| @@@유방암의 약물요법 개요
@1.항호르몬요법
항호르몬요법은 유방암 치료제 중 가장 오래된 요법으로 호르몬 수용체의 양성도가 강할 때에 치료 효과가 큽니다. 무엇보다도 대부분의 항호르몬요법은 경구용이고 항암화학요법에 비해 약물의 부작용이 적어 환자의 삶의 질이 유지되는 장점이 있습니다. 그러나 한편으로는 약물의 부작용이 경미하기 때문에 의외로 많은 환자들이 항암제를 투여 받고 있지 않다고 믿는 경향이 있으며, 반대로 극소수에서 발생할 수 있는 부작용을 지나치게 염려하여 복용을 거부하거나 소홀히 하는 경우도 있습니다. 중요한 것은 꾸준히 장기 복용하는 것이며 용법과 용량이 중요하기 때문에 반드시 의사의 지시에 따라 복용하도록 해야 합니다.
대표적인 호르몬제 중 타목시펜은 에스트로겐 수용체에 작용하여 항암 효과를 나타내고, 폐경 전후의 모든 유방암 환자에게 사용됩니다. 비교적 최근에 개발된 아로마타제 저해제인 아나스트로졸(Anastrozole), 레트로졸(Letrozole), 엑스메스테인(Exemestane, aromacin)은 아로마타제에 작용하여 조직의 에스트로겐 생성을 줄임으로써 기존의 타목시펜보다 항암효과가 더 크나 폐경 후 여성에게만 안전하게 사용할 수가 있습니다. 폐경 후 여성에게 있어서 아나스트로졸, 레트로졸, 엑스메스테인은 수술 후의 보조호르몬요법으로 점차 타목시펜을 대체하고 있습니다.
이 외 타목시펜과 유사하게 에스트로겐 수용체에 작용하는 풀베스트란트(fulvestrant, Faslodex)는 폐경 후 여성에게 투여되며 전이성 유방암의 2차 약제로 쓰이고 있습니다.
항호르몬요법과 항암화학요법을 동시에 투여하였을 때 약물에 의한 부작용이 커지는 반면에 효과는 증가되지 않기 때문에, 최근에는 약물을 차례차례 투여하도록 권장하고 있습니다. 예를 들어 수술 후에 항암화학요법을 정맥으로 4차례에서 8차례 투여를 마친 후에 항호르몬제를 5년간 복용하도록 합니다.
@2.항암화학요법
많은 사람들이 통상적으로 알고 있는 항암제 치료가 항암화학요법입니다. 최근 10년 동안 효과가 입증된 많은 항암제가 유방암에 허가되어서 수술 후 보조항암화학요법으로서만이 아니라 재발한 경우에도 환자에게 투여되고 있으며 완화 효과가 뛰어납니다.
항암화학요법에는 3가지 유형이 있으며 각각은 목적에 따라 나뉘게 됩니다.
첫째는 수술 후 재발을 막기 위해 투여되는 보조항암화학요법이 있으며,
둘째, 수술 전 종괴의 크기를 감소시키고 가능한 한 유방 보존술을 시행하고자하는 목적으로 시행하는 수술 전 항암화학요법이 있습니다.
마지막으로 재발이 된 후 증상의 완화와 병의 진행을 최대한 늦추고자 시행되는 완화목적의 항암화학요법으로 나눌 수 있습니다.
완화목적의 치료에 있어 호르몬 수용체가 음성이라서 항호르몬제가 반응을 하지 않을 경우, 혹은 항호르몬제에 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고 전이암에 의한 증상이 심하여 빠른 약물 효과가 필요한 경우에 항암화학요법을 하게 됩니다.
일반적으로 항암화학요법은 단일요법보다는 여러 가지 약물을 함께 투여하는 복합항암화학요법이 더 효과적이나 부작용이 많다는 문제도 있습니다.
대부분의 항암화학요법은 정맥주사로 투여되고, 전신에 미치는 부작용이 심한 경우가 많아서 삶의 질을 제대로 유지하면서 지내기가 쉽지 않습니다. 그러나 폐에 전이되어 기침을 하거나 숨이 차고, 뼈에 전이가 되어서 통증을 겪을 때처럼 증상이 있을 때에 항암화학요법을 사용하면 증상의 감소가 비교적 신속하게 이루어질 수 있으며, 보존적인 치료의 발달로 인해 많은 환자들이 항암화학요법으로 인한 부작용을 잘 견딜 수 있게 되었습니다.
항암화학요법의 부작용으로는 혈액 독성, 소화기계의 점막독성, 구역, 구토증 등이 있기 때문에 일정한 간격을 두고 투여하게 됩니다.
많은 항암화학요법제들은 그 치료 효과가 다르기 때문에 아직까지는 보조항암화학요법으로 사용할 수 있는 항암화학요법의 범위를 정해 놓고 있습니다. 재발한 유방암의 경우에는 보조항암화학요법으로 사용하지 않았던 약을 일차적으로 쓰면서 환자의 선택이나 다른 장기의 기능 또는 전반적인 상태를 고려하여 처방하게 됩니다.
많은 종류의 항암화학요법제가 있으나 대부분의 재발성 유방암은 점차 약에 내성이 생기게 되어 3차, 4차 이후로 갈수록 반응율이 떨어지고 항암화학요법으로 인한 부작용이 커집니다. 그러므로 환자의 기동상태가 나빠져서 거의 누워 지내는 경우에는 항암화학요법으로 더욱 전신 상태를 악화시키는 것보다 의사와 의논 후에 통증 관리 등 완화요법을 선택하는 것이 바람직하겠습니다.
참고로 점차 경구용 항암제가 개발 되고 있으나, 아직은 한두 가지 종류만이 유방암에 효과가 있습니다.
@3.표적치료
정상 세포와 달리 유방암 세포에만 특이적으로 발현되는 인자를 표적으로 하여 여러 가지 약제들이 개발되어 있는 데 이런 약제들을 통상적으로 표적치료제라고 합니다.
대표적인 것이 1998년 미국 식약청에서 재발성 유방암 치료제로 허용한 허셉틴(Herceptin)으로 우리나라에서도 2003년부터 보험수가로 고시되고 있습니다. 항호르몬요법이 호르몬 수용체가 양성일 때 효과가 있듯이 허셉틴은 허투(HER2) 수용체가 많이 발현된 유방암에서만 효과가 있기 때문에 반드시 허투 수용체를 검사한 후 양성인 경우에 투여하고 있습니다. 전체 유방암 환자의 약 20~30%에서 허투 수용제가 양성으로, 임상시험 결과 재발된 유방암의 경우 허셉틴 투여로 생명 연장을 기대할 수 있었으며 특히 다른 항암제와 같이 병용 투여하였을 때 더 효과적인 것이 관찰되었습니다. 이 허셉틴은 재발성, 전이성 유방암뿐만 아니라 조기 유방암에서도 허투 수용체가 양성인 경우 1년간 투여를 했을 때 재발율을 50%, 사망률을 30% 낮추는 것으로 보고되었습니다.
우리나라에서도 2009년부터 림프절 전이가 있는 조기 유방의 경우 1년간 투여를 허용하고 있습니다. 허셉틴은 3주에 한번씩, 또는 매주 투여되는 주사제인 반면 같은 계통의 라파티닙(lapatinib, Tykerb)은 경구용 제제로 매일 복용하도록 되어 있습니다. 현재 라파티닙은 허투 수용체가 양성인 재발성, 전이성 유방암에서 허셉틴 후 2차 약제로 허가가 된 상태이며 단독 투여보다는 다른 항암화학요법과 같이 사용했을 때 효과가 더 증대되는 것으로 알려져 있고, 허셉틴에 저항성을 보인 환자들에 있어서도 일부 효과가 있는 것으로 보고되었습니다.
이 외에도 많은 허투에 대한 표적치료제가 임상시험 단계에 있으며 그 결과에 따라 실질적으로 임상에서 사용할 수 있는 약이 늘어날 것으로 기대되고 있습니다.
유방암에서는 허투에 대한 표적치료제 외에 혈관형성억제제인 베바시주맙(Bevacizumab, Avastin)이 재발성 유방암의 치료제로 2008년 미국 식약청에서 허가를 받았습니다. 허셉틴과 달리 임상 연구 결과 생명 연장의 이점이 없어서 식약청 허가를 놓고 아직 논란이 있는 상태입니다.
그리고 호르몬 수용체와 허투 수용체가 없는 유방암(삼중음성유방암) 환자나 유전성 유방암 환자의 경우에서는 DNA복구 단백질인 PARP-1 (poly[ADP-ribose] polymerase 1)을 표적으로 하는 올라파립(Olaparib) 같은 약제들이 어느 정도 효과가 있는 것으로 보고되었으며 현재 대규모 3상 임상시험 중입니다.
###세가지 수용체 음성, 유방암 '생존율' 낮다
유방암의 서브타입이 2차적 뇌종양 후 생존율과 연관된 것으로 나타났다.
3일 국립암센터 노정실 박사팀이 전이성 유방암으로 진단 암센터에서 치료를 받은 805명의 자료중 뇌에 유방암이 전이된 126명 환자의 자료를 분석한 결과 세 가지 수용체에 대한 유방암 조기 검진이 의료진으로 하여금 뇌에 유방암이 전이된 환자의 생존 가능성을 예측하는데 도움을 줄 수 있는 것으로 분석했다.
'유방학연구저널' 최신호에 발표된 이번 연구결과 에스트로겐 수용체 음성, 프로게스테론 수용체 음성, 인체 표피성장수용체-2(HER2) 음성 또는 HER2 양성/에스트로겐 수용체 음성인 유방암 환자들이 뇌 전이 발병 위험이 가장 큰 것으로 나타났다.
또한 뇌 전이후 생존율 또한 세 가지 이 같은 수용체의 상태와 연관된 것으로 밝혀졌다.
연구결과 또한 HER-2 양성 유방암 환자들이 뇌 전이 진단후 허셉틴으로 치료시 생존 가능성이 매우 큰 것으로 나타났다.
연구팀은 이번 연구결과 세가지 수용체 음성인 유방암 환자들의 경우 뇌 전이 위험이 크고 뇌 전이후 사망 위험 또한 높다고 말하며 모든 유방암 환자의 약 15% 가량이 이 같은 타입의 유방암을 앓는 바 이 같은 사람의 경우 예후가 좋지 않고 뇌전이가 잘 오는 바 이 같은 환자를 조기에 찾아내 효과적인 치료를 일찍 시도하는 것이 좋다고 밝혔다.
###타목시펜-허셉틴 이을 유방암약 PARP억제제
타목시펜-허셉틴 이을 유방암약 등장 ---PARP 억제제 BSI-201 '유방암 치료 혁신'
대표적인 유방암약 '타목시펜'(tamoxifen)과 '허셉틴'(Herceptin, trastuzumab)에 이어 유방암 치료를 혁신한 것으로 평가되는 신약이 등장했다.
지난 31일 미국 플로리다주 올랜도에서 열린 미국임상종양학회(ASCO) 연례회의에서 소개돼 찬사를 받은 화제의 신약은 암세포 DNA 복구 억제제 'BSI-201'로, 난치성 암인 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer, TNBC)을 지닌 환자들을 대상으로 화학요법제에 추가한 결과 전반적 생존기간이 현저히 개선되는 것으로 나타났다.
삼중 음성 유방암은 에스트로겐, 프로게스테론 및 HER2 수용체가 없는 유방암으로, 전체 유방암에서 15∼20%를 차지한다. 따라서 이 유방암은 에스트로겐 수용체를 차단하는 타목시펜과 HER2 수용체를 차단하는 허셉틴에 반응하지 않고 공격성이 강해 기타 유방암보다 재발률이 높고 생존율이 불량하다.
1970년대에 연구자들은 유방암 환자들의 종양에서 에스트로겐 수용체를 발견해 이 수용체를 차단하는 타목시펜 및 에스트로겐의 생성을 억제하는 아로마타제 억제제와 같은 항호르몬제의 개발에 길을 열었다.
이러한 혁신 다음으로 1998년 허셉틴이 출시됐다. 허셉틴은 유방암 환자들의 25% 정도에서 과다 발현되어 종양의 성장을 촉진하는 HER2 수용체를 차단하는 단클론성 항체의약품이다. 항호르몬제와 허셉틴에 이어 세 번째 혁신으로 평가되는 것이 BSI-201이다.
정맥주사제인 BSI-201은 '폴리 ADP-리보오스 중합효소'(poly ADP-ribose polymerase, PARP)를 억제하는 신계열 항암제이다. PARP는 DNA 손상을 복구하는 세포 내 핵 효소로, DNA 절단에 의해 활성화되고 DNA 단일가닥 절단의 복구에 관여한다. 이 효소는 많은 암에서 과다 발현되어 암세포의 생존과 증식에 중요한 역할을 한다. 그러므로 PARP 억제제는 DNA 손상을 유도해 암세포의 증식을 차단하는 화학요법제의 효능을 증강시킬 수 있다.
그런데 삼중 음성 유방암은 분자 및 병리적 소견이 BRCA1 돌연변이 관련 유방암과 비슷하다. BRCA는 DNA 이중가닥 절단의 복구에 관여해 암 발병을 예방하는 종양억제 유전자이다. 따라서 BRCA 돌연변이 관련 암세포는 원래부터 DNA 이중가닥 절단을 복구하지 못하는 결손이 있는데다 PARP 억제제로 인해 단일가닥 절단마저 복구할 수 없다면 사멸하게 되어, PARP 억제제에 민감하다. 그러므로 삼중 음성 유방암은 PARP 억제제의 좋은 타깃이 된다.
이번 2상 임상시험은 이전에 세포독성 항암요법을 2차례 이하로 받은 전이성 삼중 음성 유방암 환자 116명(평균 52세)을 참여시켜 화학요법제(젬시타빈과 카보플라틴)만 투여하거나 화학요법제와 BSI-201을 병용 투여해 비교한 내용이다.
이들 중 86명을 대상으로 예비분석을 실시한 결과, BSI-201 병용군과 화학요법제 단독군의 전반적 생존기간은 9.2개월 대 5.7개월, 무진행 생존기간은 6.9개월 대 3.3개월이었다. 특히 BSI-201을 화학요법제에 추가해도 독성은 증가하지 않아 내약성도 우수했다.
프랑스 사노피-아벤티스는 올 4월 BSI-201을 확보하기 위해 이를 개발한 미국 캘리포니아주 소재 바이파(BiPar) 사이언스를 최고 5억 달러에 인수했다.<본지 2009년 4월 16일자 기사 참조> 현재 임상 개발되고 있는 기타 PARP 억제제로는 아스트라제네카의 경구제 '올라파립'(olaparib, AZD2281), 애보트의 'ABT-888', 지넨텍의 'INO-1001', 화이자의 신약 등이 있다
###HER-2-양성, 호르몬 수용체 음성(ER-, PR-) 유방암 -
HER-2-양성, 호르몬 수용체 음성 유방암 환자들이 항암 치료후 치료가 실패할 위험이 큰 것으로 나타났다.
26일 미국 메이요 클리닉 연구팀은 최근 열린 샌안토니오 유방암 심포지엄에서 유방암 치료 후 암 재발이 가장 흔히 발생하는 부위는 '뇌' 인 것으로 조사됐다고 밝혔다.
연구팀은 1996년에서 2006년까지 10년의 연구기간 중 유방암으로 첫 진단 후 뇌에 전이된 120명 여성을 대상으로 조사한 결과 에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체 음성인 유방암이 예후가 가장 나쁘고 진단당시 즉각적으로 적극적, 침습적인 치료를 받아야 할 필요가 있는 것으로 나타났다.
총 83명이 끝까지 연구에 참여한 이번 연구에서 39~47%의 여성들이 HER-2 양성을 보였으며 약 96%의 여성들이 뇌 전이가 진단된 후 방사선 치료를 받은 것으로 나타났다.
또한 39명의 여성중 38%인 15명에 있어서 뇌가 치료에 실패한 최초의 부위인 것으로 나타난 바 이 중 호르몬 수용체 양성인 사람은 4명, 호르몬 수용체 음성인 사람은 11명이 포함됐다.
연구결과 호르몬 수용체 음성인 HER-2-양성 여성들이 진단으로 부터 뇌 전이까지 평균 14.5개월이 걸린 반면 호르몬 수용체 양성인 HER-2-양성 여성들은 유방암 첫 진단후 뇌 전이까지 평균 45개월이 걸렸다.
또한 호르몬 수용체 음성인 HER-2-양성 여성들이 뇌 전이 진단후 사망에 이르기까지 약 3개월이 걸린 반면 호르몬 수용체 양성인 HER-2-양성 여성들은 평균 10개월이 소요됐다.
연구팀은 그러나 이번 연구결과가 유방암 환자중 뇌에 유방암이 전이된 환자만을 대상으로 진행된 연구라고 말하며 최근 자료에 의하면 유방암의 생존율은 12% 가량 증가했고 또한 사망 위험 또한 33% 감소했다고 강조했다.
또한 허셉틴등의 새로운 유방암 치료제가 속속 도입되며 유방암에 대한 치료율이 매우 높아졌다고 말했다.
***acetogenin(Graviola or Pawpaw) + EGCG, capsaicin, flaxseed oil, melatonin |
제 목 : 삼중음성유방암
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