리아제로 쓰여 오던 약초인  Artemisia annua "sweet wormwood,” 의 주 효과물질이다.,
Artemisinin과 두 종류의 유도체들인 artemether 와 sodium artesunate는 1970년대에 개발되었다., 중국에서는 1979년에 P. viva and P. falciparum, Artemisinin환자들을 대상으로 거의 모든 환자들을 치료하는 쾌거를 올렸다.  게다가 Artemisinin은 거의 부작용이 없었고, 뇌말라리아에도 효과적이다.환자들은 72시간내에 체온이 정상화되었고 asexual parasites들도  72 hours내에 제거되었지만 재발율은 21%였다..
베트남의 1-15세 아동을 대상으로, 경구quinine과 비교한 임상실험에서도 역시 유사한 성적을 보였다.
Artemisinin은 계속 베트남과 중국에서 백만명이상의 환자들을 대상으로 임상실험을 지속한 결과, 약제내성말라리아에 매우 도움됨이 확인되엇다.
적절한 용량은 초기에는 optimum total dosage of 3 grams (about 50 mg/kg) over a 3 to 5 day period으로 2일 이내에해열이 되었고, 주사제보다 경구제가 재발이 더 많았다. 재발한 경우는 다시 투여하거나 다른 약제를 사용하였다.
12년여전,  Dr. Leo Galland and Dr. Herman Bueno는 broad spectrum antiparasitic agent로서의 이용에 대해 연구를 시작하였다.  그 결과로서  "Artemisinin은 강력한 산화제로서 경구투여시 Clostridium으로 인한 SIBO를 치료할 수 있고 동시에 berberine, grapefruit seed extract and oregano oil과 같은 Herb제제와 함께 사용하면 장내기생충치료제로서도 효과가 좋다 ”고  Leo Galland, MD.는 보고하였다

 

 최근 들어 미국을 제외한 다른 나라들에서는 말라리아의 첫번째 치료제로 선호하고 있다.
지난10년동안에는 다른 허브들과 함께 암치료(특히 단독으로도 유방암 치료와 예방에 탁월함이 입증됨-항암효과+호르몬조절효과, 다른 허브제들과 함께 300mg BiD로 사용), 몸에서 괴사물제거(예 : 창상제거, 궤양성대장염, 크론씨병)에 사용되어 왔다.
 "약쑥 자체가 PMS, cramping, excessive bleeding and all symptoms of hyper-estrogenemia and hyperprolactinemia의 치료에 매우 좋다 .” 고 Dr. Hoang, MD는 말한다.

 

***Artemisinin의 산소매개성 항암독성작용 : 
1.그 자체에 peroxide그룹을 가지고 있기 때문에 이미 활성산소를 분자내에 함유하고 있는 것과 다름없다.
2. Artemisinin의 산소매개성독성의 다른 증거 : 실험실상에서 P. falciparum에 대한 항말라리아효과는 산소분압이 높을수록 강화되는데 활성산소효과를 이용해서 그 약효를 나타내는 miconazole and doxorubicin들은  artemisinin 대사물인 artesunate활성을 증가시키며, artemisinin의 효과는 catalase, dithiothreitol and alpha tocopherol을 투여시 저하됨을 통해 알 수 있다. --- 비타민E 결핍은 P. yoelii에 대한 artemisinin의 항말라리아효과를 증강시키지만 셀레늄결핍에 대해서는 그렇지 않았다.
3. Artemisinin은 oxygen and carbon based free radical mechanisms을 통해 작용함이 입증되었다.. --- 그 구조내에 endoperoxide bridge를 가지고 있다., Peroxides는 unbound ferrous iron에 노출될 때  Fenton type reaction으로 유리산소기를 생산해낸다. RBC내에서 자라는 말라리아는 철분을 과다보유할 기회가 많다.  Electron microscopy상으로 보면  plasmodium membranes의 파괴는  전형적인 free radical mechanisms에 의한 것이다.

 

암세포들은 대개 세포내에 철분 농도가  높다는데에 착안하여 Henry Lai and Narenda Singh ( the University of Washington)들은 실험실에서 암세포에 대한 artemisinin이용에 관심을 가지게 되었고 드디어 항암효과에 대한 지평이 열려지게 되었다.
이로 인해 암세포에 관한 공통적인 다른 지식들이 더해졌고, 생체내에서 artemisinin에 듣는 암세포군이 무엇인지를 알게 되었고,  나아가 암세포들은 정상세포보다 transferren receptors 를 통한 iron fluxes가 매우 높고, 암은 산소라디칼에 취약함이 확인되었다.
2001년, Singh and Lai는  Life Science 지에 on the selective toxicity of artemisinin and holotransferrin towards human breast cancer cells라는 제목으로 기고하였는데, 방사선치료저항성유방암에 holotransferrin을 주어 iron을 공급한 암세포에 artemisinin을 주고8시간 동안 incubation시켰을 때 신속하고도 완전한 암세포 사멸이 일어났지만 정상세포는 큰 변화가 없었음을 보고하였다.

Artemisinin은  ferrous iron존재하에 세포독성이 나타난다. 암세포에서는 정상세포와 달리  iron influx가 매우 높기 때문에, artemisinin and its analogs는 선택적으로 생체내에서 암세포를 죽일 수 있는 것이다.  게다가 인체는 철분이동에 관여하는 단백질들을 계속 공급하기 때문에 holotransferrin이 필요 없게 된다.

Efferth et al은 2001년 Oncology에 antimalarial artesunate가 또한 항암제내성인 암에 대한 항암작용이 있음을 보고했다. 
Artesunate (ART)은  is a semi-synthetic derivative of artemisinin의 반합성유도체로 적어도 55종류의 암세포에 대한 항함력이 있음이 확인되었다. 그중 가장 효과적인 것은 백혈병과 대장암이다. 비소세포폐암이 가장효과가 적고, 중간에 해당되는 것들에는 melanomas, breast, ovarian, prostate, CNS, and renal cancer등이 있다.  매우 중요한 것은 ART가 항암약제만큼 세포독성이 강하다는 사실이다. Leukemia lines resistant to either doxorubicin, vincristine, methotrexate, or hydroxyurea등의 약제에 내성인 백혈병세포에서조차 ART내성은 없었다. 그합당한 이유로서 ART에는 그 구조내에 3차아민기가 없기 때문으로 생각하고 있다. 

 

###Cancer Cells Are Deficient in Antioxidant Enzymes

***암세포에 결여된 항산화효소들의 종류 --- 보통의 화학요법제들은 superoxide generators로 작용하여 이들을 증가시키는 방법으로 항암효과를 얻어낸다.
1. 미토콘드리아 내의 Mn-SOD, 세포질내의 Zn, Cu-SOD
2. (H2O2분해 소거에 관여하는) catalase and glutathione peroxidase, 16

 

*** 항암효과를 나타내는 산화제로서의 H2O2나 Superoxide가 관계된 암세포 분열주기는 reproductive Phase로서, 특히 세포내로의 높은 iron fluxes가 그 특징인데, 정상세포와는 달리 암세포나 변형된 세포내에는 Catalse가 없으므로 이 때 influxed iron의 산화가 일어나 버리게 되면 unbound iron이 증가되어 세포분열에 이용될 수가 없게 되는 일명, 산화제 취약성이 극적으로 나타남으로써 암세포가 사멸된다. 이는 H2O2요법이나 high dose Vit.C IV 요법 때에도 동일하다.

 

***Dr. Hugh Riordan은  "Killer Concentration"에 이르는 very high doses of IV vitamin C를 투여했을 때, 암세포의 유일한 먹이인 Glucose uptake를 competitive inhibition하는 것도 있지만, 일단  암세포내로 흡수된  비타민C는  H2O2로 변환되어 Catalase가 없는 암세포에 Killer로 작용하여 항암효과를 나타낸다고 하는 것 같다고 보고하였고 이는 보완의학에서 very high doses of IV vitamin C의 항암효과에 있어서 또하나의 근거가 된다.

 

***Artemisinin은 또한 매우 효과적이면서도 가장 쉬운 항암요법제로서 암세포에 a knockout oxidative stress를 제공한다.
Artemisinin은 경구 투여시 항말라리아효과에 대해 pharmacodynamics, dosage 및 toxicity 가 잘 연구되어 있다.  Artemisinin은 매우 안전영역이 넓어서 짤은 기간 사용시는  70 mg/kg per day의 매우 높은 용량에서도 거의 부작용이 없는 상대적으로 안전한 제제이다.
Artemisinin에는  두가지semisynthetic derivatives가 있는데,  Artesunate은 수용성으로서 상용량에서는 독성이 없지만 혈중반감기가 너무 짧은 단점이 있다. Artemether는 지용성으로서 뇌말라리아에 사용되는데, BBB를 통과하므로 뇌암에 특히 효과적일 수 있지만 실험실상에서 상대적 고용량을 투여 했을 때 신경 독성이 야기됨이 보고되었다.  Artemisinin은 반감기도 두가지 사이의 중간벙도이고, BBB도 통과할 수 있다. 위의 두가지 반합성유도체들은 미국외에서 경구용 및 주사제로서 시판되고 있다.

 

***위에 언급한대로 As mentioned, Lai는 Artemisin을 투여했을 때 체내활성형대사물인 dihydroartemisin의 산화제 특성에 대한 암세포의 민감도를 더욱 강화하기 위해 iron-loaded transferrin인  holotransferrin을 만들어 사용했는데,  사람 백혈병세포배양물인  Molt-4-lymphblastoid cells, and normal human lymphocytes를 실험대상으로 사용했다. 그 결과 artemisin만으로도 유의하게(p<.035.) 모든 세포라인에서 숫자가 감소했고, transferrin과 dihydroartemisin 을 동시에 투여한 경우 그 효과는 더욱 컸다. 또한 실험실 결과 보다 생체내투여 할 경우 훨씬 적은 용량에서도 효과는 유지되리라고 판단하였다. Lai는  특히 aggressive cancers의 치료에 있어서 암세포표면에  transferrin receptors가 많이 노출되기 때문에 이 방법은 극히 효과적일 것으로 제시하였고, transferrin receptors가 internalization되는 T cell leukemias등은 잘 안들을 것으로 예측하였다.,12

 
###Case reports

1. Patient D.A. a 47 year-old mechanic who presented with a 4.5 cm. Non-Hodgkin's lymphoma on the right side of his head, with gaping incision from a recent biopsy, and tremendous inflammatory erythema. Artesunate, 60mg was administered IM 14 consecutive days and he switched diets to high protein/vegetable (Kelley parasympathetic type diet). At the end of two weeks, a depression appeared at the apex of the tumor. Four weeks later, the mass was completely gone, skull surface smooth, incision totally healed and erythema virtually cleared. Apparantly cancer-free as of this writing 6 months later.

2. Patient V.M. an 83 year old Toronto resident. Healthy most of her life, she now had a non-small cell lung carcinoma in the right lower lobe, considered non-resectable because of heart failure and circulatory problems. She received Artemisinin 500mg BID from Allergy Research Group and Carnivora oral, via nebulizer, 5cc BID. In 4 months the tumor shrunk to 1x2 cm and her oncologist felt this represented scar tissue and declared her cancer free. (Her heart condition improved considerably with CoQ10, 600mg daily).

3. Patient D.E., a 47 year-old Alaska resident with stage 4 breast cancer and metastases to T1 with significant pain, vertebral collapse and local neurological impairment. First seen May 2001, she received a series of IPT (insulin potentiation therapy-low dose chemotherapy), high dose vitamin C infusions, supplements, and dendritic cell vaccine, dietary management (Kelly sympathetic type diet), and detoxification strategies. Most symptoms had cleared within 4 months (October 2001). In January 2002, she received artesunate IV (source: mainland China), plus oral artemisinin 300 mg BID (ARG and Wellcare Pharma) which has been continued. Six months later she was happy to report she has no symptoms whatsoever and is living a normal life. Her local provider believes the regressed mass is now scar tissue.

4. Patient F.A., an 81 year-old Californian with multiple skin cancers including one active recurrent quarter-sized lesion that had been burned 4 times previously. Topical artemisinin (one capsule ARG artemisinin in 50% DMSO) applied twice daily caused the large lesion to fall off within 5 days and other smaller skin cancers to regress. His wife reported the same with her skin cancers.

5. L.L. is a West Coast woman in her 40's with breast cancer and extremely painful metasteses all over her spine. She had received limited radiation therapy to reduce the pain in the thoracic spine prior to consulting me. She began artemisinin, and a variety of complementary strategies, including diet, detoxification and Kelly type proteolytic enzymes (from Allergy Research Group). Immediately, her energy exploded. Her pain level took a dive when she received treatment from an Edgar Cayce Foundation healer. Her comment after two weeks on artemisinin was "Last week I thought I was dying, and today for the first time in months, I believe I am going to live." Four months into therapy using oral supplements alone (no IV therapy), diet and detoxification strategies, a PET scan, the most efficient and sensitive study for spread of cancer, did not show any activity anywhere in her spine, even in places that were present before and not radiated! Further, the scan did not confirm definite cancer activity anywhere else!

All patients who took oral artemisinin did so in the morning and evening on an empty stomach with either conjugated linoleic acid and/or omega 3 supplements and/or some full fat cultured organic dairy product to enhance absorption. Simultaneous iron in the stomach might neutralize its effectiveness.

 

###Conclusion

Artemisinin은 30년간 베트남과 중국에서 암치료제로 사용되어왔고 그 효과는 이미 입증되어 있다.
artemisinin의 직접적인 항암효과는 비타민C고용량정주요법과 매유 유사하다는 것은 매우 흥미있는 일이다.
암치료에 있어서 artemisinin의 잠재적 잇점은  매우 단순하고, 안전하며 암세포파괴와 관련된 활성산소유발기전임이 잘알려져 있다는 데 있다, 하지만 다른 종류의 산화제 활성을 증강시키는 산소활성요법들(such as carnivora<Venus Fly Trap>, ultraviolet blood irradiation, H2O2, or higher oxygen tension itself)들도 상당한 synergism을 가져온다. 또한 artemisinin에 free radical mechanisms을 통해 세포독성을 유발시키는 저용량  항암제(such as doxorubicin)을 함께 쓰는 것도 안전하게 효과를 높이는 길이 될 것이다.
Hoang Family의 의사들은 약400여명을 artemisinin과 포괄적인 항암요법(detoxification, diet, immune support, spiritual work, etc)을 병용해서 약50-60% 의 Remission을 보고했는데 부작용은 없었다.

 

Correspondence:

Robert Jay Rowen, MD
95 Montgomery Dr., Suite 220
Santa Rosa, California 95472 USA

Email: drrowen@sonic.net
Web site: www.doctorrowen.com
 
###References

1. Klayman D. Qinghaosu (Artemisinin): Antimalarial Drug from China. Science, 1985, Vol. 238, May 31, p.1049
2. China Cooperative Research Group on Qinghaosu and its Derivatives as Antimalarials. J. Trad. Chin. Med 2, 17, 1982.
3. Keith Arnold, Tran Tinh Hien, Nguyen Tran Chin, et al. A randomized comparative study of artemisinine suppositories and oral quinine in acute falciparum Malaria.
4. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (1990) 84:499-502.
5. Bharel S, Gulati M, Abdin P, Srivastava S. Structure biosynthesis and functions of artemisinin. Fitoterapia Vol LXVII No 5, l996.
6. Gulati A, Bharel S, Srivastava M, Abdin MZ. Experimental Studies on Artemisia, an herbal remedy for malaria. Fitoterapia Vol LXV11 No 5, 1996.
7. Hien T, White N. The Lancet 1993 Vol 341 March 6 p 603-651.
8. Personal communication from Dr. Hoang, M.D., 2002.
9. Ames JR, Ryan MD, Klayman DL. Charge transfer and oxy radicals in antimalarial action. J. Free Rad Biol. Med 1985, 1:353-61.
10. Krungkrai SR, Yuthavong. The antimalarial action of Plasmodium falciparum of qinghaosu and artesunate in combination with agents which modulate oxidant stress. Trans. R Soc. Trop. Med Hyg 1987, 81:710-4.
11. Levander OA, Ager AL, Morris VC. Qinghaosu, dietary vitamin E, selenium and cod liver oil: effect on susceptibility of mice to the malarial parasite Plasmodium yoelii. Am. J. Clin. Nutr. 1989; 5:346-52.
12. Lai H., Narendra S. Cancer Letters, 91:41-46, 1995.
13. May WS. J Membr. Biol., 88:205-215, 1985.
14. Singh NP, Lai H. Life Sci Nov 21, 70(1):49-56, 2001.
15. Efferth T, Dunstan H, Sauerbrey A, Miyachi H, Chitambar CR. Antimalarial artesunate is also active against cancer, Oncol. 2001, Apr;18(4):767-73.
16. Levine SA, Kidd PM. Antioxidant Adaptation: Its Role in Free Radical Pathology. Allergy Research Group, San Leandro, California, 1985.
17. Journal of Orthomolecular Medicine, Special Edition, 1999.
다음글 : Balance Your pH
이전글 : 커피의 건강증진효과