| <2009 노벨 생리의학상, 텔로미어>
1918년 노인 같은 외모를 가진 아기가 태어났습니다. 그의 이름은 벤자민 버튼. 벤자민의 괴상한 외모에 놀란 아버지는 그를 낳다가 아내마저 목숨을 잃자 ‘노인 아이’를 도시의 한 양로원 앞에 버립니다.
열두 해가 지난 어느 날, 60대 할아버지처럼 보이는 벤자민은 할머니를 찾으러 양로원에 온 6살 꼬마 데이지를 만납니다. 수차례 만나고 헤어진 뒤 벤자민과 데이지는 함께 사랑하게 됩니다. 하지만 벤자민은 날로 어려지고 데이지는 늙어만 갑니다. 영화 ‘벤자민 버튼의 시간은 거꾸로 간다’는 노인으로 태어나 아기가 돼 죽음을 맞는다는 상상력으로 큰 관심을 모았습니다. 그렇다면 사람은 왜 늙는 것일까요. 답은 올해 노벨 생리의학상의 주인공 ‘텔로미어’에 있습니다.
사람의 체세포는 46개 염색체(상염색체 44개+성염색체 2개)로 이뤄져 있습니다. 부모에게서 각각 23개씩 받죠. 염색체는 유전정보 DNA를 담고 있고, DNA는 다시 아데닌(A), 구아닌(G), 시토신(C), 티민(T)이라는 네 염기로 구성됩니다.
문제는 이들 네 가지 염기만 있을 경우 염색체가 온전하게 복제되지 않는다는 것입니다. 예를 들어 AATGCGGTAG라는 DNA가 염색체에 담겨 있다고 가정해 보겠습니다. DNA 복제효소가 각 염기를 지나며 A→G 방향으로 복제를 시작합니다. 하지만 복제는 끝에 있는 G염기 앞에 있는 A염기까지만 진행됩니다. 왜냐하면 더 이상 염기가 없어 효소가 G염기를 지나갈 수 없기 때문입니다. 이는 G염기를 복제하려면 해당 염기 뒤에 또 다른 염기가 있어야 한다는 뜻입니다.
이처럼 염색체의 가장 마지막에 있으면서 온전한 복제를 도와주는 부분이 ‘텔로미어(telomere)’입니다. 텔로미어는 ‘끝’을 뜻하는 그리스어 ‘telos’와 ‘부위’를 가리키는 ‘meros’의 합성어로 DNA 양 끝에 붙어있는 반복 염기서열(TTAGGG)을 말합니다. 다시 예로 돌아가 보겠습니다. DNA는 AATGCGGTAG에 텔로미어가 붙어 AATGCGGTAG-TTAGGG-TTAGGG-TTAGGG-TTAGGG로 이뤄졌습니다. 덕분에 필요한 마지막 염기까지 온전히 복제할 수 있습니다.
세포분열(DNA 복제)이 한 번, 두 번 반복될수록 텔로미어 길이가 짧아집니다. 텔로미어라 해도 마지막 염기가 복제되지 않는 것은 마찬가지입니다. 이게 언론에서 ‘세포가 분열할수록 텔로미어가 짧아진다’고 말하는 의미입니다. 물론 세포의 생존이나 활동에는 아무 지장이 없습니다. 사람 체세포에 있는 텔로미어의 길이는 보통 5~10kb(1kb는 DNA 염기 1000개 길이)이고, 세포분열을 할 때마다 50~200bp(1bp는 1염기 길이)만큼 짧아집니다.
< 텔로미어는 염색체의 끝부분에 위치하며 염색체의 완전한 복제를 돕는다. 텔로미어의 길이가 짧아질수록 세포 차원에서 더 늙게 된다는 뜻이다.>
텔로미어가 짧아지다가 그 길이가 노화점(사람의 경우, 1~2kb) 이하로 떨어지면 세포는 복제를 멈추게 됩니다. 노화 상태에 빠지는 거죠. 결국 세포는 죽습니다. 요약하면, ‘세포분열→텔로미어 길이 짧아짐→노화점보다 짧아지면 세포분열 멈춤→세포 죽음’으로 이어지는 과정이 정상적인 노화 과정입니다. 데이지가 늙는 것도 텔로미어라는 ‘노화 시계’ 때문이라고 생각해볼 수 있습니다.
흥미로운 점은 암세포의 85%는 세포분열을 격렬하게 해도 텔로미어 길이가 짧아지지 않는다는 것입니다. 이 때문에 암세포는 죽지 않고 계속 증식할 수 있습니다. 텔로미어 관점에서만 본다면, 노화와 암은 반대의 선에 서 있다고 할 수 있습니다. ‘동전의 양면’인 셈입니다. 이는 암세포에만 있는 ‘텔로머라제’라는 효소 때문입니다. 텔로머라제는 텔로미어 길이를 노화점 이상으로 유지하도록 끝에 계속 염기를 붙여주거든요. 과학계에서는 암세포의 텔로머라제 활성을 떨어뜨리면 암을 치료할 수 있을 것으로 보고 있습니다. 암세포의 죽음을 유도할 수 있기 때문입니다.
암은 보통 3가지 방법으로 치료합니다. 외과수술로 암 덩어리를 잘라내던가 항암제로 암세포를 죽이거나 방사선으로 태워버리는 것입니다. 외부에서 몸 안에 있는 암세포에 자극을 주기 때문에 여러 부작용도 나타나기 마련입니다.
왜냐하면 항암제로 사용하는 물질은 주로 몸 안에서 왕성하게 세포분열을 하는 세포를 죽이도록 디자인돼 있기 때문입니다. 상대적으로 암세포를 많이 죽이는 것뿐이지 다른 세포들도 그 영향을 받습니다. 머리카락이 빠지는 것도 이 때문입니다. 머리카락을 만드는 모근세포는 세포분열이 왕성하거든요. 하지만 암세포의 텔로머라제 효소를 줄여 암세포를 자연사시키면 부작용을 훨씬 줄일 수 있습니다. 텔로머라제는 암세포에만 있기 때문에 이런 효과는 암세포에만 작용할 수 있습니다. 다른 세포에게는 영향을 미치지 않는 거죠. 암세포 정복이란 동전을 뒤집으면 장수(長壽)의 꿈이 반짝하고 빛납니다. 체세포에 텔로머라제가 작동하도록 하면 체세포의 텔로머라제 길이가 노화점 아래로 짧아지는 것을 막을 수 있습니다. 수천 년 전, 영생(永生)을 누리고자 했던 진시황의 불로초가 텔로머라제에 있는 셈입니다.
##오메가-3 투여시 심장병 환자의 수명 연장 : Nrf2활성을 통한 세포핵 항산화 및 telomere 복제효소인 Telomerase 활성 강화 기전
--이미 미국 심장 학회는 심장병 환자에게 오메가-3를 적극 권장 하고 있다. 오메가-3는 심장 세포 수명을 현저히 연장 시킨다는 사실이 이미 입증 되었기 때문이다. 그러나 이제야 비로서 오메가-3의 수명 연장 작용 원리가 밝혀지게 되었다. 이는 California 의대와 스탠퍼드(SF) 연구팀 등의 연구 결과이며 미국 의사회 학술지 (JAMA) 최신호를 통해 발표된 것이다.
# 유전자 크로모좀 말단에 있는 수명유전자Telomere, 이 부분이 짧아지면 세포 수명이 짧아진다.
유전자는 두개의 길다란 DNA 사슬인 크로모좀위에 coding되어 있다. DNA 사슬 끝 부분의 protecting cap부분을 Telomere 라고 한다. 예전엔 전혀 쓸모없는 부분으로 여기기도 했지만, 지금은 장수와 관련지어 그 필요성을 재평가하고 있는 것이다. 세포가 한번 분열 할 때마다 DNA 사슬과 함께 Telomere도 더불어 복제되면서 DNA가 너덜너덜해지는 것을 막아주지만, 복제될 때마다 <산화 스트레스에 의해> 크로모좀 말단에 있는 Telomere는 조금씩 마모되어 없어짐으로써 DNA 길이는 점차 짧아지게 되고, 세포의 DNA 복제 횟수가 약 50회를 넘어서면(=Haflick limit : 생체시계의 의미) 결국 세포 복제는 멈추게 되고 세포자살현상이 나타난다. 이것이 노화기전의 일환이다. 오메가-3는 바로 이 수명 유전자 Telomere가 마모되어 짧아지는 것을 억제한다.
# Telomere 길면 건강 장수, 짧으면 만성 질환…암….단명…..
Telomere가 점점 마모되어 세포자살에 이르는 것이 노화다. 그러나 연령 보다 일찍 마모된 자 중에 심장병 같은 만성 질환자가 많다. 암 환자의 정상세포의 Telomere는 매우 마모되어 있다. DNA 끝부분인 Telomere가 짧아지면 세포자살이 일어나고 이것이 몸 전체에 쌓이면 결국 노화 사망을 초래하게 된다. 그러나 암 세포는 Telomere가 단축되어 있으면서도 암 세포자체는 죽지 않는다. (그 이유는 후술) 특히 백혈구가 지닌 유전자의 Telomere 길이는 인간 평균 수명을 예측하게 하는 도구가 된다.
#Telomere를 짧게 하는 인자는 매우 다양하다. : 노화,스트레스,담배,비만,암,심장병 기타 특정 만성 질환에서 발견할 수 있다.
-- 본 임상에서는 심장병 환자의 백혈구가 지닌 Telomere를 측정하여 오메가-3의 수명 연장 효과를 발표 하였다.
#심장병 환자에게 현저한 효과
본 임상은 심근 경색을 경험한 자 , 심장 동맥 협착이 50% 이상인 자, 운동하면 협심증이 심해지는 자들 667명을 대상으로 한 임상이었다. 미국 심장 학회는 심장병 환자에게 생선오일 오메가-3를 하루 3그램 복용토록 권장한다.
오메가-3를 많이 섭취하는 상위 그룹과 오메가-3를 적게 섭취하는 하위 그룹으로 부터 백혈구가 지닌 유전자의 Telomere 길이를 측정하여 5년 전과 5년 후를 비교했더니, 심장병 환자 667 명에 대한 5년 간의 오메가-3 효과 섭취 상위층 섭취 하위층 Telomere 은 각각 0.05 unit 0.13 unit였다. 즉, 오메가-3 섭취 하위자는 오메가-3 섭취 상위자보다 유전자 Telomere 길이가 5년 동안에 2.6 배나 더 단축되어 있었고, 오메가-3 혈중 농도가 낮을 수록 유전자 길이가 짧아져 있었다. 섭취한 오메가-3는 [DHA + EPA]의 혈중 농도로 측정하였다. 오메가-3의 혈중 농도의 표준편차가 1단위 낮은 자 일수록 Telomere 길이가 32%씩 더 단축되어 있었다.
#수명유전자 Telomere가 어떤 이유로 마모되는가
세포 분열 시 마다 유전자 사슬의 Telomere가 단축되는 이유는 Telomere를 구성하는 DNA가 산화 되기 때문이다. 즉, 녹슬기 때문이다. 이를 유해 산소에 의한 산화적 스트레스(oxidative stress)라 한다. 따라서 Telomere가 단축되는 것을 막아주는 기전은 항산화 작용인 것이다.
#오메가 -3의 세포핵에 대한 항산화 작용 : Nrf2 활성작용을 통해..
유전자가 유해 산소에 의해 파괴되지 않도록 우리 몸에는 Nrf2 라는 인자가 핵을 보호하고 있다. 이 효소(Nrf2)는 각종 항산화 효소를 만들어내어 작동시키는 중요한 핵 인자이다. 오메가-3는 바로 이 효소(Nrf2)를 활성화 해준다.
#오메가 -3 : 정상세포의 Telomerase 활성촉진 /암세포의 Telomerase는 억제
세포 분열 시 마다 유전자-크로모좀- DNA가 복제되며 복제될 때 마다 크로모좀 말단의 Telomere도 복제 된다. 이 때 Telomere를 복제 시켜주는 효소를 Telomere 복제 효소( Telomerase )라 한다. 이 효소가 활발하면 Telomere 복제가 원활하므로 Telomere가 유해 산소에 의해 다소 파괴 되더라도 Telomere의 길이가 많이 단축되는 것을 억제해줄 수 있다. 지금까지는 운동이 Telomerase의 활성을 높일 수 있다고 알려져 왔다. 놀랍게도 본 임상에서는 오메가-3가 Telomerase를 활성화 시킴이 입증된 것이다.
#오메가-3의 2중 작용
오메가-3는 심장병 환자에서는 Telomerase 활성을 증가 시킨다. 그 결과 심장병 환자의 수명을 연장 해줄 수 있다. 한편, 오메가-3는 암환자에서는 Telomerse 활성을 억제 한다. 그 결과 항암 작용을 발휘한다.
암은 세포 분열이 매우 심하므로 Telomere가 매우 짧아져있는 세포이다. 그러나 Telomerase를 적극 이용할 수 있는 특수 조건을 지닌 세포인 것이다. 오메가-3가 하필 이러한 암 세포에 대해서는 Telomerase 활성을 억제 한다.
이는 오메가-3의 2중 작용이며 그 이유는 앞으로 밝혀져야할 연구 과제인 것이다.
[근거] JAMA. 2010;303(3):250-257. Association of Marine Omega-3 Fatty Acid Levels With Telomeric Aging in Patients With Coronary Heart Disease
Ramin Farzaneh-Far, MD; Jue Lin, PhD; Elissa S. Epel, PhD; William S. Harris, PhD; Elizabeth H. Blackburn, PhD; Mary A. Whooley, MD Division of Cardiology, San Francisco General Hospital Departments of Medicine Biochemistry and Biophysics Psychiatry and Epidemiology and Biostatistics University of California, San Francisco, and Veterans Affairs Medical Center, San Francisco; Sanford Research/USD and Sanford School of Medicine, University of South Dakota, Sioux Falls
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