제  목 :   MTHFR MAO COMT hcys

**NT/호르몬의 농도 및 관련수용체숫자가 모두 적정할 때 신체/뇌는 건강..., NT/호르몬농도 상승하면 대개 수용체갯수는 저하하는 경향..(이 때는 NT/호르몬과다증상군 우세..물론, 결핍증상도 때로 발현 가능) 이 현상은 역으로도 동일하게 적용됨..

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[[NT과잉]]동요/불안/안절부절못함-과다반사-공격적/폭력적-조증(BPD)/SPR-섬망/망상/환각/환청 -통증역치증가/사혈, 문신, 피어싱--피부냉건--화학물질불내성/민감성(뇌알레르기)...세로토닌과다는 CA분비촉진아드레날린과다증상[수면장애-감각이상(numbness/tingling/burning)-경추/요추 통증 증가..아드레날린은 신경내분비호르몬이면서 동시에 만성스트레스시에는 만성통증증후군 유발자... inflamm.mediator로서 nociceptive C fiber를 활성/BBB, BSCB누수를 유발(척추통증)...심한 통증의 지속 = low COMT + NOS억제/innate immunity cytokines(TNF알파, IL-1베타, IL-6)들의 중화/저하 -->COMT의존성 통증 발현의 악순환 결과...한편, high COMT는 neuropathic Pain(말초통증)야기.]...CA과잉분비는 시상하부에서 CRH분비촉진=코티솔상승을 유발//[[NT결핍]]식탐-약물남용/중독-분노/충동-고위험스포츠도전-우울증(MDD)/ADD/ADHD-리비도 저하-수면발작--피부온습/계절성비염-즉각형알레르기

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@[엽산사이클과 BH4사이클]...엽산사이클은 B2, B6, B12가 충분해야 제대로 돌아감

BH2(dihydrobiopterin)은  DHFR과 QDPR의 도움을 받아서 [엽산이 꼭 필요!!] DHF-->THF전환(MTHFR의 중개)과정으로부터 2개의 수소이온을 얻어서 BH4가 되고 다시 BH2로 환원되는 과정에서 (또한 NT생산과정에도 B6의 도움 꼭 필요) Trp에서 세로토닌을, Tyr로부터 도파민을, Arg으로부터 NO를 생성...

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**엽산 골격 유지상태에서 메틸기 결합시(메틸레이션) 활성형엽산인 5M-THF가 됨 

==>[엽산사이클] 5M-THF는 호모시스테인에 메틸기를 주고 THF로 전환된 후 methylene THF가 된후 MTHFR중개하에 ((B2가 꼭 필요)) MethylTHF가 됨...또한 Trp, Tyr은 B6가 있어야 도파민, 세로토닌을 만듬

==>[메틸레이션 사이클=호모시스테인-메티오닌사이클]호모시스테인에 메틸기 공급하여 (B12꼭 필요) 메티오닌으로 전환-->SAM(마스터메칠도너)-->SAH-->호모시스테인 사이클이 제대로 작동//한편, 호모시스테인은 B6도움을 받아 시스테인으로 전환됨 

==>[콜린사이클]SAM이 SAH로 변환되는 과정에서 메틸기를 얻은 포스파디딜에탄올아민포스파타딜콜린으로 전환됨((포스파티딜콜린은 콜린으로 변환되고, 차후 아세틸콜린과 TMG 생성기제로 사용됨.....또한, 이 결과로 생산된 고급 지질인 포스파티딜콜린은 세포막의 인지질을 구성하고, 수초생성에도 꼭 필요하며, 또한 [아세틸콜린과 TMG의 생성기제로 쓰이기도 하는]콜린으로 변환되어 담즙산과 함께 장내로 miscelle형태로 배출, 이미 담췌장효소 작용으로 분해된 식이 지방산과 결합, 소장점막 통해 혈액내로 지방산흡수를 중개, .....한편, 장내에서 식이옥살산의 정상 대사경로는 (지질보다 칼슘과의 결합력이 더 강함) 칼슘과 결합하여 대장에 도달하고 옥살산을 분해하는 옥살로박타에 의해 CO2와 포름산으로 분해되고 칼슘은 재흡수 이용됨...하지만, 담즙산의 콜린 이상(--지방산흡수이상)발생시는 옥살산이 미처 소화분해흡수되지 못한 채 장관내에 떠도는 여분의 지방산과 결합하여 배변되어 버림으로써 지방산결핍관련 문제들이 초래됨....한편, 에스트로겐 우세때에는 COMT(메틸기 블랙홀이다!!)를 통해 에스트로겐이 대사되면서 메틸기 결핍을 초래하고 이로 인해(콜린의 성상은 마치 비누방울 같음)결국 콜린생산이 줄어들게 되면 콜린대신 끈적한 당밀이 결합(glucuronidation), 슬러지가 만들어지고 이것에 칼슘이 결합해서 담낭결석이 발생..

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[콜린사이클-메티오닌사이클 커넥션]콜린은 이어서 산화(B1결핍시 턴오버/생성속도/혈청농도가 저하되는 LDH 중개하에, 2번의 수소탈락이 일어남)되어 베타인 알데히드를 거쳐 TMG(trimethylGlycine=glycine betaine=betaine..슈가비트에서 발견되었음.)로 변환되고 (아연이 보인자로 작용. BHMT 중개하에)BMG로 변환되어 위산형성기제로 쓰이게 되고 이 때 나온 메칠기를 호모시스테인-->메치오닌 변환과정에 공급하게됨(메치오닌은 SAM으로 변환되고 이어서 SAH로 변환된후 호모시스테인으로 변환되는데, SAM-->SAH과정중에서 나온 메칠기를 포스파티딜에타놀아민이 받고 (PEMT에 의해)포스파티딜콜린이 만들어지고, 이는 다시 콜린으로 변환되어 아세틸콜린 생산기제로, TMG생산기제로 쓰이게 됨

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@시냅스후 뉴론에서 감지하는 NT가 부족할 때에는 질병 현상 야기, 과다시에는 독성현상 발현!! : 시냅스내 양이 적정하면 NT의 본래기능이 균형적으로 나타나고(DA, NA의 정상적인 최종대사산물은 Homovanilic acid, VanylMandellic acid임), 부족시는 결핍, 과잉될 때에는 독성현상이 발현... 카테콜아민CA, 즉 도파민과 아드레날린의 정상 대사는 본래 MAO과다축적시는 도파민은 MAO-B, Epi는 MAO-A)와  COMT를 이용((COMT는 메칠기 블랙홀..에스트로겐의 최종 불활화도 COMT 이용/메칠기 공급필요!!).., DA부족으로 인한 파킨슨병을 치료하기 위해 L-DOPA를 투여시에는 오히려 COMT 경로의 활성과다가 촉발되어 메틸그룹의 극심한 소진 초래, 그 결과 고호모시스테인혈증 유발...이때, 메칠B비타민/SAM-e는 이것을 정상화시킴.. 한편 체내에서 도파민/아드레날린이 과다축적되는 경우에는 COMT경로 활성은 저하, 아드레날린은 MAO-A , 도파민은 MAO-B 경로 활성이 더 증가하는데, 너무 농도가 높으면  toxicx shunt가 생겨서 그 결과 메틸아민이 생성, 이로부터 암모니아, H2Q2, 포름알데히드 등  신경수초에 염증성손상을 유발하는 독성대사물질이 증가.. NT 보급량은  정상이거나 증가함에도 불구하고  NT대사는 가속되어 오히려 NT 부족증상(DA/CA부족시 분노-충동성 증가..약물남용/중독-식탐-고위험도전)이 독성물질로 인한 뇌수초손상증상(우울, Brain Fog)이 함께 초래됨....이때 SAMe,콜린,메틸B비타민(메칠공여자) 투여는 COMT경로 활성 부작용을해소 + 히페리시는 MAO대사 차단 +항산화물질(글루타치온, SOD)은  MAO대사산물 독성을 중화시킴

**에스트로겐 : MAO활성억제, COMT활성억제//테스토스테론은 MAO활성촉진, COMT활성촉진...한편, 에스트로겐은 gene level에서 COMT를 억제 조절하므로 여성의 COMT활성은 남성보다 약30%부족...E2가 부족한 폐경기후 여성의 파킨슨병/치매 초기는  E2치료에 반응....ED때에도 MAO, COMT경로 활성은 모두 저하상태/상대적으로 COMT경로 활성은 좀 더 활발.

-----presynaptic Neuron내의 MAO((5-HT, DA, NA 모두에 대해 작용))는, 뉴론이 가지고 있는 뉴론당 NT 입자를 파괴해서 NT가 시냅스공간내로 방출되는 양을 줄임으로써 전체방출량을 조절...하지만 어떤이유로든지(예=뉴론이 파괴되어 갯수가 줄어들거나 생산량이 감소하는 경우) 시냅스내 NT양이 줄어들면 부족 증상이 야기될 것//....MAOI는 뉴론내 NT입자 분해를 억제해서 시냅스전 뉴론내 NT 양을 많게 유지하며, 그 결과 시냅스공간내 NT양을 늘려주고, 또한 이때 시냅스공간의 transporter protein은 방출된 이들 NT를 presynaptic Neuron내로 재흡수하여 뉴론내 양도 늘려 줌...5-HT는 MAO-A대사를 , DA/Epi는 MAO-B대사를 더 선호....과잉시는 독성/염증을 일으켜서 뉴론을 오히려 파괴

-----postsynaptic COMT((DA, NA에 대해서만 작용..5HT에 대해서는 작용이 없음))는, 시냅스후뉴론의 세포먹에 위치해서 시냅스사이 공간에 방출된 DA, NA의 대사를 촉진....COMT억제제는 이 기전을 차단하여 시냅스공간의 DA, NA의 양을 늘린다.....COMT는 메칠기를 소진시키는 블랙홀임을 기억하라!!....평상시에는 MAO대사경로가 COMT보다 좀더 활성상태

[도파민/NA의 예]

**도파민과잉 : 효소의 상대적 반응속도는 MAO가 COMT보다 더 빠름...MAO-B 상대적 활성 증가 -->Toxic shunt로서 염증발생경로 작동(-->메칠아민 생성-->H2O2, 암모니아, 포름알데히드 생성-->염증/독성 발현--->뉴론손상유발 = Brain Fog현상, 수면장애, 불안/공황, 전신적 만성통증, 우울감/부정적 느낌 나타남...한편, 환청-망상-섬망-공격성/폭력성은 대개 아드레노크롬 때문) ::: 이 과다독성현상은 메칠기를 공급하는 식물성 메칠영양소(mrthylFolate, methylCobalamine)로 예방 가능...이것은 파킨슨병과 알츠하이머병에서 모두 동일하게 발현 ...세로토닌결핍우울증때 쓰는 히페리시는(st, Jones wirt) [MAO-A>B억제]메칠공여자와 함께사용

**Epi과잉은  MAO-A(도파민과잉은 MAO-B) 상대적 활성 증가 -->Toxic shunt로서 염증발생경로 작동(-->메칠아민 생성-->H2O2, 암모니아, 포름알데히드 생성-->염증/독성 발현--->뉴론손상유발 ..

*1)MAO억제제 : MAO억제제를 우울증치료에 사용하고 있는 경우, 그 결과 지나치게 많은 CA(도파닌, 아드레날린)가 생산됨 ==>과다생산된 잉여CA는 오히려 MAO통해 대사되는데, 이 과정에 독성shunt가 만들어져서 메칠아민 생성증가...때로, 이 MAO경로의 Toxic Shunt활성을 히페리시(성요한 풀..MAO-A차단력이 B보다 더 셈..원래는 세로토닌 대사를 감소시킬 목적으로 사용)는 차단하고 [과다생산된 잉여 CA을] 부작용이 없는 COMT경로쪽으로 대사되도록 유도)...더불어 장독소제거/혈당-혈압조절/패스트푸드 금지 추천

*2)COMT억제제 : 주로 파킨슨병치료에 사용 ==>도파민과다시 MAO-B효소활성경로를 이용하는 toxic shunt가 활성화 되어 메틸아민생성-->H2Q2, 암모니아, 포름알데히드 증가, 그 결과 역시 신경수초손상 야기...이것은 메틸 공급자인 Bcomp(주의-metB12, MetFolate형태라야 함), SAMe 투여시 COMT쪽 대사가 활성되므로 교정 가능...이 메틸B비타민, SAMe는 도파민 독성제거제/도파민결핍교정제로 사용가능..(파킨슨병치료제로 쓰이는 COMT억제제를 공급시, L-dopa가 과다축적되는데 이것이 MAO-B로 대사됨과 동시에 생기는 독성션트 통해 생성되는 도파민산화물/독성염증물질이 DA chrome/DOPA Quinone 유도체(L-DOPA또는 DA에 H2O2가 결합하여 생성됨)..이것은 파킨슨병과 알츠하이머병에서 모두 동일한 현상).. 메칠기가 공급되면 유독성 Quinone유도체들을 중화시킴....또한 야채과일 등의 식물영양소/항산화물질(글루타치온 SOD)섭취 필요...발병초기에는 메칠B비타민+SAME가 중요, 파킨슨병/치매 약제를 투여중이라면 결국, 모든 NT들의 올바른 작용을 위해서는 도파민-아드레날린과다시는 히페리시+ methylBcomp, SAMe을 비롯한 보조수단들 모두가 필요..

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#세로토닌증후군((세로토닌 상승기전으로 사용하는 MAOI 마오비(셀레질린)[항파킨슨제] 또는 SSRI 렉사프로(에스시탈로프람)[항울제] 과다복용)) :: 신경계의 세로토닌 농도가 지나치게 상승/축적되어 발생...정신상태의 변화-자율신경의 과다활성-신경근육 이상의 3주증이 특징....높은 체온(동계, 고혈압, 발한), 구역-설사, 근육 연축(진전, 강직), 불안(초조, 안절부절, 쉽게 놀람, 혼돈) 또는 섬망을 유발

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*MAO억제제 : 대개 우울증치료에 사용 ::: 

---모노아민산화효소억제제(monoamine oxidase inhibitors, MAOI) 상호작용:

주요 상호작용의 예를 들면 중추신경계 작용약물이 가장 많은 비중을 차지. 모노아민산화효소억제제(monoamine oxidase inhibitors, MAOI)는 내인성, 외인성 아민을 대사하여 분해하며 MAO-A, MAO-B 동종효소로서 선택적 억제제는 과량 투여 시 선택성을 상실. A-선택적인 MAO억제제는 항우울제로서 moclobemide와 toloxatone은 국내에서 사용되고 있으며,  B-선택적인 selegiline(마오비), rasagiline은 항파킨슨제¹ 로 쓰이고, 국내에서 현재 selegiline 만 사용.

세로토닌 재흡수 억제작용이 있는 항울제[특히 추위타는 사람들에게Good??]약물은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors)인 citalopram, escitalopram(렉사프로), fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline과 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors)인 duloxetine, nefazodone, venlafaxine 등이 있으며, 이들 약물과 MAO억제제 병용 시 (비선택적인 것과 선택적인 것, 약한 MAOI 작용을 가진 furazolidone, procarbazine, linezolid를 포함) 심각한 상호작용을 유발하므로 병용금기.

MAO억제제 중단 후 2주 뒤 MAO억제제의 효력이 상실된 후 SSRI/SNRI를 투여 필료, 역으로 SSRI/SNRI 중지 후에도 2주 경과 뒤 MAO 억제제 투여 개시 필요. Fluoxetine은 같은 계열의 다른 약물에 비하여 상대적으로 긴 반감기를 가지므로 더 오랜 투약 중지 필요. Fluoxetine 투여 중지 후 5주 경과 뒤 MAO억제제 투여 개시.

MAOI로 분류되지 않으나 MAO억제제와 유사한 작용을 가지며 상대적으로 약한 MAO억제작용을 가진 약물로 procarbazine, linezolid, furazolidone이 있으며 문헌자료에서 절대적인 병용금기로 규정하기도 하며 MAO억제제가 유발하는 상호작용의 심각도로 판단해 MAO억제제와 같이 우울증치료제를 병용 시 14일간의 투여간격을 두라. 편두통 치료에 사용되는 일명 triptan 계열 약물은 Selective serotonin receptor type 1 (5-HT1) 효능 약물이며, monoamine과 유사한 구조로 인하여 약물이 체내에서 MAO 효소에 의해서 대사됨으로 인하여 병용 시 약물상호작용으로 인한 부작용이 크며 주의하여 투여.

^^MAO억제제와 상호작용이 있는 항우울제

Non-selective monoamine reuptake inhibitors, 

---TCAs 포함Amitriptyline, Amoxapine, lomipramine, Desipramine*, Dibenzepin*, Dosulepin, Doxepin, Imipramine, Lofepramine*, Maprotiline, Nortriptyline, Opipramol*, Protriptyline*, Trimipramine*

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI)

---Citalopram, Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline, Zimeldine*

Monoamine oxidase inhibitors, non-selective (MAOI)

---Iproclozide*, Iproniazide*, Isocarboxazid*, Nialamide*, Phenelzine*, Tranylcypromine*

Monoamine oxidase A inhibitors(MAOI-A)

---Moclobemide, Toloxatone

Other antidepressants

---Duloxetine*, Mianserin, Minaprine*, Mirtazapine, Nefazodone*, Oxitriptan, Reboxetine*, Trazodone, Venlafaxine, Viloxazine* SNRI (selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor) : duloxetine*, nefazodone*, venlafaxine²

^^ MAO억제제와 SSRI의 상호작용

성분명MAOIs

---selegiline, mobeclomide, toloxataneSSRI, SNRIs(serotonin reuptake inhibitors)

상호작용: 3) 염산 플루옥세틴과 병용투여시 초조, 고혈압, 경련, 운동실조, 환각, 조병이 나타날 수 있으므로 병용투여금지. 플루옥세틴의 긴 반감기 때문에 플루옥세틴 투여 중단후 적어도 5주후에 이 약의 투여를 시작. 플루옥세틴 투여는 이 약 투여 중단후 14일째에 시작가능 .상호작용: MAO 억제제 - MAO억제제 복용을 최근에 중단하고 이 약 복용을 시작하였거나, MAO 억제제의 복용 시작 전에 이 약 치료를 최근에 받았던 환자들에게서 부작용이, 일부에서는 심각한 부작용을 보고. SSRI는 노르에피네프린과 세로토닌 재흡수 차단제이므로, 이 약은 MAO억제제와 병용 투여하지 않거나 또는 MAO억제제의 치료 중단 후 적어도 14 일 이내에는 사용하지 않는 것이 바람직.

MAO inhibitor 투여 전 duloxetine 최소 5일/ citalopram,escitalopram,fluvoxamine,paroxetine, sertraline 최소 2주/ fluoxetine 최소 5주 중단, MAO inhibiotr 중단 후 최소 2주 후에 SRI 투여

상호작용 효과serotonin syndrome (CNS irritability/근긴장 증가/오한/간대성근경련/의식변화) 발현

상호작용 기전excessive serotonin accumulation ...심각도 major 발현시기rapid

병행투여시 심각한, 가끔 치명적인 반응들(고체온, 경직, 간대성 근경련, 자율적인 불안정과 생명징후의 가능한 급격한 변동, 정신착란과 혼수상태로 발전할 수 있는 정신적 상황 변화를 포함하는 극도의 흥분)이 나타남.

serotonin syndrome (CNS irritability/근긴장 증가/오한/간대성근경련/의식변화) 발현

SRIs와의 병용투여금기(ex. 항우울제: Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin) 

주의: 세로토닌 수용체를 억제하는 약물은 Selegilin 치료 중단 후 최소 2주 후 투여할 수 있으며 Selegilin 치료를 시작하기 전에 최소 1주일 동안 지속 투여해야한다(Fluoxetin경우 최소 5주)

serotonin 만 관련된 항우울제 (citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline) 병용은 주의가 필요함 (need caution). serotonin syndrome 유발 위험

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*COMT억제제 : 대개 파킨슨병치료에 사용

파킨슨병의 내과적 치료의 개요   (Medical treatment of Parkinson's disease)

* 파킨슨병 치료의 유형 

파킨슨병의 치료는 크게 3가지로 나누어 볼 수 있다. 첫째는 대증요법으로 현재의 징후를 호전시키는 방법, 둘째는 보호 치료로서 파킨슨병의 병태생리적 진행 과정을 차단하려는 방법. 세 번째는 회복시키는 방법으로서 새로운 신경세포를 공급하거나 신경세포의 성장을 자극하고 남아 있는 세포들의 기능을 향상시키는 방법임. 대표적인 대증요법으로는 레보도파가 있고, 보호치료에는 도파민 길항제, COMT 억제제 등이 있고, 회복시키는 방법에는 태아세포나 향후 개발될 줄기세포 주입 등이 있음.    

 * 레보도파가 치료에 도입되기 까지의 역사 파킨슨병이 도파민이라는 신경전달물질의 부족 때문에 발생한다는 사실은 1960년대에 알려졌음. 도파민은 뇌-혈관 장벽(Brain-Blood Barrior, BBB)를 통과할 수 없기 때문에 치료 효과를 기대난망... 드디어 Koziaz가 뇌-혈관 장벽을 통과할 수 있는 도파민의 전구물질인 레보도파를 개발함으로서 파킨슨병의 치료에 획기적인 계기를 마련... 그러나 레보도파로 인한 만성 부작용이 속발되면서 치료제로서 선결해야 할 많은 난제를 인식.   

 * 레보도파의 부작용은? 레보도파를 만성적 복용시서 운동 동요(motor fluctuation), 이상운동증, 시각 환각 등이 발생.   

 * 운동 동요(motor fluctuation)이란?  

 * 레보도파 부작용은 젊은 이환자에서 더 잘 발생.  

 * 레보도파 이후 약물치료의 발전은? 레보도파는 증상 개선을 위한 치료 약물중 가장 효과적인 약물로 현재까지 많이 활용되고 있다. 그러나 레보도파가 개발되고 30년이 지난 지금까지 파킨슨병의 약물치료에 상당한 발전이 있었다. 이를 크게 5가지로 분류해 볼 수 있는데 다음과 같다.  1) Carbidopa의 개발,  2) CR(controlled release)형태의 carbidoap/levodopa 개발  3) 도파민 작용제(dopamine agonist)의 개발 4) COMT(Catechol-0-methyltransferase) 억제제의 개발 5) MAO-B(Monoamine oxidase type B) 억제제의 개발  

* Carbidopa란? 현재 병원에서 투약하는 레보도파는 대부분 carbidopa/levodopa 혼합제. 레보도파는 장에서 흡수가 되면 전신 혈액속에 유입. 이 상태에서 레보도파가 뇌에 들어가기 전에 dopa decarboxylase라는 효소에 의해 파괴될 가능성이 높다. carbodopa는 이 효소의 억제제로서 페보도파가 말초 혈행속에서 효소에 의해 도파민으로 변화되는 것을 막는 작용. 그래서 보다 많은 량의 레보도파가 BBB를 통과할 수 있도록 유도. 또 말초에서 도파민으로 변화하게 되면 이로 인해 오심등 신체적 부작용이 나타날 수 있다. Carbidopa는 이러한 말초성 부작용도 감소시킴.  

 * 초기 투여 시기는? 약물 투여 시기에 대해서는 아직 확실한 결론이 나지 않았다. 증상이 나타나기 전에도 약물을 투여할 수도 있다. 그러나 일반적인 견해로는 초기 증상이 나타나더라도 생활에 불편을 줄 정도가 아니라면 약물 투여 시기를 늦추는 것이 안전할 것이라고 판단.  

  * 초기 투여 약물의 선택 원칙은? 가급적 레보도파 투여를 늦추고 다른 약물을 레보도파 대신 투여하는 것이 좋을 것으로 판단. 그 이유는 레보도파를 투여할 경우 신경독성이 있어 변성이 가속화될 가능성이 있고, 레보도파 투여로 인한 부작용이 발생될 가능성이 있기 때문.  

  * 레보도파 투여하기 전에 투여할 수 있는 약물은? 레보도파를 투여하기 전에 투여할 수 있는 약물로는 도파민 작용제, MAO-B 억제제, COMT 억제제 등이 있다. 도파민 작용제는 도파민 수용체에 직접 작용하는 약물로서 레보도파를 투여하기 전에 레보도파 치료를 지연시키기 위해 사용할 수 있다. 도파민 작용제는 병이 상당히 진행된 상태에서도 레보도파의 보조치료로도 사용 가능. MAO-B 억제제는 도파민의 파괴를 억제하는 작용이 있으며, COMT 억제제는BBB를 통과하는 레보도파의 량을 증가시키는 효과를 가지고 있다.    * 초기 투여 약물 선택의 원칙은? 아직 정립된 것은 아니지만, 다음과 같이 치료하는 것이 권유되는 방법.  우선 파킨슨 증상이 있더라도 기능적 장애가 없는 경우에는 한산화제, 도파민 길항제, MAO-B 억제제등 신경보호약제를 투여. 반면에 기능적 장애가 있으면 신경보호 치료와 함께 대증 치료를 병행. 이때 진전이 심할 경우에는 아만타딘이나 항콜린성 제제를 사용하고 완서나 강직이 더 심할 경우에는 60세를 기준으로 대증 치료를 달리 적용. 막약 60세 이전이고 완서와 강직이 심할 경우에는 도파민 길항제, CR형태의 레보도파, 혼합요법(저용량의 레보도파와 도파민 작용제) 등을 사용하고, 60세 이상일 경우에는 레보도파나 아만타딘을 고려.   

 * 완서와 강직이 심한 환자에서 60세 전후의 초기 약물 치료 원칙이 다른가? 그 주요한 이유는 고령 환자에게 도파민 작용제를 투여할 경우에는 인지기능 장애(지각 장애, 환각, 섬망, 치매등)가 초래될 가능성이 높기 때문. 그래서 60세 이상에서는 초기 약물로 도파민 작용제를 사용하는 것은 좋지 않은 것을 판단.   

 * 채식이 좋은 이유는?  

 * 항콜린성 제제.... 파킨슨병에서는 도파민 신경계가 손상을 입기 때문에 손상을 입지 않은 콜린성 신경계의 활성이 상대적으로 증가된 상태... 항콜린성 제제는 레보도파가 개발되기 이전부터 임상에 사용되었던 오래된 약물이나 파킨슨병의 진전에 탁월한 효과가 있기 때문에 진전이 현저한 유형에서 지금도 활용중. 또한 레보도파로 인한 운동동요에도 일부 효과가 있다.   

 * 항콜린성 제제의 부작용은? ... 구강 건조증, 협각 녹내장(narrow-angle glaucoma), 변비, 뇨저류, 기억 장애, 혼돈, 환각 등이 있다. 항콜린성 제제의 부작용은 상당히 심한 편. 그래서 처음 항콜린성 제제를 투여할 때는 최대한 낮은 용량을 사용하라. 한편 파킨슨병 환자는 병 자체로 인해 변비, 인지기능 장애 등이 나타남. 그래서 평소 관찰되지 않던 증상이더라도 항콜린성 제제를 사용하면 증상들이 더 악화되어 임상적으로 나타날 수도 있다.   

 * 항콜린성 제제의 종류는..Benztropine(Cogentine), Procyclidine(Kemadrin), Trihexyphenidyl(Artane)등   

 * 항콜린성 제제의 용법...파킨슨병 환자는 대부분 노인이기 때문에 항콜린성 제제에 의한 부작용이 빨리 나타남. 하여, 벤즈트로핀 0.25mg을 최초 용량으로 사용하며, 그후 환자 상태에 따라 서서히 증량...   

 * 아만타딘(Amantadine)...처음에 항바이러스 약제로 개발되었는데, 이후 항파킨슨병 효과도 있는 것으로 판명되어서 현재에도 사용되고 있는 약물.   

 * 아만타딘의 약리적 작용기전....아직 확실히 알려진 바는 없음..그러나 중추신경계에서 도파민의 유리를 촉진시키고, 신경세포로부터 도파민의 흡수를 억제하며 NMDA 수용체를 차단하고 항콜린성 효과가 있는 것이 그 주요 기전일 것으로 추정. NMDA 수용체는 glutamate와 같은 독성을 일으킬 수 있는 신경전달물질이 결합하는 수용체로서 아카타딘이 이 수용체를 차단하여 신경세포를 독성 물질로부터 보호함.  

  * 아만타딘의 적응증은...초기 경증 환자(2/3에서 20 내지 40% 정도의 회복률)..아만타딘은 진전에 효과적... 그래서 초기 진전이 현저한 환자에게서 보다 나은 치료 효과를 기대해 볼 수 있다. 파킨슨병의 후기 상태에서도 유효. 레보도파와 상호 시너지 효과가 있기 때문에 후기 상태에서도 레보도파와 병행하면 어느 정도의 치료효과가 있다. 또 아만타딘은 레보도파로 인한 운동 동요와 이긴장증에도 일부 유효. 

  * 아만타딘의 부작용은... 다른 약물에 비해 상대적으로 적은 편. 그러나 드물게 환각, 하지 부종, 하지 그물망상 피부 변색(livedo reticularis) 등이 나타남.  

 * Selegiline(Eldepryl) ...미토콘드리아의 외벽과 연계성이 있는 효소인 MAO-B를 억제하는 약물. 셀레질린은 파킨슨병의 진행은 억제하지 못하더라도 지연시키는 효과가 있을 것으로 생각..그래서 현재 장애를 보이지 않는 경미한 초기 환자나 65세 이하의 환자에서 단독 요법으로 사용. (셀레질린을 레보도파와 함께 사용할 경우에 사망률이 증가한다는 연구결과를 보고한 적이 있다).. 가급적이면 레보도파와 병행 투여하는 것은 삼가는 것이 좋다. 투여 방법은 5 mg 1회 또는 10 mg 2회 분할 투여.  

 * 도파민 작용제(Dopamine agonists)  

 * 도파민 작용제란? 레보도파는 뇌로 흡수되어 선조체-흑질 신경계를 따라 들어가 도파민으로 변화된 다음 저장되었다가 신경 연접부위에서 유리되는 과정을 거치게 됨. 그러나 도파민 작용제는 판킨슨병 환자에서 변성으로 손상된 선조체-흑질 신경계를 통하지 않을 뿐아니라 다른 물질로 변화되는 과정도 필요없으며 저장 과정을 거칠 필요도 없다. 이러한 점이 레보도파보다도 약리학적 장점이 있다고 볼 수 있다. 그래서 레보도파 이후 가장 효과적인 약물로 인정되고 있다.   

 * 도파민 작용제의 장점은? 도파민 작용제는 레보도파보다 반감기가 길기 때문에 레보도파에 의한 이상운동증 발생과 같은 부작용 발생빈도가 현저히 낮다. 또 도파민 작용제는 파킨슨병의 초기에 단독으로 사용하여 레보도파 치료시기를 더 늦출 수 있다. 그리고 후기 상태에서 레보도파의 운동성 동요나 이상운동을 억제하는 효과도 있다.  

 * 도파민성 약물에 의해 부작용이 발생하는 기전은? ... 이상운동증이 발생하는데 관여하는 중요한 요소는 병의 진행 상태와 도파민성 약물의 반감기.. 병의 진행이 초기 상태일 경우에는 버프 시스템이 작용하여 일정한 도파민 유리를 유지하지만, 병이 상당히 진행된 상태에서는 버프 기능이 와해되어서 도파민 수용체가 때에 따라 높거나 낮아지는 도파민의 농도에 바로 노출됨. 이로 인해 연접후 신경계 변화가 일어나서 운동 동요나 이상운동과 같은 부작용이 발생.    

 * 반감기가 길다는 점이 부작용 발생에 끼치는 영향은? 도파민 작용제와 같이 반감기가 길 경우에는 도파민 수용체에 보다 긴시간동안 유해하지 않은 생리적 자극을 줄 수 있기 때문에 도파민성 약물에 의한 부작용을 효과적으로 줄일 수 있다. 레보도파의 경우에는 반감기가 60 내지 90 분에 불과하기 때문에 도파민 수용체에 작용하는 도파민의 농도가 시시각각 변화하는 상태를 보여 연접후 신경계에 손상을 일으킴. 그러나 도파민 작용제는 반감기가 5-6 시간 이상이기 때문에 이러한 농도변화에 따른 독성 작용이 레보도파보다는 훨씬 적다.   

 * 도파민 작용제 단독투여투여 적응증은? 젊은 나이에 파킨슨병이 발생한 환자에서 레보도파로 인한 부작용이 잘 발생할 수 있다. 그래서 나이가 젊고 초기 상태인 환자에서 레보도파의 치료 시기를 늦추고 레보도파의 부작용을 예방하기 위해 도파민 작용제를 사용하는 것이 바람직.   

 * 초기에 레보도파와 도파민 작용제의 혼합투여는 이상적인 투여법인가?.. 아직 확실한 결론이 나지 않은 상태

 * 도파민 작용제에는 어떤 약물이 있는가? .. 에르고트성 약물과 비에르고트성 약물 - Bromocriptine(Parlodel), Pergolide(Permax), Pramipexole(Mirapex), Ropinirole(Requip) 등.  

 * Bromocriptine(Parlodel) 에르고트 제제로 도파민 아코니스트 중 가장 먼저 소개된 약물. Bromocriptine은 도파민 수용체중 D2 수용체에 강력하게 작용. 초기 상태의 환자에서 단독 요법을 사용하거나, 진행된 환자에서 레보도파에 내성을 보이는 경우에 레보도파와 병행하여 투여되기도 함. 초기 용량은 1.25 mg을 아침 저녁으로 투여하고 2주-4주 간격으로 2.5 mg씩 증량하여 치료용량인 하루 5 - 7.5 mg에 도달하도록 유도. 가장 흔한 부작용은 오심, 이상운동증, 환각, 혼돈, 자세성 저혈압 등.   

  * Pergolide(Permax) Bromocriptine과 같이 에르고트 제제로서 도파민 수용체중 D1과 D2 수용체에 선책적으로 작용. Pergolide는 Bromocriptine 보다 작용 시간이 더 길다. 레보도파와 병행할 경우에 Bromocriptine보다 임상적 호전이 더 잘됨. 초기 용량은 처음 2일간 0.05 mg으로 시작하여 3일 간격으로 0.10 또는 0.15 mg씩 증량하여 치료 용량인 하루 0.75- 3 mg에 도달하도록 유도. 가장 흔한 부작용은 기립성 저혈압. 다른 부작용들은 이상운동증, 환각, 수기(somnolence), 불면증, 오심, 변비, 설사, 소화불량 등. 

  * Pramipexole(Mirapex) 프라미펙솔은 비에르고트성 제제로서 benzothiazole 유도체... 도파민 D2 수용체의 아형인 D3 수용체에 대한 강력한 도파민 작용제. 파킨슨병에 있어서 pramipexole의 적응증은 에르고트성 제제인 bromocriptine이나 pergolide보다도 범위가 넓은 편. Pramipexole은 기존 에르고트성 제제처럼 초기 파킨슨병에서 단독 요법으로, 진행된 상태에서 레보도파의 보조제로 효과적으로 사용. 초기 용량은 0125 mg을 하루 세 번 투여하고 일주일마다 조금씩 증량하여 치료용량인 하루 3 - 4.5 mg 정도에 도달하도록 유도. 부작용들은 기립성 저혈압, 오심, 변비, 불면증, 수기(solmnolence)등.  

  * Ropinirole(Requip) Ropinirole은 비에르고트성 제제로서 도파민과 구조적으로 유사. Ropinirole은 도파민 수용체 D2, D3에 작용하는데, 특히 D3에 강한 친화성을 가지고 있다. Ropinirole은 초기 단독요법으로 bromocriptine보다 통계학적으로 우수한 치료 효과를 보이며, 진행된 경우에서도 레보도파의 보조요법제로 사용하여 레보도파의 부작용을 줄였다는 연구 보고가 있음. 부작용으로 드물게 오심, 어지럼증, 기립성 저혈압, 졸도 등이 올 수 있다. 초기 용량은 하루 0.75 mg 세 번 분복으로부터 시작하여 매주 0.75 mg씩 증량하여 치료 용량에 도달하도록 유도.   

 * COMT억제제의 작용 기전.. 비록 carbidopa가 개발되어서 보다 많은 량의 레보도파가 BBB를 통과할 수 있게 되었지만, 대부분의 레보도파는 장과 간에서 COMT(catechol-O-methyltransferase)에 의해 파괴되어 불활성 물질인 3-O-methyldopa(3-OMD)로 대사됨. COMT 억제제는 COMT에 의한 레보도파의 파괴를 억제하여 레보도파의 반감기를 증가시키고 뇌로 운반되는 양을 증가시켜 내뇌 도파민의 농도를 증가시킴.   

 * Tolcapone(Tasmar)은 간독성때문에  사용 금지 . 미국은 다른 치료에 호전되지 않는 레보도파에 의한 운동성 동요에서만 사용하도록 적응증을 한정하였고, 주기적인 간기능 추적 검사를 반드시 실시하도록 강제 조항을 만들었다. 아직 간기능에 장애를 초래하는 기전에 대해서는 확실히 밝혀진 바가 없다. 

 * Entacapone(Comtan)의 활용 Entacapone은 말초에 작용하는 COMT 억제제로서 레보도파에 의해 운동성 동요가 발생한 파킨슨병 환자에서 레보도파의 반감기를 증가시키고, “on" time을 증가시키며, ”off" time을 감소시키는 작용을 수행. 또 레보도파의 요구량도 감소시키는 효과를 발현. 비록 entacapone은 일시적인 이상운동증이나 오심 등을 유발할 수도 있지만 대부분의 환자가 견뎌낼 수 있으며, 활력 징후나 이학적 검사상 특별한 이상을 보이지 않기 때문에 현재 임상적으로 많이 사용되고 있다. 투여 용량은 레보도파를 투여할 때마다 200 mg씩 투여하는 방법이 보편적인 방법이며 경우에 따라서 1600 mg까지 증량할 수도 있다. 부작용으로 앞서 언급한 이상운동증, 오심 외에도 저혈압, sedation, 두통, 변비, 설사 등이 나타날 수 있다.   

 * 레보도파의 자연 대사 과정은? 도파민은 뇌혈관 장벽을 통과할 수 없기 때문에 외부에서 투여해도 뇌에 흡수되지 못함. 그러나 레보도파는 도파민의 전구물질로서 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있기 때문에 파킨슨병 환자에서 성공적으로 투여할 수 있다. 그런데 경구로 투여된 레보도파는 장에서 흡수되는데 이중 95% 이상은 뇌로 들어가기 전에 도파민으로 변화됨. 그런 관계로 불과 1% 이내의 레보도파만이 뇌혈관 장벽을 통과하여 선조체 조직에 유입됨.   

 * Carbidopa란? Carbidopa는 레보도파를 도파민으로 변화시키는 효소인 dopa decarboxylase를 억제하는 물질로서 레보도파가 도파민으로 대사되지 않고 많은 량이 뇌에 도달할 수 있게 해 줌. 그래서 현재 대부분의 레보도파 제제는 carbidopa와 같은 dopa decarboxylase가 혼합된 상태로 제조되고 있다. Carbidopa는 도파민에 의해 발생되는 오심, 구토, 저혈압, 빈맥, 오렌지색 오줌 등의 부작용을 억제하는 효과도 있다.   

 * 말초성 도파민에 의해서 오심과 구토가 일어나는 기전은? 오심과 구토가 일어나려면 뇌의 구토 센터가 작용을 해야하나 도파민은 뇌혈관 장벽을 통과할 수 없는데 어떻게 오심, 구토를 유발할 수 있는 이유는 구토 센터가 있는 연수의 area postrema에는 뇌혈관 장벽이 없기 때문에 도파민이 쉽게 들어가서 오심과 구토를 유발할 수 있는 것...   

 * 오심, 구토를 예방할 수 있는 carbidopa의 적정량은? 말초의 dopa decarboxylase는 carbidopa를 하루 70 내지 100 mg 투여할 때 효과적으로 억제가 가능. 이 농도 이하로 투여할 경우에는 오심, 구토 등의 부작용이 발생할 수 있다. 현재 시중에 나와있는 레보도파 제제는 carbidopa를 20 내지 25 mg 함유하고 있다. 그래서 적어도 세 번 정도 복용해야 적정농도에 도달할 수 있다.   

 * 레보도파의 치료 시작 시점은? 산화 스트레스 가설에 의하면 레보도파가 도파민으로 변화될 수록 더 많은 유리기가 생성되어 세포독성을 유발할 가능성이 있다. 이를 뒷받침하는 연구 결과로서는 레보도파 투여 기간이 긴 그룹에서 치료 기간이 짧은 그룹보다 더 많이 부작용이 발생되었다. 현재까지 레보도파가 신경조직에 독성 작용을 하는 지 여부에 대해서는 아직 확실히 밝혀진 바는 없다. 그러나 대부분의 전문 의학자들이 이 독성이 있을 것으로 판단하여 부작용을 예방하기 위해 가급적 투여 시기를 늦추고 가능한 낮은 용량으로 투여하는 것이 바람직 할 것으로 생각하고 있음. 그러나 일부 의학자들은 아직 확실치 않은 학설을 배경으로 약물 투여를 제한하여 환자의 삶의 질을 저하시키는 것은 바람직한 방법이 아니라고도함.    

 * 레보도파의 일반적인 투여 방법은? 레보도파는 초기에 25/100를 하루 두 번으로 분복. 그리고 4-7일마다 1/2 table씩 증량. 레보도파를 너무 빠르게 증량시키면 오심, 어지럼증, 불면증, 신경과민, 불특정한 정신장애 등이 발생될 수 있다.   * 환자가 임의로 약물 조정해서는 위험하다. 장기적으로 약물을 복용하다보면 환자가 약물을 임의로 조정하는 경우가 간혹 발생됨. 환자들은 약물 치료에 기본 지식이 없는 관계로 약물을 증량시켜면 본인의 증상이 완전히 해소될 수 있을 것이라고 생각하지만 레보도파로 완전히 증상을 개선시키는 어렵다. 더욱이나 레보도파로 인해 발생되는 이상운동증을 약량이 적어서 나타나는 증상으로 오인하여 함부로 약을 증량시키는 우를 범할 수도 있다. 그래서 임의로 약물을 조절하면 증상을 더욱 악화시킬 수 있으며, 병의 진행을 촉진시킬 수 있다. 약물의 조정은 반드시 의사의 지시에 따르도록 하라.  * Carbidopa/Levodopa의 부작용 가장 흔한 부작용으로 이상운동, 인지기능 장애, 오심, 구토, 심부정맥, 기립성 저혈압, on-off 현상, 어지럼증 등이 있다.    

 * 레보도파의 CR 제제(Controlled release form) 레보도파에 의해 운동동요가 나타나는 이유는 아직 모름..다. 그러나 잦은 레보도파의 농도 변화에 의한 도파민 수용체의 변화가 주된 기전으로 작용할 것으로 추정. 보다 지속적으로 레보도파를 유리할 수 있는 여러 가지 방법들 중 현재 임상에서 활용되고 있는것은 CR형태의 약제. CR 형태는 레귤라 형태보다 더 긴시간동안 일정한 농도로 레보도파를 유리하도록 개발된 제품. 레귤라 형태와 CR 형태를 비교연구한 결과, 운동동요의 발생은 두 군간에 특별한 차이가 없었으나 일상생활 활동은 CR 형태의 약물을 투여한 군이 더 좋은 것으로 나타남.  

* 내과적 치료의 미래 연구 방향  

레보도파가 농도 변화가 운동성 동요의 주요 기전으로 알려진 바, 일정한 농도로 레보도파를 투여할 수 있는 방법이 현재 연구 중에 있다. 여기에는 혈관으로 투여하는 방법, 십이지장으로 투여하는 방법, 패치를 통해 투여하는 방법, 피하로 투여하는 방법 등이 있다. 레보도파의 에칠에스테르 형태는 피하로 주사할 경우에 선조체 조직에 보다 높은 농도로 들어갈 수 있으며 작용 기간도 더 길어질 수 있어서 현재 임상적 활용 여부를 두고 연구 중에 있다. 한편 파킨슨병은 선조체-흑질 도파민성 신경계 이상으로 인해 하부 신경조직의 억제 기능을 제대로 할 수 없없어서 시상하핵과 같은 하부 신경조직들이 과활성 상태가 됨. 시상하핵에는glutamate에 의한 신경전달이 항진하게 되는데 이를 억제할 수 있는 glutamate 수용체 길항제가 파킨슨병의 운동증상을 호전시킬 수 있다. 현재 이 약물도 임상적 활용 여부에 대해 목하 연구중에 있다.

===[메칠레이션과 관련된 NT및 건강문제들]===

**장내세균-장관길이-신경수초 모델 : 식단이 뇌, 장-뇌의 상호 자극-동시성장-적절한 도파민 농도-인지기능에 매우 중요, 그러나 장내유해세균증식/유익균 감소(Dysbiosis)은 신경, 대사, 면역 등 각각 다른 여러 단계에서 이것을 방해하여 정신질환을 야기하고 있음....유익균 증강 고려 없이 사용되는 합성 항생제 : 단 1코스 투여로도 1.4배, 2-5코스투여시는 무려 1.56배 이상 신경-대사-면역 경로 이상과정을 통해 정신병까지는 아니지만 우울/불안증을 야기.. 피부발진/설사/소화불량등 부작용 외에도 항생제로 초래될 수 있는 장-뇌 커낵션 관련 정신과적 질환들로서는 .....불안/공황 -우울증, 정신병, 섬망도 유발 가능((세로토닌 불균형은 상대적으로 항생제로 인한 문제를 덜 일으키지만 문제를 일으키는 핵심은 도파민 불균형[도파민 분비가 적정선을 유지하다가 일시 상승시 놀람-감사-만족 등 반응 유발] : 그러나, 평균 농도의 감소, 또는 과다시는 우울, 수면장애, 불안 분노- 탐식, 중독, 공격성증대, 무관심/무표정, 성욕감퇴, 만성피로, 자살충동, 파킨슨병/치매 발생,... 도파민생성세포는 뇌신경세포160억개중에서 고작 40만개뿐으로서 ventrotegmental area(VTA), 흑색질의 Pars compacta(SNc),  ventral periaqueductal grey(VPG), 시상하부 일부에만 분포...(보상기전에 익숙해져 있는, 당연히 보상이 주어지는 경우)노력에 대한 합당한 보상이라도  도파민 유리량 증가는 사라짐(=상대적 불만 누적??)

@카테콜아민/도파민 (또는 그들의 수용체) 벨 커브 모델 : **도파민 결핍/과다시 공통적 특징은 Brain Fog +depression....

==CA/DA 또는 그들 수용체의 저하(COMT활성증가 결과도 동일) : ADD/ADHD, 분노/충동경향, 고위험 행동, 수면과다, 음식갈망, 약물남용/중독, 

==CA/DA 또는 그들의 수용체의 과다 상승 (COMT활성억제 결과): SPR, 공격성/폭력성, 섬망/망상, 불안/근심/공황, 망상, 동계/고혈압, 수면장애, 만성통증    

.......COMT는 반응속도가 MAO보다 느리지만 결과적으로 볼 때 monoamine(세로토닌, 도파민, NE) oxidase처럼 작용 

......도파민결핍증상군은 상대적 결핍일 수 있음...예>도파민저하, 또는 정상도파민+세로토닌상승에서도 야기됨.....**만족/행복감에 대한 결정요인은 세로토닌보다 도파민이 더 결정적으로 작용하고 있음....도파민 결핍/과다시 공통적 특징은 Brain Fog +depression....음식갈망은 저혈당때문일 수 있으나 그 저면에는 실지로는 결팝된 도파민을 올려달라고 요구하는 것일 수 있고, 스마트폰 중독도 부담스럽지 않은 관계를 통해 스마일 마크를 받아서 내적인 만족을 얻고자 하는, 즉 도파민을 일시적으로 올리려는 노력임 --->이것이 모노아민을 직접 투여하거나 NA또는 5HT 재흡수차단제를 쓰면 우울증이 소실되는 기전임..

**SNS소통에 끌리는 (중독)이유는 용납과 환영의 격려나 삽화를 대할 때 마치 허그나 미소같은 느낌과 함께 도파민상승을 촉발하기 때문....테스토스테론은 에스트로겐보다 좀더 강하게 도파민에 대해 억제적 조절작용을 나타내기때문에 남성들이 여성보다 더 CA저하에 취약해지며 그 결과 그만큼 더 [ADD/ADHD는 남성에서 여성보다 약2-4배 더 많고, 나는 도파민에 굶주려 있어요 하는 증상들인]충동적인 심술꾼/약쟁이/주의력결핍-행동이상을 보이게 되는 것....ADD/ADHD는 CA-dependent, CA-자극제로서 ADD/ADHD 치료제는 인지기능에는70-90%효과가 있어서 학업성적은 꽤 좋게 나타날 수 있음..(metamphetamine도 비슷한 성적)  도파민생산능력에 여지가 있는 사람들은 감지된 적대감에 대해 공격적이거나 부정적 행동 대신 금전적 보상에 더 몰입하는 반면 도파민 생산능력의 여지가 없는 사람들은 그만큼 더 공격적-방어적 행동 이상반응을 나타냄....CA고갈(=adrenal fatigue)은 수면과다(수면발작, 기면증 Narcolepsy, cataplexy)를 유발할뿐만 아니라, 피곤-진정-무감정-눈깜박거림횟수가 증가하고, 행복감-다행감-에너지-대화소통력-활기-주의력 등 이 모든영역의 저하가 나타나며, CA과잉은 각성(Arousal)을 유발....암페타민/모다피닐을 투여하면 뇌내의 도파민이 증가하여 기면증이 사라짐....또한, 도파민생산량을 증대시키는 L-Tyr,methylated B-vitamin(methylFolate), 투여시 수면과다는 깨끗이 사라짐.....식탐은 곧 약물/도파민 갈망임...카페인은 암페타민이나 코카인처럼 각성제이면서 도파민유리자극제임(nucleus accumbens에서 세포외 도파민과 글루타메이트농도를 늘림)....중독성약물들: 암페카민, 코카인, 모르핀, 헤로인, 마리화나, 알콜, 니코틴 모두 nucl.accumbens에 작용하여 도파민생성 촉진/도파민 다운레귤레이션 결과는 점점 더 높은 곳에서 낙하점핑같은 고도위험성 스포츠 도전으로도 나타난다.....롤러코스터처럼 도파민농도가 변할 때 비참우울감- 유쾌극치감이 교대되는 MDI패턴으로 나타남....멜라토닌은 항도파민제로서 수면유도/반면에 야간각성은 대개 과도한 교감신경흥분 상태임...일차성수면장애는 대개 부신호르몬 상승을 유발 --->장내세균증식성 패혈증 유발 가능
**소방관의 예를 들면>에피네프린상승과 사지감각둔마, tingling, burning, numbness. 우울/기억감퇴는 상호연관성이 높았고...도파민수준과 불안-현훈 정도는 정상범위였음..
highCA, but lowCOMT= (in Chr. stress, inflamm.mediator-like activity --- inc.Pain C-fiber sensitivity). .pain(FM)/anxiety/sleepingProblem/NotCoping
high CA -- hallucination-illusion/delusion.. SPR 야기, SPR치료제는 모두도파민과 관련됨..
[CA균형 유도하라!!]
-((결핍시))-CA[도파민-NE-Epi]증가 촉진 영양소>L-tyr. L-phe, 5MTHF-methylB12, cordycep, caffeine, Macuna Pruriens(도파민 함유), 고단백식이-자주먹기(점심먹고 졸림)......NT불균형의 20%가 이것이 필요
-((과다시))-CA[도파민-NE-Epi]감소 촉진 영양소>5HTP, SkullCap(멜라토닌과 세로토닌 함유), Tau, B3-EGCG-Melatonin. CBD oil, MgThreonate......NT불균형의 80%가 이것이 필요
---도파민-멜라토닌리듬=낮에는 도파민이 충분해야 활동하기에 적합하고 밤에는 멜라토닌이 충분히 생성되어야 수면장애가 없다..
---밤에는 가능한한 LED모니터/스마트폰(형광색), 마이크로웨이브를 쓰지 말자 : 멜라토닌 생성감소 유도....어떤 경우에는 멜라토닌을 쓸 수도 있는데, 사용량 안전영역기준은 아직 모름(안전영역이 상당히 큼)..
---천연테스토스테론과 에스트로겐은 도파민수준을 감소시키는 기전으로 작동하는 천연 항울제라는 결론..
===>기능장애문제 접근법... 최우선은 장문제 먼저 해결 -->해독/과다,부족 해소-->뇌문제 접근
high Dopamin --->상당기간 지난후에는 부신피로(burn-out)으로 진행기 ::: 이때, 부신피로에서 회복 위해 B+L-Tyr투여시  :::때때로,  more anxiety/엽산B9B12(각성) 발현된다면 methylFolate, mMethylB12를 빼고--->그 대신 add B5, B6. Mg(진정) 투여하라..... 동시에 멜라토닌(CBD oil, 테아닌도 가능)을 투여해서 수면시간을 확보해 주는 것이 좋은데, 각성시간을 따져서 매1시간마다 1mg정도 용량을 증량시켜서 7-10일 정도 투여해보라..도파민 농도는 약2초정도의 반감기를 가지나, 그 수용채농도는 약2주이상 유지됨(치료제 투여후 3개월여 이상 지나야 도파민결핍현상이 해소됨)
===[SIBO....functionalDyspepsia, IrritBS]====
*장내세균총은 뇌수초의 성장발달에 매우 중요한 역할--SIBO(소장상부의 정상세균총 미생물군락이 ml당 10^5이상일 때로 정의, **(소장상부)proteobacteria, lactobacilliales erysipellotrichales -->bacteroids/clostria(소장하부)..그 증상은 변비, 설사, 가스, 그 결과 흡수장애 유발...음식불내인성, , 셀리악병=글루텐불내인성/유당분해효소결핍=포도당유당불내인성, 과민성대장증후군)는 뇌수초의 정상발달을 방해함
*SIBO의 5가지 원인....이것을 해결하는것이natural SIBO Tx. : *1)항생제노출(MGO음식/살모넬라 EColi 클로스트리듐치료항생제...GERD치료 위해 위산장벽 깨뜨리는 PPI사용) *2)위기능이상(위산저하, aerophagia-Functional dyspepsia)/Hiatal Hernia(심장을 압박하여 청년기에 55세 이상보다 약20배 Aflutter-fib잘 유발)  *3)혈당조절이상/췌기능이상(만성췌장염) *4)메틸레이션이상/GB기능이상(담즙산분비저하는 SIBO, 골다공증, leakyGut유발..세균의 LPS흡수증가=염증상승..중금속배출장애, ADEK결여, 지질대사-Bvit대사장애..콜린결핍은 지방간-간경화발생촉진, 에스트로겐대사이상, ) *5)소장-맹장 밸브(ICV)기능이상
*프레바이오틱, 즉 식초(apple cider venegar) 캄부차, 사르카, 김치-청국장등 모든 발효식품이 SIBO로 인한 점막재건/회복에 매우 도움됨 ...50%의 SIBO가 9개월이내에 다시 재발됨
*RLS의 70%에서 RLS/IrritBowerSynd 동반
*SIBO임상증상들 ===>신경기능이상.. 지방변, 체중감소((xylose 흡수감소-단백질/알부민저하)), ::지용성비타민(ADEK)결핍-B12결핍(세균이 경쟁적으로 흡수...이는 위축성위염에서 극심해짐..항생제치료로 역전가능)-철 결핍-콜린생성감소, W3FA감소//반면에 엽산(Folate)은 소장내세균이 생산촉진시키기 때문에 정상 또는 오히려 대개 상승
****[영양요법으로 정신-신경질환 조절] SAME, methylBvitamine등 메틸공여자를 투여하면 5HTP, 도파민/카테콜아민 생성은 증가... 따라서, 기면증, 조울증(양극성 정동장애..BPD) 집중력장애가 있는 ADD/ADHD, ASD[MTHFR결함]등 undermethylation질환들에는 저혈당 발증을 없애기 위해 적어도 고단백음식을 두시간마다 먹게 하면서, 메칠기공급원을 투여하여 보는 게 타당......그런데, 오히려 더 예민해지고 수면장애현상이 나타나게 되면 B9-B12대신 B5, B6, (B3,C)를 투여해보면 안정될 것.((부신피로 치료에서도 동일))....한편 우울/Brain Fog에 더하여 편집증-망상/환각/환청등이 병발하는 SPR이나, 우울증(단극장애..MDD) 등 아드레노크롬과다증상들이 나타나는 경우는 무엇보다도 먼저 Niacinamide+vitC를 투여를 고려해야 한다..
=====SEX STEROID===
*ED은 COMT/MAO 대사속도저하를 유발--NT축적 야기, 자궁근종/자궁내막증 +유방암-난소암-자궁암 + 혈전-빈혈/중풍/폐색전 +갑상선기능저하 +담낭질환 +불안/근심/공황/생각통제곤란을 유발...반면에, 에스트로겐결핍은 MAO/COMT대사 촉진하여 NT감소, 중풍/치매-폐경/우울-무기력/안면홍조 -콜린 결핍-심혈관질환을 유발
*대개, 에스트로겐 증가(ED)는 비례적 COMT억제틀 통한 NT상승기전으로 불안감증대 야기 + 발암성 에스트로겐 대사물 생성으로 인한 호르몬민감성암(자궁-난소-유방-고환-전립선) 발생 촉진, ...한편,규칙적 주기의 월경을 가진 폐경전 여성의 우울증은 약간 달라서 MAO활성증가(MAO-A활성 일시적 증가결과 CA과 세로토닌저하) +부신부전에 따른 것이므로 경구에스트로겐 투여로 정상 회복가능.. 에스트로겐이 COMT경로를 거쳐서 대사된 2-ME(2-methoxyestradiol=healthy estrogen)은 부족시 쥐를 대상으로 한 실험에서 전자간증을 유발시켰고 2-ME투여로 완치되었음, 
**에스트로겐 : 뇌의 MAO-A(아드레날린, 세로토닌 대사 중개)활성 억제 : 산후우울증PPD때 항우울제로 작용
....분만후 수일내에 오는 분만후우울증은 임신중 에스트로겐 생산장기 역할을 하고 있던 태반제거로 인해 에스트로겐 감소 ==>MAO-A VT(뇌 전체분포량)이 일시적으로 급증했다가 며칠후 정상수준으로 복귀하거나 감소하는 것이 보통....하지만 PFC/ACC(prefrontal cortex/Nucl.accumbens)에서 지속적으로 상승시 분만후우울증(PPD)이 발현됨
...[에스트로겐 우세 증상들]생리주기 도래시 감정변덕/우울증, 생리주기 변동/불규칙 변화, 체중증가, 유방통증/종창, 질건조/소양증, 월경량 감소 또는 과다, 주기적 수면장애, 야간발한, 피로증가
**남성은 테스토스테론의 DHT전환에 COMT를 이용(COMT 활성은 남성에서 더 활발..남성의 특징발현과 관련)
...테스토스테론과 DHT 모두 MAO-A, B, COMT활성 촉진.....T, DHT, E2 모두 도파민동작성뉴론에 작용(autonomic dysfuction 초래)해서  특발성비알레르기성 비염(iNAR : vasomotor/gustatory) 발생 촉진 ===>남성갱년기(테스토스테론-DHT감소)비염, 임산부 비염(6주이상지속)-배란전후기의 비염-여성갱년기 ERT요법시 비알레르기 비염 발생 증가...**한편, true AR은 IgERAST법/단자시험 양성반응 + 계절성, 양측성, 맑은 콧물-비소양증/비색-후비루 등은 AR의 특징증상들..눈의 소양증/충혈[알레르기성 결막염] 동반시는 AR 확증
...ER-알파수용체는 불안과 관련, 반면에 ER-베타수용체는 COMT/MAO 효소계를 사용하여 항울효과 발현 ((테스토스테론은 ER-알파수용체 down regulation, ER-베타수용체 up-regulation))
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**ED는 관련된 각종 암의 발생 + ThyrHypofunction(Cold insentivity-+low temp) 유발....피임제 및 Xenoestrogen함유 화장품/살충제 회피 필요/식수 및 샤워필터 점검교체...간을 직접 자극해서 지방간유도하는 HFCS금지...담낭제거자는 Ox bile salt/소화효소공급+Apple cider venegar 보충 필요....Coffee Enema(Liver-GB Detox) 추천.....ED 조절식단들로는....iodine 함유 다시마(Kelp) + 십자화과채소들--케일(Kale) 아르굴라(Arugula) 청경채(Bok choy)  브로콜리(Broccoli) 양배추(Cabbage)/다다기양배추(Brussel sprouts) ....iodine함유 : E2/E3비율 감소기전으로 남성-여성에서 E2-indeced 호르몬민감성인 각종 암(자궁-난소-유방-전립선-고환암 등)들의 발생 억제
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@@MAO, COMT활성촉진기전으로 작용하는 테스토스테론/테스토스테론 촉진제, 프로제스테론/갑상선보조제들과, NT농도저하시키는기전으로 작용하는 B3-C-멜라토닌-EGCG-테아닌-D-DHEA-W3FA는 저녁에, 메칠기 공급+NT생산 촉진기전으로 작동하는 methylB9B12B6-CoQ10-SAMe/콜린/타우린과 MAO, COMT 억제기전으로 작동하는 에스트로겐은 아침에 사용하자 !!..히페리시는 세로토닌 공급목적이라면 저녁에, NT독성션트차단 목적이라면 메칠공급자 및 항산화제들과 함께 조석으로..부신스테로이드-갑상선보조제는 오전, 항히스타민제는 저녁..

@BEYOND MTHFR


TREATING COMT AND MAO: HOW COMT INFLUENCES THE BRAIN.....JULY 15, 2015 MTHFR AND THE GUT-BRAIN CONNECTION

Everyone has felt the negative effects of stress in their lives, yet not everyone responds to stress in the same way.  While our life experience has a great deal of influence on our perception of stress, certain genes make us more or less sensitive to stress.  One big reason why stress affects each of us differently has to do with how well our bodies can detoxify catecholamines – the chemicals of stress.   As you will soon come to learn, our methylation cycle has a huge influence on well we detoxify catecholamines.  What this article will show you is how an important gene, the COMT gene, controls how the brain reacts to stress.

Specifically, we are going to look at the COMT gene and how it influences our brain function on a daily basis.  This will give you the background necessary to understand why and how stress can change our brain.  Because the COMT system is involved in the metabolism and detoxification of stress hormones, it has a major influence on how we deal with stress.  Therefore anything that interferes with the function of COMT (and MAO) will make you more sensitive to the effects of stress!

*NOTE: For simplicity’s sake I am going to use the terms catecholamines, dopamine, adrenalin, and norepinephrine interchangeably.   These terms all relate to the same hormones/neurotransmitters released by our body when under stress.  If you wish to perform further research on your own, you will find that there are differences between these chemicals – but today I am lumping them all together for ease of teaching and understanding.

When we experience stress, many people rally to the cause and increase their performance.  Yet others seems to melt and fall apart under the same type of pressure.  How can two different people under going the same type of stress have such different experiences?  The answer lies in understanding how the COMT system influences the brain. 

Figure 1Figure 1 COMT and MAO Neurotransmitter Pathway

You can see in Figure 1 the complex pathway involved in detoxifying stress hormones.  You can also see that the COMT and MAO enzymes are major players in the removal of stress hormones and neurotransmitters.  Also sex hormones and chemical toxins also interfere with this pathway, making our brains even more susceptible to catecholamine-related illness.

COMT – A Common Problem

The first thing to realize is that COMT gene polymorphisms are VERY common.  In fact, we now know that 80% of the population has a SNP in the COMT V158M gene – the COMT gene which science knows the most about.  A 2015 study published in Sleep Medicine Reviews highlights the fact that that 30% of people are homozygous (+/+) and 50% are heterozygous (+/-) for the COMT V158M allele.  Amazingly, the same research article also revealed that the COMT V158M polymorphism slows down the COMT system by 300%! And if you slow something down in your body by 300% you don’t have to have a PhD to know it can impact your health.

Since the vast majority of people alive today have genetic imbalances in their stress metabolism pathway, we have to ask a few questions:

If 80% of everyone you see walking down the street has a COMT gene imbalance, wouldn’t you expect that 80% of people would have stress-mess symptoms which come from a slowed COMT pathway?

Wouldn’t it make sense that if 80% of the population have a slowed COMT pathway that stress would cause the same symptoms in each person?

Don’t genes control your destiny?  For example if you have alterations in the way your body detoxifies stress hormones then are you not destined to be a super stress-mess?

The answer to all these questions is a resounding NO!

Remember this: your genes are NOT your destiny but they are your TENDENCY!  I love educating patients that just because you have a gene for something doesn’t mean it will be a problem.  In fact, the environment inside the body is many times more important than the genes you have.  Yet we cannot ignore that certain genes do influence how we feel.  And without a doubt the COMT gene has a massive influence on how we feel on a day-to-day basis in our modern, toxic, stressed-out world!

COMT and the Catecholamine Bell Curve

The COMT system helps to break down dopamine, norepinephrine and epinephrine – neurotransmitters and hormones our body releases when it is under stress.  The brain is a lot like the Goldilocks and the Three Bears story – it wants just the right amount of stress, not too little and not too much.  In other words, the brain functions on a bell curve of activity with dysfunction on either end and optimum function in the middle.  Figure 2 below illustrates this point clearly:

Catecholamine Dopamine Bell Curve

Figure 2 Symptoms of Low and High Catecholamines

Dopamine Imbalance in the Brain Comes in Two Distinct Flavors:

LOW DOPAMINE or CATECHOLAMINES – Left side of bell curve where dopamine is low; causes depression of the frontal lobe, neuronal circuits slow down, and the neocortex cannot function at normal speed.  Symptoms include:

Cravings

Substance Abuse

Addictions

Anger

Impulsivity

High Risk Behavior

HIGH DOPAMINE or CATECHOLAMINES – Right side of bell curve where there is excess dopamine; causes over-stimulation of the frontal lobe, neuronal circuits fatigue and become overstimulated, and the neocortex cannot function at normal speed.  Symptoms include:

Anxiety

Chronic Pain

Worry

Delirium

Tachycardia

High Blood Pressure

Insomnia

Paranoia

Schizophrenia/Psychosis

*It is my clinical opinion that individuals who experience “overmethylation” symptoms are actually feeling the side effects of excess catecholamines.

When the level of dopamine in the frontal lobe is balanced and optimized, your brain is working at its best.  In contrast, if dopamine levels in the frontal lobe fall too low you become depressed; if they increase too much you become anxious, worrisome and have difficulty with memory and brain fog.  Its fair to say that the symptoms many people are suffering with on a daily basis are due to imbalanced dopamine levels.  These catecholamines are so powerful that when they are out of balance, we are out of balance!

The Advantages of Higher Dopamine Levels

Higher dopamine isn’t always a bad thing like the list above would suggest.  Remember, when individuals are born with a SNP in the COMT gene (esp. the V158M COMT) they are born with a SLOWER COMT enzyme.  This predisposes them to having MORE DOPAMINE in the frontal lobe of the brain.  Under less stressful circumstances, these individuals are proven to have better memory and more brain function – basically they are very smart people!

Remember that more dopamine in the frontal lobe of the brain confers an ADVANTAGE in less-stressful periods.  With more dopamine (and norepinephrine and epinephrine) these individuals have a very alert mind, better memory and will be quick, sharp learners.  With higher dopamine levels the brain becomes more active, receives more nutrients and builds a strong neurological network.  But this advantage of having higher dopamine from a slower COMT system also carries with it a disadvantage.  When life becomes overly stressful these individuals will LOSE BRAIN FUNCTION as the level of catecholamines in the brain increases and falls off the right side of the curve.

Understanding the Dopamine Curve

While having COMT SNPs can increase your focus and learning, it becomes a liability under high stress conditions since it causes dopamine to build up to toxic levels.  Take a closer look at Figure 3 below.  You will see that there are three shapes placed along the curved line: COMT -/-, COMT +/- and COMT +/+.  These mark the different levels of frontal lobe dopamine you will find in individuals with different COMT genes:

V158M COMT Dopamine U Curve

Figure 3  Inverted U-Shaped Dopamine Curve

COMT Genes Influence How Much Dopamine is in Your Brain:

COMT V158M -/- – These individuals have a quicker COMT system, therefore they have lower levels of dopamine at a steady, resting state.  They can handle multiple stressors at a single time better than the -/+ or +/+.

COMT V158M +/- – These individuals live in the middle between a fast and slow COMT.  Compared to the -/- group, they have a slowed COMT system, therefore they have slightly higher levels of dopamine at a steady, resting state.  They can handle less stress than the COMT -/- but more than the COMT +/+.

COMT V158M +/+ – These individuals have the slowest COMT system, therefore they have the highest levels of dopamine at a steady, resting state.  They are going to have higher performance and more brain function in low stress states, but will lose brain function as the number of stressors increases.

Remember when I said that brain function is a bell curve with dysfunction on either end?  Well when people with COMT genes become overly stressed they end up with TOO MUCH DOPAMINE in their frontal lobe.  This excess catecholamine activity pushes the individual off to the right-hand side of the curve, interfering with output of the frontal lobe.  This causes a DECREASE in brain function as you can see in Figure 3 above. Excess dopamine/catecholamine activity in the frontal lobe predisposes individuals to burning out, insomnia, pain, anxiety, worry and in severe cases schizophrenia and psychosis.


Basically when the body gets excessively stressed out, the COMT system cannot get rid of the adrenalin/dopamine/catecholamines fast enough.  As I’ve shown above, this makes the brain sick with too many toxic, inflammatory stress hormones.  When all those stress hormones are finished firing neurons they must be detoxified.  This means the COMT enzyme will fall behind and not be able to detoxify these hormones fast enough.  This is why all things being equal, the COMT +/+ gene predisposes us towards a phenotype of stress-induced illness.

Also as the frontal lobe and neocortex become saturated with catecholamines, esp. dopamine, it tries to protect itself from these potent chemicals by ignoring the signal.  Just like when our insulin is too high we can get insulin resistance, we can actually develop a kind of dopamine resistance.  The body ignores constant stimuli so it will do its best ignore the excess dopamine and catecholamines.  The end result is a constant roller coaster of fatigue, lack of focus, and brain fog that makes getting through the day a challenging proposition.

COMT Dysfunction and Emotions

Emotional issues and imbalances are also very common in individuals with COMT SNPs.  When the brain becomes less functional – either from stress, toxins, traumatic brain injury, etc. – then you will see a loss of control of emotions.  When the brain is healthy it acts like a baby sitter keeping our subconscious emotions and fears at bay.  Without the neocortex and frontal lobe working well, our subconscious impusles can errupt and disrupt behavior.

These emotional urges live in what is called the limbic system.  When the neocortex and frontal lobe is healthy it keeps the limbic system in a calm, resting state.  However, when the neocortex isn’t working well, the deeper emotional and fear-based programing in our limbic system begin to show up.  These deeper emotional impulses may show up as anxiety, fear, worry, OCD behaviors, ADD, ADHD, and a host of other brain-based concerns.

You may know someone who has suffered a severe head injury and noticed their personality changed almost overnight.  Head injuries damage the neocortex and the frontal lobe of the brain, which makes the brain unable to control the urges and deeper emotional patterns from the limbic system.  This is the same principal we see with COMT gene SNPs.  Excess catecholamines can cause loss of frontal lobe function and lead to lack of self-control, OCD, ADD, and impulsive behaviors.  When you give children sugar and see their behavior degenerate and lose self-control, you are watching the frontal lobe become overstimulated and dsyfunctional.  And the same thing can happen in people with slow COMT genes when they get too much dopamine inside their frontal lobe.

The brain really doesn’t want EXTRA dopamine, just like the Goldilocks character who doesn’t want the hot or cold porridge.  The brain, like Goldilocks, wants the level of dopamine to be in the middle, the sweet spot where brain function is optimized.

Dietary and Nutritional Support for COMT Issues

For diet and supplement advice, please visit my COMT & MAO Brain Support protocol page for ideas regarding diet and supplements for COMT and MAO-related issues.

Conclusion

Clearly the subject of stress is a powerful one that impacts all of our lives.  Some people react to stress in a much more negative manner than other people in the same situation.  These differences in how we respond to stress have a lot to do with how we process stress hormones.  And this has a lot to do with the COMT gene – depending on if it is going faster or slower.  This is a critical part of the methylation cycle that goes beyond just looking at MTHFR.

But just because a gene is present in the body does not mean it will lead to a disease or dysfunction.  The truth we share with all our patients is that genes are NOT your destiny, but they ARE your TENDENCY!  In other words, the genes you inherit depend on environmental signals inside and outside the body to control their function.  And by following the principals of natural health you can change the environment.

Optimizing genes and changing lives is the big idea that drives our work at BeyondMTHFR and with patients in our clinic in Boise.  This article shows how COMT is a powerful player in how we respond to and react to stress.  I have shared with you how our brain function is dependent upon levels of dopamine.  Now its clear what the COMT gene does and how common it is in our society. And you can now see that TOO MUCH DOPAMINE is as big (or bigger) of a problem than TOO LITTLE DOPAMINE.

For more videos and learning about COMT, MAO and Methylation I recommend:

How Blood Sugar Influences Dopamine/Adrenalin Levels – COMT and MAO

A Genetic Cause of Pain and Anxiety – COMT, MAO and MTHFR

Adrenal Fatigue – The 7 Signs of Adrenal Stress

In Health,

Dr. Rostenberg

PS – Stay tuned for the following two videos where I will highlight how hormone imbalance and toxins from our environment can change the COMT and MAO system.  You will learn how hormones and toxins can interfere with our brain function.  I will also share with you the natural healing protocols to improve your brain’s environment and reduce the effects of stress!

By studying the current peer-reviewed research, Dr. Rostenberg has discovered powerful, natural strategies to optimize brain function and heal your body.  Using his knowledge of methylation and optimum health, he has helped patients from all over the world overcome their genetic imbalances.  He can help you uncover the genetic or root causes of your health problem and find a natural solution!

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[[메틸레이션 사이클]]..호모시스테인이 키플레이어 역할 담당하며 메틸레이션사이클에서 3방향으로 작동됨......신체내부에 있는 세포는 그 어느것에서나 MAO, COMT, GAD, ACE, plus MTHFR and associated methyl cycle SNPs문제들과 함께 아래의 호모시스테인 처리 과정이 일어날 수 있지만 특히 뇌세포는 이 과정에 극히 민감하게 반응하며, 작게는 불안우울감부터 크게는 알츠하이머에 이르기까지 광범위한 신경질환양상을 발현.. 

*1>호모시스테인이 메치오닌으로 리사이클링...Methionine Synthase (MTR) 이 중개...이것은 (우선순위 1차) 리사이클링 경로임 여기에서는 Folate와 B12가 있어야 최적상태로 작동.....가장 빈번하게 MTHFR유전변이에 의해 손상되며, MTR과 MTRR변이에 의해서도 누적 손상받음

*2>호모시스테인이 메치오닌으로 리사이클링(백업경로)...Betaine Homocysteine Methyl Transferase (BHMT)가 중개...–  MTHFR, MTR, MTRR 유전자 이상발현시 이 경로가 더욱 활성됨...이 과정에 베타인, TMG(trimethylGlycine), 또는 콜린들이 반드시 필요함....이로 인해 콜린결핍과 그와 연관된 질병들이 특히 잘 발생.... 

*3>호모시스테인으로부터 설파기 함유분자들과 항산화물질로 설파기 수송...Cystathionine Beta Synthase (CBS)이 중개 ....셀레늄, 아연, B6등의 보조인자들이 필요한 다단계과정을 거쳐서 글루타치온을 생성하는 과정이며, ....이 과정중에 타우린, 메탈로티오네인, 설파이트, 암모니아등이 생성됨....이 과정은 호모시스테인 상승이 유발되면 고호모시스테인혈증의 독성을 제거하는 신체내부의 보호기전....하지만 너무 많은 호모시스테인이 만들어지게 되면 CBS에 의해 생산된 설파이트의 과다로 인해 설파독성이 발현되므로 유황성분이 적은 식단과 과다유황성분의 중화제인 몰리브덴같은 영양소들이 더 필요...

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호모시스테인사이클은 *B12, 메틸엽산으로부터 메칠기를 공급받아서 메치오닌을 생성(메틸레이션사이클), 그 외에 *세린과 결합, 결국 시스테인을 만들고, 알파-ketobutrate과 결합해서 글루타치온을 생성과정으로 작동

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**MTR,즉 메치오닌 Synthetase(B12, 엽산이 필요)가 중개하는 메칠레이션과정은 산화스트레스, HFCS,  유기농약(BPA, DDT), 중금속축적[수은, 납, 카드뮴 : 수은>셀레늄.]에 의해 작동 이상발생 + 글루타치온(GSH)생성 이상 발생시는 셧오프됨 --->SAM/SAH비율 저하, 호모시스테인 증가 --->epigenetic regulation(DNA 메틸레이션 감소/유전자발현 변화)발생 초래

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**고호모-는 ^^NOS(NO synthetase) 직접 차단//NOS작용을 차단하고 Arg의 이탈가속화를 통해 NO생산 차단시키는 ADMA(asymm.dimethylArg)의 간접적 축적 초래----peroxynitrite증가 :: 혈관확장 이상 : ^^혈관벽결체조직약화[대동맥류발생..Marfan SD양상]  ^^동맥경화[뇌경색/뇌신경변성 초래(호모시스테인이 10.3이상에서는 2.5배이상 증가)-->기억이상(해마의 공동화 손상)] ^^간내에서 150가지 메틸레이션 과정을 차단(특히, adenosyl Homo-에 의해 PEMT가 셧오프되면 세포내 ER이 스트레스를 받게 되어 콜레스테롤 및 포화지방산 생산 증가...세포막 인지질의 불포화지방산이 포화지방산으로 대치.....세포막이 인슐린 신호에 대한 감도 저하 ::: 당뇨병 악화, 뇌위축 증가/간질발생20-50%, 암 발생 증가)...발바닥 피부가 트고 주름지고 발톱감염손상=뇌의 순환이상/EFA저하를 의미!!

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[고호모시스테인혈증]심뇌혈관질환 및 말초혈관질환의 독립적인 위험인자.... 호모시스테인은 혈관내피의 항혈전기능 이상 및 손상을 초래하여 동맥경화 및 혈전증 형성을 유도.(어린이들의 지능저하 또는 성장지연)....메틸 B비타민결핍이 이를 촉진 -->프로스타사이클린 합성억제, V인자의 활성화, C단백 활성화 억제, 트롬보모둘린 생성 억제, 혈관내피세포에 대한 t-PA결합장애 등....정상 농도는 공복상태에서 약 5~15 nmol/L (기능적 정상치는 7-8..고호모-는 모두 메틸레이션 저하임...4이하면 단백영양결핍(호모시스테인뇨증) 진단!!..70~80%  단백 결합형 20%  유리형...대부분 산화형, 2-5%만 환원형) 고호모시스테인혈증[=B6912등 미량영양소결핍]을 공복 농도를 기초로moderate(15-30), intermediate(30-100), severe(>100) 로 분류...공복 혈중농도가 정상이라도 질환이 의심되면 메치오닌 부하검사를 시행 ::: 메티오닌(100mg/kg of body weight) 을 경구로 투여하고 투여전과 투여 후의 4시간과 8시간 사이의 농도를 측정하여 메티오닌 투여후 호모시스테인의 농도가 평균의 2 standard deviation 이상 일 때 고호모시스테인혈증이 존재 시사...엽산,B6, B12 등의 공급시 효과적으로 교정가능, 특히 경도의 고호모시스테인혈증이 있는 산모의 경우에 엽산의 공급이 태아의 신경관결손(neural tube defect), 혈관질환발생을 예방가능....정맥혈전등 발생시는 헤파린, 와파린, 저분자량 헤파린등 3가지 약제로 항응고치료를 일반적으로 3-6개월 정도 시행.. .((호모시스테인, HDL>/=60, hsCRP<0.1 여부를 함께 확인!!..I652-E780-M069))

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**세포막인지질 구성요소중 중요한 것들은 포스파티딜콜린(<-->콜린으로 상호변환), 포스파디딜이노시톨(<-->마이오이노시톨로 상호변환)스핑고마이엘린.. 엽산부족시는 콜린 결핍 유발(콜린-->베타인(=TMG)..CHDH중개)-->메치오닌(BHMT 중개하에 메틸레이션이 일어나서 호모시스테인을 메치오닌으로 변환...이 과정에 메틸기 공급원인 메틸THF가 필요)-->SAM-->(디메틸레이션)SAH-->호모시스테인(호모시스테인은 후에 시스타치오인-->시스테인으로 변환되고, 최종적으로 글루타치온, 타우린 생산물질로 쓰임)사이클을 형성

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*간세포의 메틸레이션 : 2-OH에스트론이 2-MeO에스트론으로 메틸레이션 되는 과정(COMT중개, 보조인자SAM이 필요) 에서 세포막의 BHMT -->세포내 MAT-->세포막의 PEMT등 독특한 메틸레이션 사이클을 거치는 동안 호모시스테인-->메티오닌(SAM)-->유익한 포스파티딜콜린PC로 변환됨(PC는 세포막 구성요소인 인지질로서 NT아세틸콜린 전구체이면서 담즙산의 지질용해작용을 담당..) : 엽산부족은 콜린결핍을 유발하며 이를 통해 뇌신경세포의 myelin sheath 생성이상 유발...따라서, **에스트로겐 결핍 폐경여성은 반드시 콜린 식이공급량을 늘려야 함 한편, **에스트로젠과다에서는 에스트라디올 17-베타 글루쿠로나이드 증가로 인한 담즙울체 유발, 즉 이들 메틸공여자인 아미노산대신 당분을 이용해서 담즙을 만들게 되고 이 때 GB슬러지 생성-->결석-->담낭통 유발(ICP..임신기 간내담즙울체의 기전)

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정상인에서 체내 옥살산의 대부분은 (순환 옥살산의 90%이상은)신장을 거쳐서 소변으로 배설되며, 나머지10%미만은 장을 거쳐 제거되는데.(특히 옥살로박타의 분해작용)....따라서 염증성장질환이나 수술적 장관제거가 이루어진 경우 장을 거쳐서 제거되어야 할 옥살산분량은 그대로 순환혈액내에 남아서 장문제로 인한 이차적 옥살산과다혈증-옥살산과다뇨증이 야기될 것... CRF때에는 소변으로 제거되는 옥살산은 줄어들고 그 대신에 대장을 통한 옥살산분비가 크게 증가하게 됨....또 하나의 문제는 원발성옥살산뇨증으로서 빈번한 저혈당발작/혈당 롤러코스터 상태는 간에서 당신생과정이 촉발되고 이 때 옥살산 추가생산을 야기하는데, 원래 옥살산대사가 정상인 경우는 대장내 정상균주인 옥살로박타가 거의 다 처리함...장내의 옥살산은 혈액내로 흡수, 혈액내의 옥살산은 장관내로 분비 등 양방향으로의 작용이 가능한데 이것은 세포표면과 세포간극의 SAT1, NAS1등 음이온(Oxalate , sulfate , chloride ion)수송체들이 맡고 있다.....이 때, 특히 신장근위세뇨관에서 oxalate ion재흡수는 sulfate ion의 분비와,  oxalate ion분비는 sulfate ion재흡수와 커플링되어 작동하는 것이 확인되었으며, 이들  oxalate/sulfate 음이온수송체관련 유전자들의 결핍은 결국 hyperoxalemia-hyperoxaluria, 및 칼슘옥살산결석증을 일으키게 된다....sulfate의 소스는 메티오닌에서 변환되어 생성된 시스테인이다..

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*정상인에게서 일어나는 옥살산 생성과 대사 ::: 식물내에 함유된 옥살산은 미네랄과 결합형태로 섭식, 장내에서 분해된 후 free Oxalate상태로 대장으로 이송되어 옥살로박타에 의해 분해되지만 어떤 이유로든지 옥살산이 과다상태가 발생하는 경우는 장점막 통해 혈액내로 흡수됨,  또한, 저혈당발작/혈당의 반응성 롤러코스터 현상으로 인해 야기되는 간세포내의 당신생과정에서, LDH중개를 통해 일단 생성된 free oxalate는 혈액내로 이송이 일어나게 되는데, 혈액농도가 높아지게 되면 hyperoxalemia --->hyperoxaluria/칼슘옥살산신결석을 일으키게 됨 ((그 원인들로서는 옥살산고함유식품섭취, 빈번한 저혈당발작으로 인한 당신생과정중 옥살산 생성증가, SIBO로 인한 대장내 옥살로박타 감소, B6결핍, 간세포 메틸레이션 기능이상으로 인한 콜린합성장애, 에스트로겐과다로 인한 (17베타글루쿠로나이드 증가) 담낭슬러지/결석형성 등이 있음)).....또한, 이때 .간-장관-신장상피세포의 Sulfate-Anion Transporter,SAT1(신장에서는 Sodium-Sulfate Transporter,NAS1도 작동됨)이 활성화되면 혈액내의 sulfate가 세포내로 재흡수되고 대신 free oxalate는 sulfate 1분자당 1분자의 free oxalate비율로 세포로부터 혈액내로 이송됨.....특히 NAS1, SAT1은 양방향으로 작용 가능한 수송체인데, 이것이 손상되면 결국 혈액과 소변내 옥살산과다로 인한 옥살산 신결석 발생과 함께, sulfate loss 등의 특징적 병태가 발생하게 됨 

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**SGPT(ALT)<10 ----저혈당 극복을 위해 (아미노산의 아미노기를 이용해서 당을 새로 만드는)당신생과정중에 (Glyoxal+B6가 반드시 필요) 옥살산이 생성됨...따라서 SGPT가 낮다면 옥살산 대사/당신생과정에 문제 있음 시사.....Glyoxal과 Oxalate상승은 당뇨병이 발생되기 적어도 3년여전에 나타나는 신호이며, 이 때 대상포진감염증이 빈발.. 

**혈액내 옥살산 상승은 신장세포내 옥살산농도 상승변화 유발(그 결과 신장결석 발생증가--혈중 methyl기, sulfate감소[긴해독phaseII과정 손상/지방간/담석증 발생].....이에 더하여 혈중IGF-1감소[인슐린민감성 저하], 담즙산농도이상/PhaseII간해독기전장애 +글루타치온감소로 인해 AAP투여시 간손상촉발)/지방간-간종대-담석증 유발, 장점막 점액성분이상(LGS, InflammBD증가)/장점막장벽 및 면역체계붕괴...중금속유입증가/메탈로티오네인감소....체중감소/성장지연/노화촉진/신경계수초손상 증가((운동뉴런이상/알츠하이머/파킨슨병/자폐증 유발- 악화)), ....암 유발, 코티코스테로이드결합단백저하는 소변내로 코티코스테로이드 배설 증가 초래/코티솔-DHEA, DHEAS 등 모두 저하 burn-out유발

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*[GUT-KIDNEY Connection]인체는 UGI/Panc/GB가 정상일 때는 장내의 옥살산은 칼슘과 결합하여 대장에서 옥살로박타에 의해 흡수-제거되어 버리므로 문제가 발생되지 않으나 UGI dysfunction-->Panc/GB dysfunction  발생시에는 콜린생산량이 줄어들게 되어서 담즙의 miscelle형성능력이 감소하게 됨...이로 인해 장에서 칼슘이 옥살산에 결합하는 것이 아니라 충분히 분해되지 못한 지질과 결합해서 배변되어 버리고((그 결과, 골다공증 악화, 신경수초의 염증/변성 발생/악화..필수지방산W3FA 소실증가)), 옥살산은 대장에서 그대로 혈액내로 흡수되어 혈중농도가 높아지고 결국 소변내 옥살산농도도 증가하여  idiopathic Renal stone former가 됨(신결석의 80-85%가 칼슘결석, 즉 칼슘-옥살산결석임......상부위장관과 담췌장이 정상인 사람에 비해 5-8회 이상 반복적으로 발생.....옥살산결석이 발견되는 사람들은 대개 반드시 해결되어야 할 필요가 있는 GB-Panc-UGI문제가 선행되어있음..)...특히 비타민C고용량요법을 시도할 필요가 있는 사람들은 이점에 항상 주의할 필요가 있음.....(물론 옥살산신결석 발생원인중 유전성옥살산대사이상도 그 원인중 하나이긴 하지만 이 경우는 B6보충으로 극복 가능)..Roux-en-Y Gastric bypass surgery후(=지방변증가) 또는 citrate 저하(혈액산성화)/소변 PH저하시 옥살산신결석발생은 비례적으로 증가.....당뇨병 같은 선행질환이 없음에도 불구하고 발생하는 신결석에서는 항상 이것을 염두에 두어야 함...한편 신결석치료에 칼슘 Citrate를 투여하면 칼슘옥살산으로 변하면서 신결석의 호전 가능.....소변유기산검사상 옥살산농도가 높은 것은 결국 영양분의 장흡수장애 유발 질환 또는 LeakyGut[-leakyKidney-LeakyBrain(BBB손상)-LeakyLung으로 확장됨]이 이미 있다는 뜻이므로 매우 중요.....UGI-GB-Panc문제를 먼저 바로잡고 고용량의 칼슘 citrate + 옥살로박타 투여가 정답!!((절대로 식이칼슘자체를 줄이지는 말라, 대신 그만큼 옥살산함량을 줄여주는 조리법(끓는 물에 데친 건데기만 사용, 또는 발효과정을 거쳐 만든 주스를 음용하거나 조리에 사용)을 사용하는 것이 중요...식이칼슘을 줄이면 반대로 신결석 재발율이 더 높아진다!!))

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혈당의 롤러코스터 변덕을 적극적으로 차단하라.....빈번한 저혈당증상이 일어나게 되면 이를 해결하기 위해 아미노산을 재료로 하는 당신생반응을 불러오게 되며 이 과정에 옥살산이 많이 생성됨...

===>결국, 신장근위세뇨관의 음이온 수송체들인  NAS1(sodium-sulfate cotransporter-1)와 SAT-1 (sulfate anion transporter 1)의 기능 문제가 발생하게 되고 간해독과정 이상, 체중감소/성장지연/노화촉진/신경계수초손상 증가((운동뉴런이상/알츠하이머/파킨슨병/자폐증)) 유발/악화, ....암 유발, 부신피로 야기.. +  hyperoxaluria hyperoxalemia, oxalate stone 형성

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[옥살산 생성과 간내 당신생기전] 

옥살산생성은 두가지 경로로 이루어짐.

... 하나는 TCA사이클의 옥살로아세테이트의 분해(oxaloacetase중개)로, ......또 하나는 glycolate의 탈수소화과정인데, Glycolate는 일단 산화과정 거쳐 Glyoxylate가 된 후 LDH를 이용한 탈수소화를 거쳐서 옥살산이 만들어짐.

....한편, 옥살산은 일단 생성된 후에는 보효소 를 경쟁적으로 억제해서 Glyoxylate--->Oxalate의 방향으로 작동하게 함..(**LDH는 NADH를 NAD+와 H+로 전환하면서 피루브산을 발효과정 최종산물인 유산으로 분해/언제든지 에너지생산과정에 쓰일 수 있게 함...LDH생산에는 B1이 꼭 있어야 함..특히 MCT외에 당분을 에너지원으로 쓰는 뇌세포에너지생산과정에, 그리고 간에서 글리코겐 합성 축적에 중요)

.... 이 외에 Glyoxylate가 대사되는 또 하나의 경로는 당신생과정인데,  Glyoxyalate이 전환-->glycin생성(--->피루브산으로 변환거쳐 에너지생산에 쓰임.

....이 Glycin생성과정은 B6가 필요, 이 때 AGT1작동하에 Alanine은 Pyruvate로 전환됨).

... Glyoxylate는 (Glycin대사산물로서, 또는 하이드록시프롤린 및 Glycolate에서 전환과정을 거쳐 만들어짐) LDH가 작용해야 옥살산으로 전환되며 LDH 대신 AGT1(알파 글루코시드 트랜스포터-1작동...SGPT중개)작동되면 다시 Glycin으로 전환됨(이 Glycin은 탈아미노화 거쳐서 피루브산으로 전환된 후 에너지생산=당신생과정의 기제로 사용됨<당신생과정 기제들로는 Glycin외에 알라닌, 시스테인, 세린, 트레오닌, 트립토판> 

...SULFATE는 메틸레이션경로로 생성되며 그 존재는 생명유지에 필수적...LEAKY GUT을 보수하고, 뼈-인대-힘즐을 강화하고 체내생성독소, 호르몬, 중금속들을 Phase II Detox과정 통해 무독화하며 혈액내에서는 4번째로 많은 영양소임.. 옥살산은 일단 체내로 흡수되거나 생성되면 (장/간, 신장상피세포 표면의 SAT1 수송체를 이용)Sulfate와 1:1비율로 동일한 수송체를 통해 맞교환되어 처리됨..(sulfate를 내보내는 동력으로 옥살산 배출을 일으킴!!)......MTHFR, GST, GSS, GSR, SULT1A1, 1A2, etc. polymorphisms. 문제가 있을 때에는 sulfate해독시스템에 문제가 발생....물론 이 때에는 B6를 주어서 Glycin생성경로를 최대로 가동해 줌으로써 치료가 가능..(하루 400mg씩 증량하여 최대 5mg/kg/day까지 사용 가능..)

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**[SHIKIMATE경로는 장-뇌커넥션의 증거, 장문제는 결국 메틸레이션 문제 야기] 장내세균증식(Dysbiosis and/or SIBO).

.....아세트알데히드, 암모니아, 페놀을 생산//비알콜성지방간(NAFLD)-알콜성지방간-간암 발생 .

....장내세균은 페놀생산을 촉발 --폐놀 과다는 COMT억제(결국 DA/CA 상승-ED/AI 유발)

.....장내세균중 Proteobacter, Acinobacter, Firmicutes, E.coli등은 SHIKAMATE경로로 chorismate를 생산하고, 이후 여러과정 거치면서 Tyr. Phe, Trp을 생성, 결국 5HTP, DA/CA을 만들어냄.

....유전자조작곡물내 Glyphosphate 는 SHIKAMATE 로 부터 chorismate가 만들어지는 것을 차단 ==>Glyphosphate독성발현증거 :: Zn-Fe 결핍, methyl기-sulfate 감소(독소해독 저하/전신적 노화 촉진), seizure, 미토콘드리아문제(에너지생성 이상)와 연결되며 이는 ASD발생빈도를 높이는 직접 원인으로 밝혀짐 

....알콜남용/중독의 가장 큰 문제는 그로 인한 장내 칸디다의 증식  : 칸디다 증식결과 독성이 강한 알콜을 자체생산하여 Mg-Zn소실 ==>Mg결핍은 아세트알데히드 생성증가 촉진 ....아세트알데히드는 *메치오닌 synthetase 파괴(메틸레이션장애 유발) **비타민B군(B1, 3, 5) 결핍 유발***유산균 증식을 억제/LGS 야기 ****알콜성지방간-간경화-간암 유발//흡연은 이 문제를 더 심각하게 촉발..(아세트알데히드생산을 Up-regulation)  #B5판토텐산는 부족시 AI유발..


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