제  목 :   성장호르몬

###Growth Hormone


1. 합성
GH-secreting somatotrope cell은 ant. pituitary cell의 50%를 차지한다. mammosomatotrope cell은 PRL & GH을 함께 생성한다.


2. 분비 ***GH 분비의 지표= IGF-1, IGFBP3
GHRH -> GH synthesis & release 자극(GH spike)
somatostatin(SRIF) -> hypothalamus의 medial preoptic area에서 합성되어 GH secretion을 억제, basal GH tone유지
cf. SRIF는 많은 extrahypothalamic tissue에서 발현: CNS, GI system, pancreas -> hormone 분비억제
**IGF-I : GH의 peripheral target hormone으로 GH feedback inhibition, estrogen은 GH 유도, 코티솔은 GH억제
① GHRH의 2 distinct surface receptors
i) GPCR : cAMP pathway을 통하여 신호전달 -> somatotrope cell proliferation자극 GHRH receptor mutation은 dwarfism을 일으킴
ii) GHRP(GH-releasing peptide) receptor : hypothalamus & pituitary에서 발현, ghrelin이란 natural ligand(stomach에 풍부)가 결합하는데 physiologic role은 알려져 있지 않다.
② somatostatin의 5 distinct receptor subtypes SSTR1 - SSTR5
SSTR2 & SSTR5가 GH & TSH secretion을 주로 억제 GH는 박동성으로 분비되는데 주로 밤에, 수면중에 일어난다. 나이가 들면서 분비가 감소하며 중년에 GH 생성은 사춘기때의 15%에 불과하다. 비만환자에서도 분비가 감소하는데 feedback control의 setpoint가 변화된 때문으로 생각된다.
* GH level이 증가하는 경우 : deep sleep, fasting- vigorous exercise, physical stress, trauma, sepsis, 여성(특히, estrogen replacement를 받고 있을 때), natural factors
***natural factors i) high-protein meal(L-arginine) ii) dopamine(L-dopa) & apomorphine(dopamine-receptor agonist : GHRH자극 기전) iii) α-adrenergic pathway iv) β-blocker(propranolol*somatostatin 억제기전으로.*CRH-유발성 cortisol분비 촉진하기도 함) : basal GH↑ GHRH- & insulin-evoked GH release↑


3. 작용
*GH secretion male = pulsatile, female = continuous secretion -> linear growth & liver enzyme induction의 중요한 생물학적 결정인자
*GH -> GH receptor(cytokine receptor)에 결합 -> JAK/STAT family와 상호작용 -> 핵으로 이동하여 GH-regulated target gene expression
*GH potent antagonist가 acromegaly & diabetic microangiopathy치료에 사용할수 있는지 연구중이다.
*기타 GH작용 : protein synthesis, nitrogen retention, glucose intolerance, lipolysis(circulating fatty acid↑, ometal fat mass↓, lean body mass↑) sodium, potassium, water retention, inorganic phosphate↑ epiphyseal prechondrocyte differentiation↑


4. Insulin-like growth factors
GH이 target tissue에 direct effect를 나타내기도 하지만 많은 physiologic effect는 IGF-I을 통하여 간접적으로 이루어진다.
1) IGF-I : a potent growth & differentiation factor
*circulating IGF-I의 major source = liver, GH의 박동성 분비에 따라 분비양이 조절됨, IGF-1은 INS과 대사면에서는 길항적으로 작용하므로(IGF-1상승-->INS감소, INS상승-->IGF-1감소 유발됨), 정상인의 당내성균형 유지에 중요하며, 동시에 apoptosis-세포분열/증식 사이의 균형 유지에 중요. IGF-1이 과다하게 상승시는 세포분열-증식이 활발해지고 apoptosis가 억제되어서 유방암/전립선암 등이 잘 발생함. 실제로 1-95 IGFBP3 fragment는 IGF-1과 무관하게 암세포증식억제 역할을 가지며 intact IGFBP3(1-264로 구성) 및 1-160 fragment의 수치 상승은 암유발과 관계됨, 한편 전립선암세포는 PSA를 통해 IGFBP3를 파괴하고, 유방암세포는 IGFBP1, IGFBP2수치를 떨어뜨려서 free IGF-1 수치를 상승시킴으로써 암세포의 apoptosis를 막고 세포분열-증식을 촉진시킨다.
*peripheral tissue IGF-I은 GH에 의존 및 비의존적으로 local paracrine action을 보인다. 따라서 GH를 투여하면 많은 조직에서 IGF-I expression을 자극할 뿐만 아니라 circulating IGF-I level이 증가한다. IGF-I & II 둘다 IGF bioactivity를 조절하는 여섯 개의 high-affinity circulating IGF-binding proteins(IGFBPs)중 하나에 결합한다. IGFBPs중에서 IGFBP3는 GH 의존적으로 간내에서 생산되며 약80%의 circulating IGF-I에 대한 major carrier protein으로 작용하는데 1:1 비율로 결합한다. GH deficiency & malnutrition때는 IGFBP3 level이 낮다.  IGFBP1 & 2는 local tissue IGF-1 action을 조절하지 않고 눈에 띌 정도의 circulating IGF-I이 결합하지는 않는다. 하지만 IGFBP-1은 IGF-1과 결합하여 IGF-1을 불용성결합형으로 만들게 되므로 IGFBP-1이 과다발현되면 IR이 유발될 수 있다. IGFBP-1은 음식섭취에 매우 예민하게 반응하며, 코티솔, 글루카곤,cAMP에 의해 생산자극되며 인슐린은 간과 자궁에서의 IGFBP-1발현을 억제한다.***serum IGF-I 농도는 거의 98%가 여섯개의 IGFBPs에 결합해 있는 상태이며, IGF-1/IGFBPs 결합체는 간내에서 GH자극으로 인한 IGF-1생산을 계속 촉진시킴으로써 장골과 근육의 성장에 매우 중요한 기능을 담당한다. IGF-1농도는 여러 가지 생리학적 인자에 의해 크게 영향을 받는다. 사춘기때 증가 하여 16세때 peak를 이루었다가 그후로는 점차 감소하여 나이가 들면서 80%이상 감소 한다. 남자보다는 여자에서 더 높다. GH이 hepatic IGF-I synthesis의 major determinant 이므로 GH합성과 작용에 이상(예, pituitary failure, GHRH receptor defect, or GH receptor defect)이 생기면 IGF-I level이 감소한다. hypocaloric state는 GH resistance와 관련있다. 그러므로 cachexia, malnutrition, and sepsis때는 IGF-I level이 낮다.
2) IGF-I physiology
*high doses of injected IGF-I(100 ug/kg)했을 때 일차적으로는 insulin receptor를 통해 작용하므로 hypoglycemia를 유발한다. low IGF-I dose는 severe insulin resistance & diabetes를 가진 환자에서 insulin sensitivity를 호전시킨다. (=IGF-1 bioavailability 상승시, 즉 free IGF-1의 상승, 또는 일명 Growth Factor Ratio= IGF-1/IGFBP3 or IGF-1/IGFBP1의 상승시 IR호전됨, 이는 DHEA 투여로 얻을 수 있는 결과임), 간내 IGF-1유전자가 불활성되면 고인슐린혈증 및 IR이 나타난다. 정상인에서는 인슐린이 일단 상승하면 이어서 GH도 동반상승됨으로써 INS양을 조절하며, IGF-1상승시는 NFB 기전으로 GH를 떨어뜨림, 하지만 만성고인슐린혈증에서는 GH는 감소하지만, IGF-1은 거의 정상 수치를 유지하는 특징을 보인다.
*cachexic한 환자에서 insulin infusion(12 ug/kg/hr)하였을 때 nitrogen retention을 증가 시키고 cholesterol level을 낮춘다. long-term subcutaneous IGF-I injection시 marked anabolic effect를 나타내어 protein synthesis를 증가시킨다.
*bone mineral content에 끼치는 IGF-I 장기투여의 영향은 분명하지 않다. 비록 bone formation marker가 유도되지만 IGF-I에 의한 bone turnover 또한 자극된다. IGF-I의 부작용은 dose-dependent한데 acute overdose는 hypoglycemia & hypotension을 일으킨다. fluid retention, temporomandiular jaw pain, and IICP는 가역적이다.
*femoral head의 avascular necrosis가 보고된 바 있다. chronic excess IGF-I은 acromegaly를 초래한다.


5. Growth & developmental disorders
1) skeletal maturation & somatic growth
linear bone growth는 epiphyseal & diaphyseal bone이 ossify & fusion될 때 중단된다.
growth plate는 여러 가지 호르몬의 자극을 받는다. : GH, IGF-I, sex steroids, thyroid hormones, paracrine growth factors & cytokines
GH는 prechondrocyte differentiation & clonal expansion을 직접 자극하여 IGF-I receptor & IGF-I protein을 발현하는 chondrocyte가 되게 한다.
growth-promoting process에는 caloric energy, amino acids, vit, trace minerals 등이 필요하며 normal energy production의 10%를 소비한다.
malnutrition은 chondrocyte activity를 방해하여 circulating IGF-I & IGFBP3 level을 감소 시킨다.
① bone age
i) true GH deficiency or GH receptor defect시 delay된다.
ii) thyroid hormone도 normal circulating IGF-I & binding protein levels을 유지하고, GH 합성 및 분비에 있어 permissive. thyroid hormone 결핍시엔 bone age delay
iii) pubertal sex steroid(특히 estrogen) -> GHRH-GH-IGF-I axis 자극 & epiphyseal growth를 직접 자극
고용량의 estrogen => epiphyseal closure를 일으킴
estrogen receptor α mutation => epiphyseal closure 방지 이는 estrogen이 bone maturation pathway에서 중요한 역할을 함을 의미
sex steroid level의 증가(precocious puberty), androgen exposure(exogenous or endogenous), congenital adrenal hyperplasia & obesity => bone maturation촉진
iv) glucocorticoid
sex steroid와는 반대로 glucocorticoid는 linear growth 억제. 또한 SRIF 자극 & peripheral GH & IGF-I receptor signaling억제
② short stature Tab 328-9 원인 및 진단
i) intrauterine growth retardation
원인: specific congenital anomaly(예, IGF-I deficiency) Russel-Silver syndrome, chromosomal disomy or maternal factor(DM, infections, hypoxia, drug addiction, or placental dysfunction)
ii) Turner syndrome : short stature, gonadal dysgenesis GH & anabolic steroid(oxandrolone)로 short stature는 좋아질수 있다. sexual development를 위해서는 estrogen이 필요하다.
iii) Noonan syndrome: 모양은 Turner syndrome과 유사하나 sex chromosome은 정상 이다. delayed pubertal development는 있지만 primary gonadal failure는 없다.
2) GH deficiency in children
① GH deficiency
short stature, micropenis, fat↑, high-pitched voice, hypoglycemia 1/3에서 familial inheritance(AD, AR, X-linked) = multiple genetic abnormality
idiopathic GH deficiency(IGHD)로 진단하기 위해서는 알려진 molecular defect배제해야 한다.
② GHRH receptor mutation
③ GH insensitivity
Laron syndrome: partial or complete GH insensitivity + growth failure GH normal or ↑ circulating GHBP↓ IGF-I level↓
④ nutritional short stature
malnutrition, uncontrolled DM, CRF -> proinflammatory cytokine자극(TNF & ILs) -> GH-mediated signal transduction block : GH↑, IGF-I level↓
⑤ psychosocial short stature
3) 발현 및 진단  : 3SD이상 작을때 evaluation
4) Lab
GH secretion은 pulsatile하므로 provocation test로 검사해야 한다. random GH측정은 정상과 true deficiency를 구별하지 못한다. provocation test전에 adrenal & thyroid hormone을 replacement하여야 한다. exercise, insulin-induced hypoglycemia 혹은 다른 약물로써 provocation하여 정상 어린이 에서 GH은 >7 ug/L으로 증가된다.
IGF-I level은 진단에 민감하지도, 특이적이지도 않지만 GH deficiency를 확인하는데 도움이 된다.
5) 치료
recombinant GH(0.02 - 0.05 mg/kg/d SC) -> GH-deficient children에서 growth velocity회복(∼10 cm/yr까지)
6. Adult GH deficiency(AGHD)
흔히 hypothalamic or pituitary somatotrope damage가 원인


##pituitary hormone deficiency의 순서 : GH -> FSH/LH -> TSH -> ACTH
1) 발현 및 진단 Tab 328-10
body composition change : body fat mass↑, lean body mass↓ hyperlipidemia, LV dysfunction, hypertension, plasma fibrinogen level↑ cardiovascular mortality↑(3배)
2) Lab
다음과 같은 predisposing factor가 있는 환자에게서 제한적으로 test를 시행한다.
i) pituitary surgery
ii) pituitary or hypothalamic tumor or granuloma
iii) cranial irradiation
iv) radiologic evidence of a pituitary lesion
v) GH replacement tx가 필요한 어린이
vi) unexplained low age-and sex-matched IGF-I level
* standard provocative test(=insulin-induced hypoglycemia test)에 대해 subnormal GH response(<3 ug/dL)를 보일 때 진단한다. 정상: >5 ug/L
pituitary damage, obesity, untreated hypothyroidism, depression or CRF때도 비정상 반응을 보일수 있다.
* insulin tolerance test는 안전하지만 주의해서 환자를 관찰하면서 검사를 시행해야 하며 다음의 경우에는 금기이다.
i) diabestes
ii) ischemic heart disease
iii) cardiovascular disease
iv) epilepsy
v) elderly patient
* alternative stimulating test
L-dopa(500mg PO), IV arginine(30g), GHRH(1ug/kg), GHRP-6(90ug)
3) 치료 Tab 328-8
① 일단 진단되면 GH replacement하는데 치료의 금기는 다음과 같다.
i) active neoplasm
ii) intracranial hypertension
iii) uncontrolled diabetes & retinopathy
② 용량: 0.15-0.3 mg/d로 시작해서 조절(최대 1.25 mg/d) -> IGF-I level을 mid-normal range로 유지 여성에선 용량을 올리고, 노인에서는 용량을 줄인다.
③ 치료효과: body composition change(lean body mass↑, fat↓), HDL↑ T-CHO, insulin level은 변화없다.
④ 부작용
30%에서 dose-related fluid retention, joint pain, carpal tunnel syndrome경험
40%는 myalgia, paresthesia
현재까지 potential side effects는 보고되지 않았다.


7. Acromegaly
1) 원인 Tab 328-11
mc = somatotrope adenoma
GH + PRL : acidophilic stem-cell adenoma
GHRH-mediated acromegaly의 mc cause = chest or abdominal carcinoid tumor
2) 발현 및 진단
GH & IGF-I hypersecretion
서서히 진행하므로 10년이상 임상적으로 진단되지 않는다.
soft tissue swelling -> heel pad thickness
generalized visceromegaly : cardiomegaly, macroglossia, thyroid gland enlargment
임상적으로 가장 중요한 문제는 cardiovascular system(30%) : coronary heart disease, cardiomyopathy with arrhythmia, LVH, diastolic dysfunction, hypertension upper airway obstruction with sleep apnea(60%) DM(25%), 대부분 glucose intolerance colon polyp(1/3) & colonic malignancy risk↑ overall mortality : 3배↑ ∵ cardiovascular & cerebrovascular disorder, malignancy & respiratory disease로 인함 GH level을 control못하면 수명은 10년 정도 감소한다.
3) Lab
i) Glucose-induced GH suppression test(= glucose tolerance test)
정상에서 75g load하면 1-2시간내 GH < 1ug/L acromegaly에선 이런 정상적 억제가 보이지 않음 ∼20%는 paradoxical GH rise
ii) TRH투여시 paradoxical response(60%)
iii) PRL↑(∼25%)
iv) thyroid fx, gonadotropin, sex steroid↓(∵ tumor mass effect)
<14판> 1,25(OH)2 vit D level증가로 hypercalciuria는 흔하다. hypercalcemia가 있다면 이는 acromegaly때문이 아니라 MEN 1 syndrome이 있음을 의미한다.
4) 치료 Fig 328-10
surgical resection - initial tx
somatostatin analogue - adjuvant tx
irradiation : late hypopituitarism risk↑ & slow rate of biochemical response(5-15yr)
① surgery : transsphenoidal approach
cure = microadenoma(∼70%), macroadenoma(<50%)
수술후 soft tissue swelling은 즉시 좋아지며 GH level은 1시간내 정상화되고 IGF-I level 은 3-4일내 정상화된다. ∼10%는 수년후 재발하며 hypopituitarism이 15%에서 발생한다.
<참고> 수술후 재발을 예측하는 가장 좋은 방법(14판)
= TRH stimulation test
치료후 GH감소와 임상증상의 호전은 일치하지 않는다. 치료가 성공적일 경우 soft tissue swelling은 즉시 좋아지나 골격계 변화는 좋아지지 않는다.
② somatostatin analogues : octreotide acetate, lanreotide
SSTR2 & 5 receptor에 작용 50 ug tid SC(최대 1500 ug/d) <10%는 반응이 없음
GH <5ug/L로 억제(∼70%) <2 ug/L로 억제(60%)
IGF-I 정상화(∼75%)
10년이상 장기사용하여도 desensitization이 생기지 않는다.
headache & soft tissue swelling은 수일-수주내에 빨리 좋아진다(∼75%).
biochemical remission보다는 주관적인 증상 호전이 더 많은데, headache, perspiration, obstructive apnea, cardiac failure가 호전된다.
modest tumor size reduction(40%) -> 그러나 치료중단후 다시 reverse
* S/E : well tolerated
GB contractility감소로 인한 GB sludge & asymptomatic cholesterol gallstones (∼30%)
③ dopamine agonist(bromocriptine)
high dose(≥20 mg/d) #3-4
GH <5 ug/d(∼20%)
IGF-I 정상화(10%)
octreotide와 병합시 단독보다 additive biochemical control
④ GH antagonist: 연구중
⑤ radiation

다음글 : DHEA letter
이전글 : 여성 배뇨장애-빈뇨, 전립선장애