제  목 :   특허3

===등록 [5] 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝용 단백질 마커 및 이를 이용한 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝 방법 출원번호 : 1020090004164 출원일자 : 2009.01.19 등록번호 : 1011226470000 등록일자 : 2012.02.24 공개번호 : 1020090079845 

[초록]

본 발명은 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝용 단백질 마커, 및 이를 이용한 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유방암 환자에게서 특이적으로 발현이 증가 또는 감소하는 단백질 마커를 이용하여 유방암을 모니터링, 진단 및 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 단백질 마커를 이용한 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝 방법은 정상인과 유방암 환자에서 마커 단백질 발현량의 차이를 확인하여 유방암의 조기 진단 및 스크리닝, 및 유방암 진행 정도 평가를 가능하게 함으로써 신속한 치료가 가능하게 하여 유방암 환자의 생존율을 향상시키고 암 치료로 인한 국가적 손실을 줄이는데 기여할 수 있다.

[기 술 분 야]

<1 > 본 발명은 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝용 단백질 마커, 및 이를 이용한 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유방암 환자에게서 특이적으로 발현이 증가 또는 감소하는 단백질마커를 이용한 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝 방법에 관한 것이다.

........현재 유방암의 일반적인 진단방법은 1차로 전문가에 의한 임상진찰과 유방 촬영술이 있으며 이상이 있을 때에는 조직검사를 실시하고 있다. 그러나 젊은 여성에서는 유방에 섬유질에 많아 유방 촬영술만으로 완전한 진단을 하기에는 다소 무리가 있다. 최근 Surface-Enhanced Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry(SELDI-TOF-MS) 기술을 이용한 단백질 프로파일링에 의해 바이오 마커를 발굴하고 바이오 마커 패널의 패턴을 비교함으로써 질병(암)을 진단하는 방법이 개발되고 있다(Petricoin, E. F., et al., Lancet,

359, 572-577, 2002). 그러나 유방암을 보다 쉽고 정확하게 진단하기 위한 새로운 마커 및 이를 이용한 방법이필요한 상황이다.

<7 > 이에, 본 발명자들은 150개의 유방암 환자와 정상인 혈청 샘플의 단백질 양상을 다중 면역분석방법 및 통계적 기법을 이용함으로써 유방암을 모니터링, 진단 및 스크리닝할 수 있는 단백질 마커들을 규명하였으며, 상기 단백질들의 조합을 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝에 적용하였을 때, 유방암 환자와 정상인을 높은 정확도로 구별할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

[과제 해결수단]

<10 > 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Vitronectin, sVCAM-1(Soluble Vascular cell adhesion molecule-1), sCD40L(Soluble CD40 ligand), EGF(Epidermal growth factor), tPAI-1(Total plasminogen activator inhibitor-1), ApoA-1(Apolipoprotein-A1), proApoA-1(Proapolipoprotein-A1), Kininogen, VDBP(Vitamin Dbinding protein), ApoA1/proApoA1(ApoA-1과 Proapolipoprotein-A1의 비율), CRP/Kininogen(CRP와 Kininogen의 비율), Hemoglobin 및 MPO(myeloperoxidase)로 구성된 군으로부터 선택되는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝용 키트를 제공한다.

<11 > 또한, 본 발명은 D-Dimer, Vitronectin, sVCAM-1(Soluble Vascular cell adhesion molecule-1), sCD40L(Soluble CD40 ligand), EGF(Epidermal growth factor), A1AT(Alpha-1-antitrypsin), tPAI-1(Total plasminogen activator inhibitor-1), ApoA-1(Apolipoprotein-A1), proApoA-1(Proapolipoprotein-A1), Kininogen, VDBP(Vitamin D-binding protein), ApoA-1/proApoA-1, CRP/Kininogen, Hemoglobin, CathepsinB(CB), MPO(myeloperoxidase) 및 IL-1ra(Interleukin-1 receptor antagonist)로 구성된 군으로부터 선택되는 둘 이상의 단백질들의 조합의 각각의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체들을 포함하는 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝용 키트를 제공한다.

<12 > 또한, 본 발명은

<13 > 1) 환자의 시료로부터 Vitronectin, sVCAM-1(Soluble Vascular cell adhesion molecule-1), sCD40L(Soluble CD40 ligand), EGF(Epidermal growth factor), tPAI-1(Total plasminogen activator inhibitor-1), ApoA1(Apolipoprotein-A1),proApoA-1(Proapolipoprotein-A1), Kininogen, VDBP(Vitamin D-binding protein), ApoA1/proApoA1(ApoA-1과 Proapolipoprotein-A1의 비율), CRP/Kininogen(CRP와 Kininogen의 비율), Hemoglobin 및 MPO(myeloperoxidase)로 구성된 군으로부터 선택되는 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및<14 > 2) 단계 1)의 상기 단백질의 발현량이 정상인의 발현량 보다 높거나 혹은 낮은 개체를 선별하는 단계를 포함하는 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝을 위한 상기 단백질의 검출 방법을 제공한다.

<15 > 또한, 본 발명은

<16 > 1) 환자의 시료로부터 D-Dimer, Vitronectin, sVCAM-1(Soluble Vascular cell adhesion molecule-1), sCD40L(Soluble CD40 ligand), EGF(Epidermal growth factor), A1AT(Alpha-1-antitrypsin), tPAI-1(Total plasminogen activator inhibitor-1), ApoA-1(Apolipoprotein-A1), proApoA-1(Proapolipoprotein-A1), Kininogen, VDBP(Vitamin D-binding protein), ApoA-1/proApoA-1, CRP/Kininogen, Hemoglobin, CathepsinB(CB), MPO(myeloperoxidase) 및 IL-1ra(Interleukin-1 receptor antagonist)로 구성된 군으로부터 선택되는 둘 이상의 단백질들의 발현량을 측정하는 단계; 및

<17 > 2) 단계 1)의 상기 단백질 또는 단백질 비율의 발현량을 분석하여 정상인의 발현량 보다 높거나 혹은 낮은 개체를 선별하는 단계를 포함하는 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝을 위한 상기 단백질의 검출 방법을 제공한다.

<18 > 또한, 본 발명은 Vitronectin, sVCAM-1(Soluble Vascular cell adhesion molecule-1), sCD40L(Soluble CD40 ligand), EGF(Epidermal growth factor), tPAI-1(Total plasminogen activator inhibitor-1), ApoA1(Apolipoprotein-A1), proApoA-1(Proapolipoprotein-A1), Kininogen, VDBP(Vitamin D-binding protein), ApoA1/proApoA1(ApoA-1과 Proapolipoprotein-A1의 비율), CRP/Kininogen(CRP와 Kininogen의 비율), Hemoglobin 및 MPO(myeloperoxidase)로 구성된 군으로부터 선택되는 단백질에 특이적으로 결합하는 생물분자들이 고형기질에 집적된 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝용 바이오칩을 제공한다.

<19 > 아울러, 본 발명은 D-Dimer, Vitronectin, sVCAM-1(Soluble Vascular cell adhesion molecule-1), sCD40L(Soluble CD40 ligand), EGF(Epidermal growth factor), A1AT(Alpha-1-antitrypsin), tPAI-1(Total plasminogen activator inhibitor-1), ApoA-1(Apolipoprotein-A1), proApoA-1(Proapolipoprotein-A1), Kininogen, VDBP(Vitamin D-binding protein), ApoA-1/proApoA-1, CRP/Kininogen, Hemoglobin, CathepsinB(CB), MPO(myeloperoxidase) 및 IL-1ra(Interleukin-1 receptor antagonist)로 구성된 군으로부터 선택되는 둘 이상의 단백질들의 조합의 각각의 단백질에 특이적으로 결합하는 생물분자들이 고형기질에 집적된 유방암 모니터링, 진단 및 스크리닝용 바이오칩을 제공한다.

[효 과]

<20 > 본 발명의 키트 및 진단 방법은 체액 내의 특정 단백질 발현량의 확인함으로써 간편하게 유방암의 조기 진단, 유방암 스크리닝, 및 유방암 진행 정도를 평가할 수 있다


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===등록 [3] 위암 진단용 단백질 마커 및 이를 이용한 진단키트 출원번호 : 1020060019517 출원일자 : 2006.02.28 등록번호 : 1006791730000 등록일자 : 2007.01.30 

[초록]

본 발명은 위암 진단용 단백질 마커 및 이를 이용한 진단키트에 관한 것으로, 보다 구체적으로 2 차원 전기영동과 바이오인포머틱스(bioinformatics)를 이용하여 발굴한 단백질 마커 및 이를 이용한 진단키트에 관한 것이다. 본 발명의 단백질 마커에 대한 항체를 이용한 진단키트로 정상인과 위암환자에서 마커 단백질 발현량 차이를 확인함으로써 위암 진단과 위암의 진행 정도 평가에 유용하게 사용될 수 있다.

발명의 목적

[발명이 속하는 기술 및 그 분야의 종래기술]

본 발명은 위암 진단용 단백질 마커 및 이를 이용한 진단키트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 2 차원 전기영동과 바이오인포머틱스(bioinformatics)를 이용하여 발굴한 단백질 마커 및 이를 이용한 진단키트에 관한 것이다.

생물기술(biotechnology, BT)과 정보기술(information technology, IT) 간 학제연구를 통해 방대한 양의 데이터를 빠르고 효율적으로 가공하고 처리하는 기술로 크게 바이오인포머틱스과 바이오일렉트로닉스를 들 수 있는데 이 중 바이오인포머틱스는 생명체가 지니고 있는 광대한 양의 정보를 수집, 저장, 분석하고, 그 결과를 제약, 식품, 농업, 환경 등의 분야에 이용하여 부가가치를 창출하는 기술로 생물정보 S/W, 생물정보서비스, 정보기술 인프라 등을 그 예로 들 수 있다. 그 중 이미지 마이닝(image mining) 기술은 새로운 데이터 베이스 응용분야로 이미지 데이터 베이스 기술과 데이터 마이닝 기술이 결합된 응용기술이라 할 수 있다. 이미지 마이닝 기술은 바이오인포머틱스(bioinformatics) 분야에서 시도되는 일반적인 데이터 마이닝과는 달리 아직까지 국내ㆍ외적으로 시도된 바가 없다. 일반적인 데이터 마이닝들도 대부분 응용 통계학(applied statistics)을 중심으로 접근되어 상세한 정보를 얻는데 한계를 갖는다. 예컨대, 2 차원 전기영동 이미지상에 나타나는 프로테옴 스팟들에는 정상/질병 여부뿐만 아니라, 해당 환자만이 가질 수 있는 다양한 특성들이 내재되어 있을 것이다. 이미지 마이닝 기술을 통해 이러한 중요한 정보들을 추출해 낼 수 있다면, 병기와 병리조직학적 분류에 의존하고 있는 현재의 진단 및 예후판정 기술을 혁신적으로 개선/보완할 수 있을 것이다.

대한민국 특허 제2004-0055893호에는 단백질 상호작용 네트워크 구축을 위한 템플릿 자동 생성방법이 기재되어 있고,

대한민국 특허 제2003-0092462호에는 p53 단백질 또는 Bcl-X L 단백질 또는 이들 두 단백질과 Bcl-2 단백질의 수준을 검정하여 암의 진행 정도를 진단하는 방법 및 키트에 관해 기재되어 있다. 그러나 상기 문헌들에는 2 차원 전기영동과 바이오인포머틱스 방법을 이용한 위암 마커 발굴에 대한 내용은 나타나있지 않다.

이에, 본 발명자들은 300여개가 넘는 위암 환자와 정상인 혈청 샘플의 프로테옴 변화 양상을 2 차원 전기영동을 통해 데이터베이스화하고, 이로부터 수득된 데이터를 바이오인포머틱스 도구와 통계적 기법을 이용함으로써 위암을 진단할 수 있는 단백질 마커를 다수 찾을 수 있었으며, 이 단백질들의 조합을 위암 진단에 적용하였을 때, 위암 환자와 정상인의 보다 감도 높은 구분이 가능함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

[발명의 구성]

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein(LRG), Clusterin, Alpha-1-antitrypsin, Apolipoprotein A-Ⅳ, Transthyretin, ProApolipoprotein A-Ⅰ, Haptoglobin beta, Haptoglobin alpha-2 및 Apolipoprotein H로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위암 진단용 마커를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 9개의 마커 중 하나 이상의 마커의 양을 측정하여 측정결과와 위암 진행 상태의 연관성을 분석하는 위암 스크리닝 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 9 개의 마커 중 하나 이상의 마커에 결합하는 물질을 포함하는 위암 진단키트를 제공한다.


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===등록 [19] 대장암 진단 및 스크리닝용 단백질 마커 및 대장암 진단을위한 상기 마커의 측정방법 출원번호 : 1020080046642 출원일자 : 2008.05.20 등록번호 : 1009207310000 등록일자 : 2009.09.30 

[초록]

본 발명은 대장암 진단 및 스크리닝용 단백질 마커, 및 대장암 진단을 위한 상기 마커의 측정방법에 관한 것으로, 구체적으로 대장암 환자에게서 특이적으로 발현이 증가 또는 감소하는 단백질 마커를 이용하여 통계학적으로 대장암을 진단 및 스크리닝할 수 있는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 단백질 마커 및 이들을 이용한 대장암 진단 및 스크리닝용 방법은 대장암 조기 진단 및 스크리닝, 및 대장암 진행 정도 평가를 가능하게 함으로써 신속한 치료가 가능하게 하여 대장암 환자의 생존율을 향상시키고 암 치료로 인한 국가적 손실을 줄이는데 기여할 수 있다.

우리나라에서는 최근 식생활 문화의 서구화로 대장암의 발생률과 사망률이 현저히 증가하고 있다. 보건복지부와 한국중앙암등록본부에서 발간한 한국중앙암등록사업 연례 보고서(2002.1 ~ 2002. 12)에 따르면 2002년에 대장암 발생건수가 11,097건으로 전체 발생 암의 11.2%를 차지하는 네 번째로 많은 암이다. 성별로는 남성이 6,423명으로 여성(4,674명)보다 많으며 연령별로는 60대가 가장 많고(3,751명), 50대가 그 뒤를 잇고 있다

(2,400명). 1999년부터 2002년까지 4년간 자료에 의하면 대장암의 발생률이 꾸준히 증가하고 있으며 조발생률(인구 100,000명당 새로 발생한 암환자수)을 보면 1999년에 비해 2002년에 남자의 경우 22.5에서 30.7로 36.4%증가하였으며, 여자의 경우 18.8에서 23.1로 22.9% 증가하여 전체적으로 20.6에서 26.9로 30.6%나 크게 증가하였다(1993-2002년 암발생자의 생존율 및 1999-2002년 암 발생률, 보건복지부, 2007. 7.). 2006년에 대장암으로 사망한 사람은 총 6,277명으로 전체 암 사망의 4위(9.5%)이며 남자는 3,453명으로 4위(8.0%), 여자는 2,824명으로 3위(11.5%)를 차지하였다. 또한 대장암은 폐암 다음으로 지난 10년 동안 사망률이 가장 많이 증가한 암이다(2006년 사망 및 사망원인통계결과, 통계청, 2007. 9.).

<4 > 대장암의 경우 제거할 수 있는 전암성 병변이나 치료할 수 있는 초기단계 암으로부터 발달이 느리기 때문에 대장암 스크리닝은 이 질병의 발생률과 사망률을 줄일 수 있는 가능성이 있다. 50세 이상의 성인 남녀 모두에 대한 대장암 스크리닝 검사를 통해 대장암으로 인한 사망률을 감소시킬 수 있다고 믿어진다(Walsh JM & Terdiman JP, JAMA 289:1288-96, 2003). 그러나 현재 가장 신뢰성 있는 스크리닝 방법인 대장내시경에 대한 순응도와 보급률이 낮다. 반대로 현재 가장 널리 시행되는 비침입성 스크리닝(noninvasive screening) 옵션인 분변 잠혈검사(fecal occult blood test, FOBT)는 무엇보다 민감도가 낮다는 문제를 포함하여 여러 중요한 한계점들이 있다. 미국의 경우 2002년에 50세 이상 성인 중 40%만 지난 5년 이내에 대장내시경 검사를 받았고, 12개월 이내에 분변 잠혈검사를 받은 사람은 22%에 불과했다(Behavior risk factor survey, National center for chronic disease prevention and health promotion. Centers for disease control and prevention, 2002). 대장암 스크리닝 검사에 대한 참여율이, 특히 유방암과 자궁경부암에 비해 낮은 이유는 환자의 불편함, 비용, 인지도 부족, 현재 스크리닝 방법에 대한 낮은 수용성 등을 포함하는 여러 요인들 때문이다.

<5 > 혈액 마커의 경우 분변 마커에 비해 검체를 얻기 쉽고 환자도 쉽게 참여할 수 있으며 시료처리가 쉽고 바이오마커를 분해하거나 분석을 방해할 수 있는 미생물들이 없다는 장점이 있다. 암태아성 항원(Carcinoembryonic antigen; CEA)이 1969년 처음 발견되었을 때 대장암 검출을 위한 민감하고 특이적인 마커라고 생각되었으나 (Thomson DM et al., Proc Natl Acad Sci USA 64:161-7, 1969), 계속된 연구에서 원래 결과를 재현할 수 없었다(Duffy MM, Clin Chem 47:624-30, 2001). 현재 이 검사는 대장암의 수술 전 단계나 암 치료의 효과를 검사하기 위해서 또는 대장암과 다른 암의 재발 확인을 위한 검사에서 보조적으로 쓰이고 있다.

<6 > 상기 언급한 문제점들을 극복하기 위해서는 대장암 조기진단이 가능한 새로운 방법의 개발이 필요한 상황이다.

최근 혈액 마커를 찾기 위해 단백질을 대상으로 하여 ELISA, RIA와 같은 표준방법뿐 아니라 크로마토그래피 검사나 질량분석 검사 방법도 시도되고 있으며 세포학적 마커, DNA 마커 혹은 mRNA 마커 등을 찾기 위한 다양한 연구가 진행되고 있다(Sabrina H et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16(10):1935-53, 2007). 그리고 SELDI-TOF-MS(Surface-Enhanced Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry) 기술을 이용한 단백질 프로파일링에 의해 바이오마커를 발굴하고 바이오마커 패널의 패턴을 비교함으로써 질병(암)을 진단하고자 하는 방법(Petricoin EF et al., Lancet 359(9306);572-577, 2002)도 이러한 연구들 중 하나이다.

<7 > 이에, 본 발명자들은 대장암 환자와 정상인 혈청 샘플의 단백질 양상을 다중 면역분석방법 및 통계적 기법을 이용함으로써 대장암을 진단 및 스크리닝할 수 있는 단백질 마커들을 규명하였으며, 상기 단백질 마커들의 조합을 대장암 진단 및 스크리닝에 적용하였을 때, 대장암 환자와 정상인을 높은 정확도로 구별할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

[과제 해결수단]

<12 > 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 D-Dimer, sCD40L(Soluble CD40 ligand), EGF(Epidermal growth factor), A1AT(Alpha-1-antitrypsin), tPAI-1(Total plasminogen activator inhibitor-1), ApoA4(Apolipoprotein-A4), ApoA-1(Apolipoprotein-A1), TTR(Transthyretin), Hp(Haptoglobin), proApoA1(Proapolipoprotein-A1), ApoA-1/proApoA-1(ApoA-1과 Proapolipoprotein-A1의 비율), CRP/Kininogen(CRP와 Kininogen의 비율) 및 Cathepsin B로 구성된 군으로부터 선택되는 단백질을 포함하는 대장암 진단 및 스크리닝용 마커를 제공한다.

<13 > 또한, 본 발명은 상기 13개 마커 중 하나 이상의 발현량을 측정하여 정상인보다 발현량이 높거나 혹은 낮은 개체를 선별하는 단계를 포함하는 대장암 진단 및 스크리닝용 방법을 제공한다.

<14 > 또한, 본 발명은 상기 13개 마커에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 포함하는 대장암 진단 및 스크리닝용 키트를 제공한다.

<15 > 아울러, 본 발명은 상기 13개 마커에 특이적으로 결합할 수 있는 생물 분자가 고형 기질에 집적된 대장암 진단및 스크리닝용 바이오칩을 제공한다.


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===공개 [1] 피험체의 폐암 진단을 위한 복합 바이오마커군, 이를 이용하는 폐암 진단용 키트, 복합 바이오마커군의 정보를 이용하는 방법 및 이를 수행하는 컴퓨팅 시스템 출원번호 : 1020170088651 출원일자 : 2017.07.12 등록번호 : 등록일자 : 공개번호 : 1020180026654 공개일자 : 2018.03.13 

[초록]

본 발명은 피험체의 폐암 진단을 위한 복합 바이오마커군, 이를 이용하는 폐암 진단용 키트, 폐암 진단용 키트, 및 피험체의 폐암 진단을 위한 복합 바이오마커군 정보 이용 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 개별 바이오마커 CEA(Carcinoembryonic antigen; 암배 항원), HE4(Human Epididymis Protein 4; 인간 부고환 단백질 4), ApoA2(Apolipoprotein A-II), TTR(Transthyretin; TTR), sVCAM-1(soluble vascular cell adhesion molecule-1) 및 RANTES{regulated on activation, normal T cell expressed and secreted; Chemokine (C-C motif) ligand 5}를 포함하는 폐암 진단용 복합 바이오마커군, 개별 바이오마커 CEA, HE4, ApoA2, TTR, sVCAM-1 및 RANTES에 특이적으로 결합하는 항체들을 포함하는 폐암 진단용 키트가 제공된다. 또한, 본 발명에 따르면, 폐암 진단용 키트로서, 적어도 6개의 수용 영역; 및 상기 적어도 6개의 수용 영역 각각에 수용되며, 기 설정된 개별 바이오마커에 특이적으로 결합하는 6가지 이상의 바이오마커 대응 항체;를 포함하며, 상기 6가지 이상의 바이오마커 대응 항체는 개별 바이오마커 CEA, HE4, ApoA2, TTR, sVCAM-1 및 RANTES 각각에 특이적으로 결합하는 항체 각각을 포함하는 폐암 진단용 키트도 제공된다. 또한, 본 발명에 따르면, (a) 컴퓨팅 시스템이, (1-i) 폐암 환자들 및 폐암 환자가 아닌 사람들로 구성된 표본 집단의 생물학적 시료로부터 측정되는 폐암 진단용 복합 바이오마커군의 개별 바이오마커별 발현량 데이터, 또는 (1-ii) 상기 표본 집단으로부터 측정되는 상기 개별 바이오마커별 발현량 데이터 및 상기 표본 집단의 나이를 획득하고, 상기 표본 집단의 상기 개별 바이오마커별 발현량 데이터를 전처리하여, (2-i) 상기 전처리된 데이터인 상기 표본 집단의 측정 데이터로부터, 또는 (2-ii) 상기 표본 집단의 측정 데이터 및 상기 표본 집단의 나이로부터 폐암 판정 모형이 도출된 상태에서, (3-i) 상기 피험체의 생물학적 시료로부터 측정되는 상기 폐암 진단용 복합 바이오마커군의 개별 바이오마커별 발현량 데이터, 또는 (3-ii) 상기 피험체로부터 측정되는 상기 개별 바이오마커별 발현량 데이터 및 상기 피험체의 나이를 획득하는 단계, 및 (b) 상기 컴퓨팅 시스템이, 상기 피험체의 상기 개별 바이오마커별 발현량 데이터를 전처리하여, (4-i) 상기 전처리된 데이터인 상기 피험체의 측정 데이터, 또는 (4-ii) 상기 측정 데이터 및 상기 피험체의 나이를 이용하여 상기 폐암 판정 모형으로부터 상기 피험체의 폐암 발병 여부를 판정하는 단계를 포함하는 폐암 진단용 복합 바이오마커군 정보 이용 방법 및 이를 수행하는 컴퓨팅 시스템도 제공된다.

[기 술 분 야]

[0001] 본 발명은 피험체의 폐암 진단을 위한 복합 바이오마커군, 이를 이용하는 폐암 진단용 키트, 피험체의 폐암 진단을 위한 복합 바이오마커군 정보 이용 방법 및 이를 수행하는 컴퓨팅 시스템에 관한 것으로, 본 발명의 복합바이오마커군은 폐암 진단을 위한 것이며 개별 바이오마커 CEA, HE4, ApoA2, TTR, sVCAM-1 및 RANTES를 포함한다.

[배 경 기 술]

[0002] 폐암은 허파에 발생하는 암으로서, 전세계적으로 매년 130만 명 이상이 이로 인하여 사망하며, 암으로 인한 사망 중에서 가장 높은 비율을 차지하고 있다. 폐암의 주 원인으로는 흡연, 라돈 가스, 석면, 유전 등이 있는데, 흡연이 가장 높은 비중을 차지한다고 알려져 있다.

[0003] 구체적으로 폐암을 분류하여 보면, 폐암은 소세포폐암(small cell lung cancer)과 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)으로 나뉜다. 그 중에서 비소세포폐암은 폐암의 약 80%에 해당하는 가장 대표적인 암으로서, 선암(adenocarcinoma), 편평상피세포암(squamous cell carcinoma), 대세포폐암(large cell carcinoma)으로 나뉜다. 폐암의 종류에 따라 조직학적 특성에서 차이가 날 뿐만 아니라 예후와 치료 방법에서도 차이가 보이므로 정확한 진단이 중요하다. 비소세포폐암의 경우, 최근의 암 치료법의 발달에도 불구하고 10년 생존율이 10% 이하로 매우 낮다. 이는 대부분의 비소세포폐암이 상당히 많이 진행된 시기에도 환자가 폐암에 걸렸다고 진단해내는 것이 어려운 데에 그 원인이 있다.

[0004] 전형적으로, 폐암의 초기에는 전혀 증상이 없고, 어느 정도 진행한 후에도 일반 감기와 비슷한 기침, 객담 정도의 증상에 그쳐, 일반적인 문진으로는 거의 발견할 수 없는 등 진단이 매우 어렵고, 같은 폐암이라도 암의 발생위치에 따라 증상이 다르게 나타나는 특징이 있다. 폐암의 일반적인 증상으로는, 기침, 피 섞인 가래 혹은 객혈, 호흡 곤란, 흉부의 통증, 쉰 목소리, 상대정맥 증후군, 뼈의 통증과 골절, 두통, 오심, 구토 등이 있으나, 이러한 증상이 심각하게 나타나기 시작한 것을 환자 스스로가 인지할 때쯤이면, 이미 폐암은 많이 진행된 상태라고 보아야 한다.

[0005] 따라서 현재로서는 폐암의 조기 진단이 환자의 생존 가능성을 높이는 가장 좋은 방법이다.

[0006] 폐암을 조기 진단하기 위한 가장 좋은 방법은 주기적인 검진이다. 그러한 검진 시에, 환자의 혈액, 소변 등 환자의 신체로부터 유래한 생물학적 시료를 채취하여 이를 통해 폐암의 발병 여부를 판정할 수 있다. 이와 같이 생물학적 시료에 포함된 단백질, 핵산, 대사물질 등을 이용하여 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 바이오 마커(biomarker)라고 한다.

[0007] 예컨대, 폐암을 조기 진단하기 위한 종래의 바이오마커 기술에는, 대한민국 등록특허 제10-1463588호에 개시되어 있는 바와 같이 A1AT, IGF-1, RANTES 및 TTR를 필수적으로 포함하는 것이 있었다. 해당 기술보다 좋은 분류능력을 가지고 폐암을 진단해낼 수 있다면, 즉, 바이오마커에 의한 진단에 오진이 더 적다면, 폐암 확진에 드는 시간, 비용 및 효과의 측면에서 유리할 것이다

[발명의 효과]

[0016] 본 발명에 의하면, 종래의 복합 바이오마커군에 비하여 더 높은 폐암 진단 능력을 가지는 복합 바이오마커를 구성할 수 있는 효과가 있다.

[0017] 그리고 본 발명에 의하면, 폐암 진단용 키트 및 폐암 진단용 키트를 이용하는 폐암 진단 방법의 효율성을 더욱 높일 수 있는 효과가 있다.

[0018] 또한, 본 발명에 의하면, 효율적인 진단을 통하여 폐암 환자의 생존율을 높이고, 치료에 대한 환자의 반응을 모니터링하여 그 결과에 따라 치료 방식을 바꾸는 것을 가능하게 하는 효과가 있다


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===등록 [11] 폐암 진단용 복합 바이오마커 구성 방법 및 폐암 진단용 복합 바이오마커

출원번호 : 1020100139568 출원일자 : 2010.12.30 등록번호 : 1014543980000 등록일자 : 2014.10.17 공개번호 : 1020120077569 공개일자 : 2012.07.10 

[초록]

본 발명은 폐암 진단에 특이적인 2이상의 바이오마커를 복합적으로 사용함으로써 폐암 진단 능력을 높인 폐암 진단을 위한 복합 바이오마커 구성 방법 및 복합 바이오마커에 관한 것이다.

본 발명을 활용하면, 단일 바이오마커에 비하여, 폐암 진단 능력이 높은 복합 바이오마커를 구성할 수 있다.

[과제의 해결 수단]

[0008] 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제를 달성하기 위하여, 폐암 진단 예측을 위한 복합 바이오마커를 구성하는 방법에 있어서, 개별 바이오마커 A1AT, IGF-1, RANTES, TTR로 구성되는 제1 바이오마커 군에서 선택되는 어느 2 이상의 바이오마커를 포함하여 구성되는 적어도 하나 이상의 제1 바이오마커 조합을 포함하는 바이오마커 조합 후보군을 구성하는 단계; 상기 바이오마커 조합 후보군을 구성하는 바이오마커 조합 후보에 대하여, 상기 바이오마커 조합 후보를 구성하는 개별 바이오마커 또는 상기 구성된 바이오마커 조합 후보들과 폐암 진단 예측 능력을 비교하는 단계;및 [0009] 상기 바이오마커 조합 후보 중 상기 폐암 진단 예측 능력이 기설정된 기준 이상인 바이오마커 조합을 선별하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암 진단 예측을 위한 복합 바이오마커 구성 방법을 제시한다.

[0010] 상기 폐암 진단 예측 능력을 비교하는 것은 폐암 발명 환자군과 폐암 정상군 각각으로부터 시료를 채취하고, 상기 채취된 시료에 대하여 상기 바이오마커 조합의 폐암 진단 예측 능력에 대한 기설정된 적어도 하나 이상의 지표값을 측정하는 것인 것이 바람직하다.

[0011] 상기 바이오마커 조합 후보군에는 상기 제1 바이오마커 조합에 개별 바이오마커 CYFRA21.1, AFP, CEA, ApoA1/proApoA1, EGFR, PAI-1, CA19-9, ApoA1, proApoA1로 구성되는 제2 바이오마커 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커가 더 추가된 제2 바이오마커 조합이 더 포함되어 있는 것인 것이 바람직하다.

[0012] 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제를 달성하기 위하여, 폐암 진단 예측을 위한 복합 바이오마커를 구성하는 방법에 있어서, 개별 바이오마커 A1AT, IGF-1, RANTES, TTR 로 구성되는 제1 바이오마커 군에서 어느 하나이상의 바이오마커를 선택하고, 개별 바이오마커 AFP, CEA, ApoA1/proApoA1, EGFR, PAI-1, CA19-9, CYFRA21.1, ApoA1, proApoA1로 구성되는 제2 바이오마커 군에서 어느 하나 이상의 바이오마커를 선택하여, 2이상의 바이오마커를 포함하여 구성되는 적어도 하나 이상의 바이오마커 조합을 포함하는 바이오마커 조합 후보군을 구성하는 단계; 상기 바이오마커 조합 후보군을 구성하는 바이오마커 조합 후보에 대하여, 상기 바이오마커 조합 후보를 구성하는 개별 바이오마커 또는 상기 구성된 바이오마커 조합 후보들과 폐암 진단 예측능력을 비교하는 단계; 및 상기 바이오마커 조합 후보 중 상기 폐암 진단 예측 능력이 기설정된 기준 이상인 바이오마커 조합을 선별하는 단계;를 포함하는 것이며, 상기 폐암 진단 예측 능력을 비교하는 것은 폐암 발명환자군과 폐암 비발명 환자군 각각으로부터 시료를 채취하고, 상기 채취된 시료에 대하여 상기 바이오마커 조합의 폐암 진단 예측 능력에 대한 기설정된 적어도 하나 이상의 지표값을 측정하는 것인 것을 특징으로 하는 폐암 진단 예측을 위한 복합 바이오마커 구성 방법을 제시한다.

[0013] 상기 폐암 진단 예측 능력을 비교하는 것은, 상기 제1 바이오마커군 및 상기 제2 바이오마커 군에서 선택되어 조합되는 바이오마커들의 복합도를 증가시키면서, 상기 폐암 진단 예측 능력에 대한 지표값을 측정하는 것인 것이며, 상기 복합도는 상기 바이오마커 조합을 구성하는 바이오마커의 수인 것이 바람직하다.

[0014] 상기 복합도를 증가시키면서, 기설정된 복합도에서 상기 바이오마커 조합들에 대하여, 기설정된 지표값 이상을 충족하는 상기 바이오마커 조합들을 구성하는 개별 바이오마커의 빈도를 측정하여 상기 기설정된 복합도에서 적어도 하나 이상의 최빈 바이오마커를 추출하는 단계;를 더 포함하는 것이 바람직하다.

[0015] 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제를 달성하기 위하여, 폐암 진단 예측을 위한 복합 바이오마커에 있어서, 상기 복합 바이오마커는 개별 바이오마커 A1AT, IGF-1, RANTES, TTR로 구성되는 제1 바이오마커 군에서 선택되는 어느 2 이상의 바이오마커를 포함하여 구성되는 바이오마커 조합인 것이며, 폐암 진단 예측 능력을 구성하는 적어도 한 종류 이상의 지표값을 기준으로, 상기 바이오마커 조합의 지표값은 상기 바이오마커 조합을 구성하는 개별 바이오마커의 지표값보다 모두 우수한 것인 것을 특징으로 하는 폐암 진단 예측을 위한 복합 바이오마커를 제시한다.

[0016] 상기 바이오마커 조합 후보군에는 상기 제1 바이오마커 조합에 개별 바이오마커 AFP, CEA, ApoA1/proApoA1, EGFR, PAI-1, CA19-9, CYFRA21.1, ApoA1, proApoA1로 구성되는 제2 바이오마커 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 바이오마커가 더 추가된 제2 바이오마커 조합이 더 포함되어 있는 것인 것이 바람직하다.

[0017] 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제를 달성하기 위하여, 폐암 진단 예측을 위한 복합 바이오마커를 활용하는 폐암 진단 키트에 있어서, 상기 진단 키트는 적어도 2 이상의 수용 영역; 상기 2 이상의 각 수용 영역에 수용되며, 기설정된 바이오마커에 특이적으로 결합하는 2 이상의 바이오마커 대응 항체;를 포함하며, 상기 항체는 A1AT 대응 항체, IGF-1 대응 항체, RANTES 대응 항체, TTR 대응 항체로 구성되는 제1 바이오마커 대응항체군에서 선택되는 어느 2 이상의 항체를 포함하는 제1 방식, 및 A1AT 대응 항체, IGF-1 대응 항체, RANTES, TTR 대응 항체 대응 항체로 구성되는 제1 바이오마커 대응 항체군에서 선택되는 어느 하나 이상의 항체와 바이오마커 AFP 대응 항체, CEA 대응 항체, ApoA1 대응 항체, proApoA1 대응 항체, EGFR 대응 항체, PAI-1 대응 항체, CA19-9 대응 항체, CYFRA21.1 대응 항체로 구성되는 제2 바이오마커 대응 항체군에서 선택되는 어느 하나 이상의 항체로 구성되는 제2 방식 중 어느 하나의 방식으로 구성되는 적어도 하나 이상의 바이오마커 대응 항체 조합을 형성하는 것이며, 상기 2 이상의 바이오마커 대응 항체는 2 이상의 바이오마커 조합에 대응되는 것이며, 폐암 진단 예측 능력을 구성하는 적어도 한 종류 이상의 지표값 또는 하나 또는 2 이상의 지표값을 연산한 지표값을 기준으로, 상기 바이오마커 조합의 지표값은 상기 바이오마커 조합을 구성하는 비교 대상인 개별 바이오마커의 지표값보다 모두 우수한 것인 것을 특징으로 하는 복합 바이오마커를 활용하는 폐암 진단 키트를 제시한다.

[0018] 상기 바이오마커 조합은 CYFRA21.1+IGF-1 조합, A1AT+IGF-1 조합, IGF-1+RANTES 조합, CYFRA21.1+RANTES 조합 및 A1AT+RANTES 조합 중 어느 하나 이상인 것이거나, 상기 CYFRA21.1+IGF-1 조합, 상기 A1AT+IGF-1 조합, 상기 IGF-1+RANTES 조합, 상기 CYFRA21.1+RANTES 조합 및 상기 A1AT+RANTES 조합을 포함하는 복합도 3 이상의 바이오마커 조합 중 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.

[0019] 상기 바이오마커 조합은 RANTES+AFP 조합, IGF-1+AFP 조합, A1AT+AFP 조합, RANTES+CEA 조합, IGF-1+CEA 조합, 및 AFP+CEA+ApoA1/proApoA1조합 중 어느 하나 이상인 것이거나, 상기 RANTES+AFP 조합, 상기 IGF-1+AFP조합, 상기 A1AT+AFP 조합, 상기 RANTES+CEA 조합, 상기 IGF-1+CEA 조합, 및 상기 AFP+CEA+ApoA1/proApoA1조합을 포함하는 복합도 3 또는 4 이상의 바이오마커 조합 중 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.

[발명의 효과]

[0020] 본 발명을 활용하면, 단일 바이오마커에 비하여, 폐암 진단 능력이 높은 복합 바이오마커를 구성할 수 있어, 폐암 진단 키트 및 폐암 진단 키트를 이용하는 폐암 진단 방법의 효율성을 높일 수 있고, 효율적 진단을 통해 폐암 환자의 생존율을 향상시킬 수 있으며, 치료에 대한 환자의 반응을 모니터하여 그 결과에 따라 치료를 변경하는 것을 가능하게 한다. 또한, 마우스, 랫트 등의 동물 모델의 생체 내 또는 생체 외에서 하나 이상의 바이오마커의 발현을 조절하는 화합물을 동정하는데 사용될 수 있다.


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===등록 [6] 폐암 진단용 복합 바이오마커를 사용하는 폐암 진단용 키트 

출원번호 : 1020130052508 출원일자 : 2013.05.09 등록번호 : 1014635880000 등록일자 : 2014.11.06 공개번호 : 1020130054311 공개일자 : 2013.05.24 

[초록]

본 발명은 폐암 진단에 특이적인 2이상의 바이오마커를 복합적으로 사용함으로써 폐암 진단 능력을 높인 폐암 진단을 위한 복합 바이오마커에 관한 것이다.

본 발명을 활용하면, 단일 바이오마커에 비하여, 폐암 진단 능력이 높은 복합 바이오마커를 구성할 수 있어, 폐암 진단 키트 및 폐암 진단 키트를 이용하는 폐암 진단 방법의 효율성을 높일 수 있다.

[기 술 분 야]

[0001] 본 발명은 폐암 진단을 위한 복합 바이오마커를 사용하는 폐암 진단용 키트에 관한 것으로서, 폐암 진단에 특이적인 2이상의 바이오마커를 복합적으로 사용함으로써 폐암 진단 능력을 높인 폐암 진단을 위한 복합 바이오마커를 사용하는 폐암 진단용 키트에 관한 것이다.

[과제의 해결 수단]

[0007] 본 발명이 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여, 폐암 진단용 복합 바이오마커군을 사용하는 폐암 진단용키트에 있어서, 상기 복합 바이오마커군은 개별 바이오마커 IGF-1 및 RANTES를 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암 진단용 복합 바이오마커를 사용하는 폐암 진단용 키트를 제시한다.

[0008] 상기 복합 바이오마커군은 개별 바이오마커 A1AT 및 TTR 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는 것이 바람직하다.

[0009] 상기 복합 바이오마커군은 CYFRA21-1을 더 포함하는 것인 것이 바람직하다.

[0010] 상기 복합 바이오마커군은 proApoA1, AFP, EGFR, PAI-1, TTR, CEA, CA19-9, ApoA1의 발현량과 proApoA1의 발현량의 비율, ApoA1 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는 것인 것이 바람직하다.

[발명의 효과]

[0011] 본 발명을 활용하면, 단일 바이오마커에 비하여, 폐암 진단 능력이 높은 복합 바이오마커를 구성할 수 있어, 폐암 진단 키트 및 폐암 진단 키트를 이용하는 폐암 진단 방법의 효율성을 높일 수 있고, 효율적 진단을 통해 폐암 환자의 생존율을 향상시킬 수 있으며, 치료에 대한 환자의 반응을 모니터하여 그 결과에 따라 치료를 변경하는 것을 가능하게 한다. 또한, 마우스, 랫트 등의 동물 모델의 생체 내 또는 생체 외에서 하나 이상의 바이오마커의 발현을 조절하는 화합물을 동정하는데 사용될 수 있다.

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