제  목 :   HPA-D.GSH 암보조치료

코스((장독.감.염.영-과부/불균))염장뇌신호면=소통-현수-탈감지-피

코알라싸메다오메디시

부신 피로가 맞는가 HPA 축의 조절 장애가 맞는가?

병리기전 설명 및 진단적 용어로서 "부신 피로"라는 용어자체는 용도 폐기중/그러나 포함되는  증상/증후군 범주에 대한 상세 이해 및 치료에의 적용은 그대로 사용해도 괜찮을 것....하지만 장기적으로 볼 때, 부신피로/부신부전/부신고갈..이라는 용어는 역시 "HPA axis dysregulation , HPA-D"이 훨씬 정확하고 유용한 진단적 용어

==HPA 축 조절장애 HPA-D 개념

최소 1개월 이상의 만성피로 환자는 1차진료환자의 20 % 이상을 차지(미국에서 매년 1,800 만명) ....일차 진료병의원 방문환자의 75-59 %가 스트레스 관련증상을 호소....고식적 의학은 어떻게 대처해야 할 지 이미 길을 잃어버린 상태...통합 의학이나 기능 의학 분야 종사자라면 "부신 피로", "부신 스트레스"및 "부신 고갈"이란 용어는... 만성 피로와 어지럼, 극복이 안되는 스트레스뿐만 아니라 소화불량장애, 리비도 저하,  지구력 저하 및 피로회복 지연, 면역 기능 약화, 인지기능 저하(Brain fog) 및 우울-불안-수면장애를 포함한 광범위한 증상군을 통틀어 지칭함을 이미 알고 있을 것.....기존의 이론은 이른바 부신 피로, 즉 만성적으로 낮은 코티솔 수치에 의해 유발된다는 것, 그로 인해 대두된 이른바 "부신피로=코티솔 저하" 이론은 스트레스- 반응 시스템 및 스트레스가 인간 생리학에 미치는 영향에 대해 광범위하면서도 상세한 연구를 통해 얻어지고 축적된 현재의 과학적 이해 및 지식과는 부합하지 않음.. ...하여, 여기에서는  HPA-D (HPA-axis Dysregulation)라는 용어가 여태껏 "부신 피로"라고 불리우는 증상 및 증상군의 병리기전을 보다 정확하게 설명해 낼 수 있음을, 설명하고자 함..

==스트레스 - 반응시스템 간 불일치

나날이 진보-확장되고 있는 현대의학의 핵심 주제 중 하나는 유전자 및 현재의 환경적 요인들로 인한 건강에 위협이 되는 요인들과 그것을 처리하고 극복하는 체내반응시스템  사이에 심각한 불일치가 있으며, 이러한 불일치로 인해 현재의 만성 염증성 질환들과 다양한 감염병들이 초래되고 있다는 것.....이러한 불일치의 원인들 중 식이 요법은 가장 빈번하게 언급되는 사례 중 하나이긴 하지만, 그보다 덜 알려진 것이 스트레스-체내 극복반응 시스템의 변조.....스트레스에 대한 체내반응은 주로 시상 하부 - 뇌하수체 - 부신 (HPA) 축에 의해 좌우되는데, 스트레스는 HPA 축을 활성화시키고 궁극적으로 코티솔, 노르에피네프린 (노르아드레날린), 및 에피네프린 (아드레날린)과 같은 신경 전달 물질의 방출로 이끄는 연속적 신경 내분비 신호를 송출함으로써 증상군들이 나타나게 되는데, 해소되어야 할 스트레스요인들이 지속되면서 시간이 지남에 따라 스트레스 - 반응 시스템의 만성적 활성화는 탄력성을 침식하고 대사 예비능을 고갈시키는 것이 문제가 됨..... 탄력성은 생리적 필요성의 변화에 ​​반응하는 세포, 조직 및 장기 시스템의 즉각적인 능력이며, 신진대사 예비율은 이러한 변화에 대응하기위한 신체의 장기적인 능력을 나타냄.....탄력성의 상실과 신진 대사 예비율의 감소로 인해 코티솔 생산량의 변화 (가장 일반적으로 너무 상승되기도 하지만 때로는 너무 저하가 일어나기도 함), 주간 코티솔 리듬의 붕괴/변화 (아침에는 너무 적은 코티솔, 밤에는 너무 많은 코티솔), 여기에 더하여  DHEA, 멜라토닌 및 에피네프린과 같은 HPA 축과 관련된 다른 호르몬 및 신경 전달 물질의 생산의 변조현상 등이 초래됨......이것은 단순히 부신 약화로 인한 코티솔 결핍의 문제가 아니고 현대식이 요법과 생활 양식과 본래의 스트레스 - 반응 체계 사이의 불일치로 특징 지어지는 증후군((메틸레이션문제가 깊이 관여)).... 이러한 모든 스트레스 요인들((genome+exosome)) 은 결국 HPA 축에 영향을 미치고, HPA 축에서 생산된 호르몬들과 관련파생물질들은 장, 뇌, 갑상선, 신진 대사/이화 작용 및 남성과 여성의 생식 기관을 포함하여 신체의 거의 모든 기관과 시스템에 영향을 미치게 된다는 것이며, 이를 통해서 HPA-D의 증상이 왜 그렇게 다양하며 그 파급효과가 왜 그렇게 파괴적인지 설명 가능하다는 것.

==용어 : HPA-D 또는 부신 피로?

부신 피로의 개념은 한스 셀리 (Hans Selye)의 "일반적인 적응 증후군 (general adaptation syndrome)"즉 만성 스트레스에 대한 스트레스 호르몬 수치의 변화를 예측하는 GAS를 기반으로 하고 있음....이 이론에 따르면, 건강한 스트레스 반응에서 코티솔, DHEA 및 프레그네놀론은 정상 범위 내에 있고 1 단계에서 코티솔은 DHEA가 감소하는 동안 증가, II 단계와 III 단계에서 cortisol, pregnenolone 및 DHEA는 점진적 저하, 최종 단계에서 완전히 고갈로 설명하고 있음( "부전"또는 "고갈")......코티솔 수치는 스트레스에 대응하여 처음에는 증가하지만 부신 리저브가 저하되어가면 [피로], 결국 코티솔 수치가 계속해서 감소한다[고갈]는 이 이론에는 크게 세 가지 문제가 있음.

....소위 "부신 피로"를 앓고있는 (대부분은 아닐지라도) 대대수의 많은 사람들의 코티솔 수치가 실제로 낮아져 있지는 않다...... 타액에서 측정한 자유 코티솔은 낮을 수 있지만, 코티솔 생산 (소변으로 측정한 코티솔 분해 산물 포함)은 종종 정상 또는 심지어 높아져 있기도 하다.

....코티솔이 낮아져 있어도 부신이 "부전상태"로 들어가는 것 같지는 않으며 실지로 부전상태로 확인되는 케이스도 거의 없다... 코티솔 생산자체가 주로 뇌, 중추 신경계 및 조직특이적 조절기전에 의해 좌우되며 부신자체에만 의존하고 있지는 않기 때문... 더 나아가, 낮은 코티솔을 가진 대다수의 사람들이라 해도 부신기능은 여전히 정상이며. 증상군 발현과 관련된 문제들은 부신외에도 뇌와 중추 신경계 등 더 "상위레벨"에도 관련.

....부신 피로 개념은 동료 평가를 거친 과학적 증거들 또는 HPA 축 생리학에 대한 현재의 이해와 축적된 지식들과 들어맞지 않음. PubMed에서 "부신 피로" 겨우 12 편의 기사.... PubMed에서 "시상 하부 뇌하수체 부신 축"을 검색하면 HPA 축의 변화를 알츠하이머에서 비만에 이르는 모든 연구에 적용한 19,000 가지 이상의 다양한 검색 결과가 나옴....여태껏 설명해 오던 스테로이드호르몬의 흐름도만으로는 부신외의 다양한 분비기관들이 동시에 참여하고 관여하는 내용들을 담기에는 한없이 부족함..

하여, ADAPT Practitioner Training Program 에서는 "부신 피로"모델의 단점들, 부신 피로를 진단하는 데 일반적으로 사용되는 "부신 스트레스 지수" 검사법에 대한 문제제기 및 진단에 대한 증거 기반의 새롭고 업데이트된 접근 방법, 더 나아가 HPA 축 조절 불균형 및 스트레스 관련 병리의 새롭고 업데이트된 진단, 치료적 접근을 기술하려 함....  이 부분은 기능의학 전문가 과정 중 거의 3분의 1을 차지하는 매우 광범하고도 중요한 영역....현재의 증거 기반 기능의학에 보다 더 가까운 접근 태도를 유지하는 것이 그만큼 중요하기 때문.... 즉, 만성 질환으로 HPA 축 조절장애와 연결된 방대한 연구결과들을 활용할 수 있도록 보다 더 정확한 체계를 제공함으로써근본적인 원인들과 진단-올바른 치료에 집중할 수 있게 될 것(근시안적으로 오도된 가정--코티솔저하가 근본문제--으로 접근하지 않도록!!..예 :코티솔저하라 가정하지만 실제로는 코티솔증가상태인 환자에게 히드로코티손을 처방하지는 말자!!) ...결국 더 나은 진단-치료결과를 가져오게 될 것...현재의 타액호르몬 검사법은 부적절하다는 것이 드러났으므로(?) 소변으로 분비되는 호르몬, 또는 그들의 대사산물을 검사하는 시스템을 사용하는 것이 추천됨!!!...기존 타액호르몬 검사에 따른 분석법에는 한계가 있음....그 대안중 하나는 precision analytical 회사의 DUTCH(Dried Urine Test for Comprehensive Hormones) test((메틸화대사까지 연결됨)) .....현재 DUTCH test에서 측정이 가능한 소변 호르몬 대사물질 종류....- Free cortisone //- Creatinine //- Tetrahyrdocortisone // a-tetrahydrocortisol //- b-tetrahydrocortisol //- DHEAs //- Progesterone metabolites (a-pregnanediol, b-pregnanediol) //- Androgen metabolites (DHEAS, etiocholanolone, androsterone, testosterone, 5a-DHT, 5a-androstanediol, 5b-androstanediol, epi-testosterone) //- Estrogen metabolites (estrone, estradiol, estriol, 2-OH-estrone, 4-OH-estrone, 16-OH-estrone, 2-Methoxy-estrone, 2-OH-estradiol) //- 6-OH-melatonin-sulfate

.........**소변채취시간 : 저녁-취침전-기상즉시-2시간후 : 테스트용지를 흠뻑 적신 후 24시간 동안 말린 것을 보내게 됨  **장점 : 타액호르몬검사가 2차원적이라면 DUTCH는 개별호르몬과 그 대사산물의 증감, 호르몬간의 상호관계를 동시에 알아볼 수 있다는 점에서 3차원적 검사라 할 수 있고.....가장 큰 장점중 하나는 검체 채취가 타액호르몬검사에 비해 상대적으로 좀 더 쉽다는 것과 각호르몬의 대사과정중에 일어나는 대사산물의 증감변화를 통해 역으로 무엇이 그 호르몬의 대사과정을 방해하고 있는지를 알아내고 근본교정이 가능해짐

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@DNA백과사전.전집....구성분류상 22*2쌍=44권[상염색체]+별책부록XY[성염색체]=총46권(chromosomes)으로 구성....그 안에 들어 있는 [유전자..genes....전사되는 한 묶음의 염기 단위]문장수는 총2-3만 문장....그 안에 글자[염기...bases..ATGC]각각은 총30억개....그외에 다른 글자[변이]1천만개.

.....single base variation=SNP(추가insertion-탈락deletion-무작위반복tandem repeat)....글자 하나 돌연변이point mutation에는 매우 드문 과오돌연변이MissenseMutation/넌센스돌연변이NonSenseMutation, DNA의 99.97%는 동일하며 0.03%의 즉, 1천만개의 염기는 서로 달라서 이 차이가 인류 한사람한사람의 서로 다른 다양한 형질//특정질병발생소인을 결정함...이 흔한 변이를 SNP(단일염기다형성.Single Nucleotide Polymorphism...스닙) 이라 함...이것들의 각각의 위치를 human genome Map에서 찾아낸 연구가 human Genome Project임.

.....DNA구조는 단백질을 합성하는 유의미한 부분(exon)사이를 아무런 의미가 없는 부분( Intron)을 통해 연결해서 사슬을 이룸...SNP가 exon에서 일어나는 경우로서는 잠재돌연변이(silent Mutation...원래 그대로의 단백질이 합성됨), 반면에 단백질의 본래 형질이 다를종류로 바뀌는 과오돌연변이MisSenseMutation=SNP Mutation이가 있으나 드문 편이며((임상적 의미가 큼)), 대부분의 SNP는 인트론에 위치해 있어서 전사과정에 Splicing이어맞추기에 영향을 미치며, 생물학적 다양성을 나타냄....최근에는 전사인자가 부착되어 유전자발현에 영향을 주는 프로모터연구도 활발한 편임.... 이들 SNP를 발견해 내는 것이 유전체의학의 핵심과제...

....Genotype(유전형....너와 내가 다른 유전적소인을 말함)..부계-모계에서 유래한 r각각 1개씩인 염색체 사이에서 특정부분에 SNPmutation이 있을 때...양쪽 모두 정상이면(Dominant or Major allele) 동종접합야생형(Homozygous Wild type), 한쪽만 변이가 있으면 이형접합돌연변이형(Heterozygous Mutant type), 양쪽 모두 변이가 있는 경우는 동종접합돌연변이형(Homozygous Mutant type)이라함... 예를 들면 A에서 G로의 변이가 있는 SNP의 유전자형은 AA, AG, GG의 세 그룹으로 나눌 수 있음.......대립유전자형빈도(Minor Allele Frequency)가 적은 경우는 AD+GG를 한데 묶어서 한 그룹으로 쳐서 Gcarrier로 부르기도 함 ....이렇게 두 그룹,또는 세그룹의 유전자형과 질병, 즉 표현형의 연관성을 보는 연구를 연관성연구라 함.. 

.....이상은 부모로부터 물려받은 유전적 소인을 물려받은 돌연변이=생식세포 돌연변이Germine cell Mutation....이외에 체세포 돌연변이Somatic cell Mutation는 이미 분화가 다 끝난 체세포에 무작위적으로 발생한 경우들임..., 이는 후대에전달되지는 않는 돌연변이를 지칭....대부분의 암은 바로 이 체세포돌연변이로서 세포의 이상증식이나 세포사멸기전의 손상등 신체가 제어불가능한 돌연변이에 의해 발생함((BRAF돌연변이 K-RAS돌연변이에 의해 대장암이, EGFR돌연변이에 의해 폐암이 발생....))

-----[[암치료의 타겟..대사성항암제]]--------

**Aerobic Glycolysis...호기성 해당과정이 큰 특징..포도당의 해당과정을 통하여 먼저 2피루브산, 2ATP 2 NADH만을 생산....^^산소가 충분해도 피루브산으로부터 (곧바로 TCA회로 + ETC거쳐서 ATP를 생산하는 것이 아니라) 암세포 세포질내에서 빠르게 젖산을 생성하여 생존 위한 방어기제 확립, 증식에 필요한 물질과 환경을 조성...이어서 미토콘드리아내로 젖산을 이동시키고  NADH도 이동시켜서 이들을 이용하여(NADH는 세포질에서(해당과정 중), 또한 미토콘드리아내에서(젖산유래 피루브산 TCA작동으로 만든 지방산의 산화에서 얻음)피루브산으로 전환시킨후 TCA회로를 돌려서 (암세포전용 PKM2를 이용...EGCG, 커큐민, 레스베라트롤이 차단)생존에 필요한 에너지를 얻음, 즉, 생존에 필요한 주된 에너지소스는 젖산이라는 얘기...^^이와 함께 ((영양분이 충분할 때 암세포는 TCA회로를 돌리는 중에))글루타민을 이용하여 지방산을 만글어 내고 이 지방산을 ((특히 암의 임파절전이에 필요한 에너지원))으로 사용하고 있음..이 과정에 ALDH가 이용됨 

**비효율적인 대사 과정을 이용하는 이유

---암세포가 Glycolysis와 OXPHOS(TCA)중간체를 이용하여 빠른 암세포 생존/성장에 필요한 바이오매스들(즉, 세린합성 통한 리보스핵산생산, 당신생에 필요한 아미노산인 글리신을 비축, 전이에 필요한 에너지소스로서 지방산 비축등)을 생산해내야 하기 때문.... 실제 암세포는 정상세포의 약 200배 이상 glucose, glutamate를 흡수함.....암세포의 세포대사는 ATP생산이나 효율에 초점이 맞추어 진 것이 아니라 성장에 초점을 맞추어 재프로그래밍 되어 있어서 이를 통하여 빠른 세포분열과 성장 가능 

**[[젖산 생성의 추가적인  잇점]] 

.....산소충분한 환경하에서조차  암세포는 피루브산을 LDH-A를 통해서 젖산으로 빠르게 전환

=====>젖산생성 차단 : DCA, METF, DCF

......[자기복제 및 생존에너지 확보]세포내에서, 바이오매스들(리보스, 세린, 지방산 등)의 합성 , 자체증식과 생존에너지 확보

=====>디설피람/다이진 ALDHs억제, METF-레스베라트롤 글루타민이용억제(GLDH차단) 

..... [HIF-1알파 발현촉진 통해 LDH효소들과 PDHK효소 생성증가 유도 + VEGF증가/신생혈관 증가]...MCT1를 통해 미토콘드리아내로 들여보내서 LDH-B를 통해 피루브산으로 전환, 그로 인해 2-oxoglutarate(알파케토글루타르산)을 억제함으로써 HIF-1a의 발현을 촉진 ---> 그결과 VEGF분비가 증가/신생혈관생성증가를 유발함 + LDH아형들의 생성 증가 및 피루브산 DH-kinase생성증가.

======>실리마린/DIM(HIF-1알파 억제..신생혈관증식억제), 알파리포산/DCA(PDH억제), 가르시니아캄보지아(=OH-pyruvate...구연산으로부터 A아세틸CoA로 전환을중개하는 ATP구연산분해효소억제), 스타틴 -->지방산생성차단, **커큐민(돌연변이 암세포 사멸, 암세포단백 억제, 신생혈관억제..PKM2차단) **레스베라트롤(포도껍질..PK M2차단), EGCG(녹차 추출물.... PK M2뿐 아니라, 알파케토글루타레이트로 변환하는 글루타메이트 탈수소효소 차단)와 같은 안전한 천연물이 암세포의 PKM2 경로를 차단

=======>Celebrex/DCF-Asp-CMTD/PPI-Simvatatin-Metf-Mebendazole-Inderal-Doxy :::신생혈관증식 억제에 탁월

=======>암줄기세포차단: Doxycycline and Azithromycin, 설포라판

.....[암사멸에 동원되는 Tc-NK세포 및 염기성 항암제 공격 차단]..세포질내에 쌓이는 젖산을 암세포내의 산성화를 막기 위해 MCT4를 통해 세포밖으로 내어 보내어(이로써 Tc및 NK세포의 공격 및 대부분이 염기성인 항암제의 공격을 경감시키고, 암조직의 섬유아세포 및 단핵구에 젖산을 이송,  포도당신생작용을 거쳐 그 포도당을 재이용하고. 

.....[간에서 코리회로를 통해 포도당으로 전환, 재 이용]...혈액을 통해서.간으로 보내어(Cori회로) LDH-B를 통해 피루브산으로 전환, (이어서 포도당1분자 생성에 6ATP를 소모하는 당신생작용을 통해서) 포도당을 만들어 재이용하게 됨)---이로 인해 극심한 에너지소모와 권태감이 유발... 

설포라판은 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC), 텔로머라제 억제작용/ 강력한 항암작용 + 특히 암 줄기세포(cancer stem cells)의 증식 억제/생존능력 저해...액트엔(커큐민200-흑후추-설포라판100-실리마린50-EGCG100-비타민C30)은 결국  암예방뿐 아니라 암치료까지!! + METF-ALA-DIM-HCA//BBK-VAS-BZL-DSF//DCF(NSAID)-PPI//DOXY


==암줄기세포문제 해결 수단 : phytochemicals+ drug repositioning/repurposing(약물 재창출/재배치)==


@@암세포내 에너지 생성에 있어서 NADH-ETC연결고리 요약@@

[세포질내]

1.해당과정 : (암세포)포도당-->피루브산+2ATP+2NADH +2H+ 산출 -->피루브산은 빠르게 2H+ 및 2NADH와 다시 결합하여 젖산2분자로 변환[젖산과 NADH는 미토내로 이송되어 피루브산으로 변환된 후 TCA회로의 Oxphos과정으로 에너지를 생산함!! ] .... (정상세포)포도당-->피루브산-->Oxphos(TCA)-ETC커플링으로 ATP생산 + 젖산은 간내에서 Cori회로가 작동 LDH에 의해 다시 피루브산으로 변환되어 다시TCA를 이용함

2.리보스핵산생성..해당과정의 영향을 받아서, Serine synthetase경로 가동 촉진됨...이 결과 THF는 10-formyl THF가 되고 이는 ALDH 1L1에 의해 THF+CO2+NADH를 생성 ==리보스핵산 생성((**차단 : Gossypol))

3.지방산 생성..한편, 지방산 생산경로 활성...(에너지가 충분할 때, 젖산은 글루타민과 결합하여 지방산을 합성??).===지방산 알데히드 --(ALDHs 중개)--->지방산+NADH를 생산((**차단 : Gossypol)) : 지방산은 베타산화 통해 ATP생산[임파선 전이에 소요되는 에너지 공급]

[미토콘드리아막과 기질]

1.세포질에서 생성된 NADH의 막간공간으로 이동을 ALDH-1L1이 중개

2.막간공간에서 미토콘드리아 기질내로의 NADH 이송에는 MAS가 중개

3.미토콘드리아 기질내에서 

-----TCA를 통해 생성된 NADH및 세포질에서 유래한 NADH는 미토콘드리아내막의 ETC에서 ATP를 생산((**차단 : phenformin))

-----기질내에서 글루타민Gln ---(Glutaminase1 : GLS1 중개)--->글루타메이트Glu가 되고((**차단 BPTES)) 이는 MAS 구성요소로 사용

[세포질내]

미토콘드리아에서 생산된 ATP는 세포질내에서 CPS II 활성과정에 에너지 공급원으로 사용

bicarbonate +Gln ---(CP Synthetase II)--->carbamoyl phosphate --->orotate---(add PRPP)----->dUMP.(deoxyuridine momophosphate)---(thymidylate synthetase.TYMS 중개)---dTMP(deoxythymidine ...)가 됨((**TYMS 차단 : 5-FU))

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[[암줄기세포에 대한 항암 식물화학요법의 치료 효과]]

암 줄기 세포 (CSCs)를 이해하게 되면 향후 암치료 또는 암 발생 예방 전략 개발에 유용한 통찰력을 얻을 수 있음...또한 항암 특성을 지닌 식물성 식품들은 유망한 암치료 후보 물질의 소스로서 이를 섭취시 CSCs에 선택적 효과를 얻을 수 있으며, 여기에서는 이종 암세포 집단에 대한 식물 화학 물질의 영향 및 CSC에 작용하는 특정 표적들을 요약하려 함

암줄기세포(CSCs)는 고도의 독특한 종양형성개시가능성을 가지고 있어서 무한증식가능성 및 치료내성을 나타내며, 암치료후에도 종양재성장을 위한 연료 공급 능력이 있는 것 같다는 이론이 제기되었음... 이제는 암의 초기 발병 및 치료후 재성장 모두에서 CSCs의 잠재력이 속속 드러남에 따라, CSC's에 대한 암치료 전략 개발은 새롭고 중요한 초점이 되었음... 수많은 연구 결과들을 통해 볼 때 항산화작용을 하는 식물화학물질들에는 또한 항암효과가 내재되어 있음이 입증되고 있음...암 세포집단에 대한 식물화학물질의 영향을 요약하고 동시에 식물화학물질들의 CSC의 선택적 표적에 대한 작용기전 논의하려 함.

==암 줄기 세포

종양내의 암세포들은 다양한 클론 하위 집단으로 구성되어 유전 변이, 마커 발현, 증식 및 전이 잠재력, 약물에 대한 민감성과 같은 많은 특성에 걸쳐 서로 이질성을 나타내며...이러한 암세포의 이질성을 고려해서 대체로 종양형성기원을 (i) 다양한 암 클론의 조합 ( "확률적 모델"이라 칭함) 및 (ii) 단일 클론으로부터의 다중 서브클론(하위집단)의 생성 "계층적 모델"로)구분해 왔음..... 확률론적인 모델에따르면, 대부분의 암세포는 내인성 및 외인성 요인과 협력하여 광범위하게 증식하고 새로운 종양을 형성 할 수 있으며 이때 종양 형성은 변형중인 체세포로부터 무작위로 발생....한편, 위계 모델에서는 암세포의 오직 한개의 뚜렷한 하위집단으로서의 CSCs만 광범위하게 증식하여 종양 형성 및 성장을 개시하는 능력을 가진다....즉, 자신만이 가지고 있는 독특한 세포기능을 기반으로 하여 CSCs로부터 종양형성이 시작된다고 함...이것은 오로지 CSCs만 종양집락의 세포 개체수를 다시 채울 수 있는 능력을 가지고 있음을 의미... 물론, 최근에 들어와서는 처음엔 비암줄기세포라 하더라도 특정조건하에서는 암즐기세포로, 즉 상호간에 소성적으로 상호 변환 될 수 있음이 밝혀졌지만 CSC 상태의 성취가 자연적으로든 세포상호소성기전에 의해서든  일단 CSC 상태의 도달하는 것은 종양 형성의 필충조건이라는 사실의 중요성을 경감시키지는 못함....

현재의 고식적 암 치료법들, 즉 수술적 제거-항암화학요법-방사선요법들은 확률론적 모델(stochastic model)을 기반으로 한, 암세포대다수를 멸절을 통해 종양크기를 먼저 감소시키고 모든 암세포를 없이 하여 재발을 막고자 함이었지만....하나, 고형암치료의 경우에서는 그다지 성공적이지 못했으며 본래 목적을 제대로 달성하려면 근본문제는 결국 암 줄기세포를 다루어야함에 착안,  확률론적 모델에 근거한 항암 치료법 및 종양 재발에 대한 저항성문제를 이해하고 해결하려면 계층구조 모델=위계모델(hierarchical model)에서 제시한 바 암줄기세포의 행동방식을 타겟삼아 재조명하기 시작하였음....

==암줄기세포 가설

종양 형성을 위한 위계 모델(hierarchical model)이 견지하는 바는 CSC가 종양 형성, 전이 및 재발의 기원이라는 것임.... 지난 20 년 동안 이미 CSCs의 존재에 대한 결정적 증거가 나왔음. 1997 년 보넷 (Bonnet)과 딕 (Dick)은 AML환자의 혈액에서 정상적인 조혈 줄기 세포에서 유래한 세포 - 백혈병줄기세포의 일부를 분리했다고 보고했으며 면역저하마우스에 투여시 자가재생-분화를 통해 백혈병세포로 분화할 수 있다고 보고하면서, 조혈모세포는 백혈병의 형질전환과 진행에 영향을 받기 쉬우며 이것은 아마도 위계적모델을 따라 백혈병 클론을 조직했을 것이라고 시사했음....연달아서, 유방암과 전립선암 및 뇌종양과 같은 고형 종양의 CSCs도 종양 형성 능력과 세포 표면 항원 발현을 근거로 분리 및 동정되었으며, 기타 무수히 많은 다른 고형 종양에서 CSCs의 존재에 대한 증거가 하나하나 축적됨에 따라 CSC 가설은 효과적인 암치료 전략의 개발에 대해 생각할 때 암생물학의 근본적인 토대로서 반드시 고려되어야 함...

==암 줄기 세포의 세포특성들

정상 조직 줄기 세포와 마찬가지로 CSCs는  전구 세포 또는 성숙한 암세포로의 자가 재생 및 암  분화가 가능... CSCs는 세포 분열 (대칭 또는 비대칭) 또는 조절되지 않는 증식방법으로 클론 형성가능.... 따라서 CSCs는 유전적 또는 후발생적 변형을 겪는 정상적인 줄기세포로부터, 또는 억제되지 않은 증식력을 가진 암세포 (아직 완전히 분화되지 않은 암전구세포)로부터 초래될 수 있음.... CSCs의 정확한 세포 기원은 암 연구에서 중요한 문제일 수 있지만 아직 해결되지 않았음.

CSCs표현형은 특정항원이 CSC's 세포표면에 발현유무로 구별되며. 이러한 특정 항원에 대한 항체는 일반적으로 CSC의 표현형 특성 분석 또는 예비 분리에 사용되고는 있지만 ((특정 항원은 CSC의 확인을위한 분자 마커로 간주되기도 함)) 그 표식자체는 CSC가 독점적으로 만들어 내는 것이 아니기에 이러한 표식을 가진 항원이 있다고 해서 그 세포를 CSC로 정의하는 데에는 좀 더 신중해야 함.... 또한 동일한 종양에서조차 CSC 표현형은 다중 CSC 풀의 가능성, 기술적 변이 또는 후성유전학적 변화의 발생 등으로 인해 다른 마커들을 나타낼 수있다. 따라서, CSC 표현형의 세밀한 동정은 서로 다른 분자 마커의 조합 및 후성유전학적 프로파일링을 통해서 이루어질 필요가 있음. 

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다양한 조직에서 암 줄기 세포 식별을 위한 표현형 마커.

#종양....CSC 마커  ==백혈병... CD34 + / CD38 - ==유방... CD24 - / CD44 + / 계통 - / ALDH1 + ==전립선...CD44 + / CD133 + / 인테그린 α2β1 high ==뇌...CD133 +  ==위...CD44 + / CD133 + ==췌장...CD24 + / CD44 + / CD133 + / ESA + ==대장... CD44 + / CD133 + / ALDH1 + ==난소...CD133 + / ALDH1 + ==폐...CD133 + ==간...CD90 +

CSC : 암줄기세포....; CD24 : 열안정항원;... CD34 : 조혈전구세포 항원;... CD38 : 사이클릭 ADP 리보스가수분해효소...; CD44 : 히알루로네이트수용체;... CD90 : Thy-1; ...CD133 : 프로미니민 -1;... ALDH1 : 알데히드 탈수소 효소 1A1;... ESA : 상피표면항원.

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또한 CSCs를 포함한 악성세포로 구성된 종양조직은 혈관계, 조혈세포, 염증 세포 및 근섬유아세포로 구성된 환경, 즉 암세포에 영양을 공급하는 혈관주변틈새에 존재......물론 혈관주변환경이 모든 유형의 암의 지속성에 필수적인 것은 아니지만 특정 유형의 암세포에 있어서는 CSC와 미세환경 사이의 상호작용은 세포의 특성들, 즉 세포운명과 분비프로파일에 중대한 영향을 미치는 것으로 알려져 있음.

3. CSCs를 표적으로 하는 항암 식물화학물질

CSCs는  암의 초기 형성과 성장에 직접 관계되고, 분화가 진행된 암세포들과 비교해 볼 때 고식적인 암치료법에 대한 저항성으로 인해 치료후 암의 재발과 직접 관계됨....따라서 치료가 정상 줄기세포의 손상은 피하면서 CSC를 특이적인 치료표적으로 삼을 수 있다면 암 예방과 추가 치료에 중요한 함의를 가질 수 있음..... CSCs의 독특한 특징과 동역학에 기반을 두고 자가복제의 억제, 성숙세포로의 분화 유도, 항암제에 대한 감작등 여러단계로 타겟을 삼을 수 있음...

기존의 승인된 항암제 중 약 50 %는 주로 식물, 미생물 및 종자로부터 유래한 천연물 또는 그 유도체임.....수많은 식물은 항암효과를 가지고 있거나 암의 다양한 특징을 표적으로 하는 전통적인 치료법을 보조하고 있는 것이 보고되고 있음... 여기에서는 Phytochemicals라고 불리는 식물유래 천연화학물질을 암 치료에 사용하고 CSC를 표적으로 삼는 것을 위주로 다룸... 

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**Cyclopropamine, Sulphoraphane.....block Hedgehog

**EGCG, vitD, Curcumin, Sulphoraphane.......block Wnt

**Retinoic acid, Curcumin, EGCG.......Block Notch

**Selenium, Sulphoraphane.....block  RTKs(receptor Tyr Kinase)

**Genistein, Sulphoraphane, Quercetine, Blueberry polyphenol.....activate Caspase3( = 세포사멸유도 물질)

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==항암제 Phytochemicals

야채, 과일, 곡물 등 식물에서 생산되는 식물화학물질들은 항암특성을 가지고 있으며 암예방과 치료를 증진시킨다는 것이 알려져 있음..... Phytochemicals은 microtubule 구조의 안정화를 방해함으로써 mitosis 및 암 세포 전파를 억제하는 효과를 보이는데, Madagascar periwinkle의 잎에서 분리 된 Vincristine과 vinblastine은 림프종, 백혈병 및 유방암과 폐암에서 다른 항암제와 임상적으로 사용되고 있는 최초의 식물 화학 물질....Paclitaxel (Taxol)은 원래 태평양 유칼립투스 껍질에서 발견되었는데, 유방암과 난소암에 대해 가장 효과적이고 광범위하게 사용되는 식물 화학 물질 중 하나임

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식물 유래 항암 식물 화학 물질의 예  ::: 기능....... phytochemical.......식물 파생물

microtubule stabilization억제.

............빈크리스틴, 빈블라스틴......마다가스카르 periwinkle의 잎 

............파클리탁셀........태평양 유칼립투스 나무

세포증식 억제

............Epigallocatechin-3-gallate.......Camellia sinensis

............커큐민.............심황

염색질 구조의 파괴

............β-lapachone........Lapacho plant

...........camptothecin........Camptotheca

...........podophyllotoxin.....Mayapple plant

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=폴리 페놀로 알려진 식물 화학 물질의 또 다른 그룹은 항산화 물질처럼 작용하는 자유 라디칼 소거 활성이 있음.

.....Camellia sinensis 의 잎에서 추출한 폴리 페놀 (epigallocatechin-3-gallate, EGCG)은 유방암에 효과적으로 사용되어왔음....EGCG는 동면상태인 종양억제유전자의 재활성화 및 DNA 메틸전이효소의 억제를 통한 DNA 메틸화 감소기전으로 암세포증식을 억제함이 입증되었음..

.....심황식물의 뿌리줄기에서 분리된 폴리 페놀인 Curcumin (diferuloylmethane)도 암을 포함한 수많은 질환에서 치료 효능을 보였는데, Curcumin은 NF-κB 신호 전달을 억제하여 세포내염증 반응뿐만 아니라 세포주기관련유전자를 자극함.... 세포주기를 정지시키고 중계경로를 통해 세포사멸을 유도함으로써 커큐민은 혈관신생을 억제하고 종양침습을 감소시킴.

=항암제 식물 화학 물질의 다른그룹은 DNA supercoiling을 제어하고 염색질 구조의 얽힘을 제거하며 DNA 복제 및 전사를 허용하는 핵 효소인 topoisomerase I 또는 II의 억제제로서 기능을 나타냄으로써 토포이소머라제 억제제는 세포주기 지연과 세포사멸을 유도기전을 통해 항암제 역할을 수행함....... lapacho 식물의 껍질에서 유래 된 β-Lapachone, Camptotheca의 줄기 / 줄기에서 유래된 camptothecin , Mayapple 식물의 뿌리에서 유래podophyllotoxin은 암세포에서 토포이소머라제를 억제함....

==CSCs를 타겟 삼는 Phytochemicals

몇몇 phytochemicals는 CSC의 줄기유지에 절대 필요한 신호경로를 차단하거나 CSC 표현형을 조절하고 있는 것이 보고되었음.... Hedgehog, Wnt / β-catenin 및 Notch 매개 신호 전달 경로는 CSC자가재생(무한증식) 및 분화에 중요한 역할을 하고 있음..... 종양 형성이 비정상적인 경로로 조절되는  CSC로부터 유래 될 수 있음을 고려해볼 때,  이러한 경로의 signaling molecule들은 CSCs치료의 중요한 타겟이 될 수 있음.... 여러 연구에서 이러한 경로의 특정억제제를 사용시 암세포 성장이 억제 될 수 있음이 입증되었으며 특정 식물성 화학 물질이 이러한 신호 전달 경로에 영향을 미치는 것으로 보고되었음..

..... Cyclopamine은 Hedgehog 시그널링이 타깃이며 EGCG는 특정 CSC의 자가재생 및 침습 능력에 영향을 미치는 Wnt / β-catenin 신호 전달을 억제함]. 또한, 동물에서 비타민 A로부터 유래 된 활성분자인 레티노산 (retinoic acid)은 CSCs를 분화시키거나 Notch신호전달을 조절함으로써 아교모세포종에서 종양형성을 억제시키는 것으로 입증되었음...]. 비타민 D 또는 그 유사체는 Notch 및 / 또는 Wnt / β-catenin 신호 전달을 억제하여 CSC 분화를 유도할 수 있음.... 또한 잘 알려진 항암식물화학물질인 심황에서 얻는 curcumin, 흑후추에서 얻는 piperine은 Notch 및 / 또는 Wnt / β-catenin 신호 전달을 억제하여 유방 CSC를 타깃삼는 것으로 나타났음... 

.....Akt / mTOR 시그널링은 CSC 생존과 침입에 매우 중요함......Akt 억제는 우선적으로 세포사멸을  유도하며 CSC 운동성의 감소를 초래함.

..... 항암제인 셀레늄은 oxidoreductase scavenging oxidants인 셀레노단백질의 형태로 생물학적 기능을 나타냄.... 아라키돈산 대사조절에 셀레늄이 관여하면 백혈병 CSCs의 세포 사멸이 유발 될 수 있으며 apoptosis는 Akt / mTOR 신호 전달을 통해 조절됨이 밝혀졌음.... 한편, 다른 연구에 따르면 셀레늄 보충시 이점은 반드시 ROS활성저하 때문만은 아닌 것으로 보이며 따라서 셀레늄 매개 CSC 세포 사멸의 정확한 기전은 더 많은 연구가 필요함.

..... 또한 브로콜리와 같은 십자화과 야채의 sulforaphane은 Wnt / β-catenin 신호 전달이나 Hedgehog 신호 전달에 영향을 주어 유방과 췌장의 CSC 생존율을 감소시키는 것으로 나타났으며 여러 연구에 의하면 sulforaphane은 다양한 고형암과 유방 CSCs 에서 Akt 신호 전달을 하향 조절할 수 있음이 입증되었음...

상기한 바와 같이, 폴리페놀EGCG 및 커큐민은 항산화작용을 통해 항암효과를 발휘하는 것으로 알려져 있음...

.... 폴리페놀은 위에서 언급한 중요한 신호전달경로 또는 신호전달경로간 크로스토크를 통해 암세포의 증식을 억제하고 있거나 암세포의 caspase-3 의존성 세포 사멸을 유도할 수 있음.... 폴리페놀은 자연적으로 존재하기 때문에 광범위한 과일, 곡물 및 채소에서 풍부하게 추출해 낼 수 있으며 flavonoids (flavones, isoflavones, catechins 및 anthocyanins로 분류 됨)와 리그난도 그 안에 포함됨......페놀화합물이나 폴리페놀함유추출물들이 CSCs뿐만 아니라 기존의 암세포에도 영향을 미칠 수 있다고 몇몇 연구자들은 제안했음..... Montales등은 대두의 isoflavone genistein 또는 블루베리 폴리페놀 투여시 체외에서 유방CSC유사세포의 개체군을 감소시킬 수 있다고 보고했음.... Appari등은 sulforaphane, quercetin, 녹차카테킨혼합물이 CSCs생존력과 이동을 현저하게 억제하고 췌장 CSCs의 세포 사멸을 유도한다는 것을 보여 주었음...다. Lu등은. Anthocyan(포도, 가지, 붉은 배추 및 무에서 발견되는 페놀 화합물)이 자궁 경부암 세포의 암 침윤 및 상피 간엽 전이를 억제 할 수 있음을 보여 주었음... Quercetin은 사과, 양파, 차 및 열매에서 풍부하게 함유된 flavonol로서 췌장 및 두경부 CSC에 대한 효능을 입증했음.....전립선이나 췌장의 CSC를 소거할 때 케르세틴, EGCG 또는 sulforaphane의 상승 효과에 대해서도 기술되어 있음... 따라서 플라보노이드를 포함한 폴리페놀은 세포 및 분자 수준에서의 생체 이용률 및 작동 메커니즘에 대한 광범위한 연구가 아직 다 이루어지지는 않았지만 다양한 CSC를 표적으로하는 전도유망한 항암제로 간주될 수 있음.

식물화학물질의 항암활성을 뒷받침하는 축적된 증거를 토대로 수행된 몇가지 임상연구 결과..... 최근의 임상 시험에서 다양한 암에 대한 EGCG 및 sulforaphane을 포함한 curcumin, 녹차 카테킨의 효과가 입증되었음.... 특히, curcumin은 CSCs를 목표로하여 인체 임상 시험에서 치료적 효능을 보였음....하지만, curcumin의 낮은 생체 이용률은 치료목적으로 사용을 어렵게 만드는 난점이 있는데.... 이 문제를 극복하기 위해 구조변형이나 특수제제 추가와 같은 여러전략이 시도되고 있음....

암 세포뿐만 아니라 CSCs에 대한 유익한 효과를 뒷받침하는 신흥 증거와 더불어 식물화학물질의 큰 이점은 식용식물재료에 자연적으로 존재한다는 사실......이는 섭취안전성을 보장하는 것.... 또한 특정 식물화학물질은 세포생존, CSC의 줄기유지 또는 이 두 가지 모두를 위한 주요 신호전달경로를 방해함을 통해 기존의 화학요법제제 사용시에도 CSC제거효율을 높여줌.... 따라서 CSC를 표적으로하는 식물화학물질과 기존의 화학요법약물을 조합하여 사용하는 경우 시너지 효과가 기대되고 있음.... 

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@@[phytochemical풍부 과채류8종...활성형phytochemicals].......콩류Soybeans(Genistein, Daidzein), 포도Grapes(Resveratrol), 토마토Tomatoes(Lycopene), 녹차Greentea(EGCE, EGC, ECG), 엉겅퀴Milk Thistle(Silibinin, Silychristin, Silymarin), 브로콜리Broccoli sprouts(Glucoraphane, Sulphoraphane), 석류Pomegrante(Punicalagrin), 베리류Black Raspberry(Anthocyanins, Ellagic acid, Urolithin A)

@@cFLIPS(FLICE- 유사억제단백질)...IAPs(세포사멸단백질 억제제)...Bcl-2(Bcl-2계열 단백질)... ABC(ATP-결합유출 다약제내성 수송체)....HIF-1(저산소-유도인자 1)...IL-4(인터루킨-4)...NF-κB( 핵인자-κB) 등은 CSC's의 암치료제 내성과 관련됨,  

@@한편,  phytochemicals들을 공급해 주었을 때 일어나는 암줄기세포사멸 효과는 궁극적으로는 자기재생(Self-renewal)진행 관련 신호전달경로(Wnt/베타-Catenin, Notch, Hedgehog, PI3K/Akt, JAK/STAT, DKK-1 등)의 차단 기전으로 설명 가능함... 구체적으로는 #항세포자살유전자/단백질(BCL-2, XIAP) 및 EMT(상피-중간엽 변이)관련 인자들(베타catenin, vimentin, twist1, zeb1)들을 하향조절, #proapoptotic유전자/단백질(Bax, cleaved caspase-3, FOXO-1)과 종양억제유전자/단백질(PTEN, Ecadherin)을 상향조절, #분화와 세포주기(P21cip1)를 촉진시키는 기전들....

@@상기 CSC 사멸 효과가 입증된 4 보충제 및 16 Phytochemicals  ==**Ursolic acid(사과껍질, 오레가노,로즈마리) **Lycopene(토마토, 수박, 홍당무, 파파야) **Piperine(흑후추) **Anthocyanins(블루베리 블랙베리 빌베리)**sulphoraphane(양배추, 브로콜리, 컬리플라워, 케일, 콜라드) **Isothiocyanates(양배추 브로콜리, 컬리플라워, 케일, 콜라드)  **DIM(양배추, 브로콜리, 케일)**Silymarin/Silibinin(엉겅퀴) ** Curcumin(강황) ** EGCG(녹차) **Quercetine(적양파) **6-Gingerol(생강) **Resveratrol(포도껍질) **MCT(코코넛오일)  **Parthenolide(화란 국화) **Genistein/Isoflavon(콩) ..**Vit.D3/Vit.C/셀레늄/오메가3지방산 

https://drjockers.com/cancer-stem-cell-killing-nutrients/

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[[Nrf2Activators, 특히 Phytochemicals에 대한 최종결론]]...CSC사멸효과는 암예방효과 발현 용량에서 충분히 얻는다!!

 ::: Nrf2Activators는 (용량의존적으로 다르게 작동하는)암예방/발생에 대해 양날의 검으로 작용하고 있음!!..

....투여량을 점점 늘려가면서 생물학적 효능을 나타내는 용량(BED..BiologicallyEffectiveDose)까지는 예방효과가 비례적으로 커지게 되며 BED에서부터 ~최대허용량(MTD...Max.tolerablrDose)사이에서는 암 예방효능이 최대인 Nadir상태가 되고, MTD를 지나서부터는 사용량을 늘려갈수록 독성 및 암유발 가능성이 비례적으로 더 높아지게 됨....Nrf2expression에서 Nrf2-null은 SNPs에서(Nrf2 hypo-expression), KEAP1-null은(Nrf2 hyper-expression) mutation, silence에서 나타남..

....한편, phytochemical/Nrf2Activators을 수일-수주 투여시에는 Nrf2유전자-약물학적 활성도 그래프상 일시적 상승 피크 후 점감하는 모양이 반복적으로 나타나지만 암환자의 경우( Nrf2나 Keap1의 somatic mutation발생)에는 Nrf2경로의 활성과다가 지속되어 나타남..

....이것으로 인해 암세포의 독특한, 변형된  에너지대사경로의 한 축을 나타냄..그 기전을 살펴 보자..

....정상세포에서는 Nrf2-KEAP1전사 및 활성이 함께 결합되어 있는 Cav-1에 의해 Down-regulation받고 있음.. 즉, Cav-1은 Nrf2-Keap1복합체와 굳게 결합된 상태...하나, 악성화과정진행중에 Nrf2를 Down-regulation하고 있던 Caveolin-1 소실 .그 결과 야기된 Nrf2 Upregulation결과 MnSOD발현을 촉진((이는 암세포의 미토콘드리아에서 H2O2 생산 증가를 유발--->AMPK활성 유도//체중감소 촉발)... AMPK-dependent glycolytic metabolism (= AMPK-dependent Aerobic Glycolysis) 스위치On 통해. 독특한 암세포의 대사변형/재프로그래밍이 가동됨..

...Drug reposition연구를 통해 다양한 약제들이 암세포에서 Nrf2차단효과를 발현하는 것으로 드러났지만 그중 대표적인 약제들은 Diclofenac-ASA-COX-2억제제들, 즉 NSAID임...

==그 바탕을 이루는 병리기전은...체내에서 야기된 염증은 그 원인이 어떠하든지, 결국 COX-2외에도 INF-γ, PGE2, IL-1, IL-6, IL-1/TNF 및 iNOS 등의 Pro-inflamm.cytokines염증유발 중개물질들을 발생시키며, 특히 아라키돈산경로 활성의 속도제한 효소인 COX-2 및 iNOS활성결과 산출된 NO의 증산은 결국 Nrf2와 결합해서 Nrf2를 불활화하고 있던 KEAP-1을 떼어냄으로써 Nrf2의 활성을 촉진시킴.. ***COX-2는 아라키돈산대사를 직간접적으로 활성시키고 있는데...제1활성 경로는 내인성 W3FA의 electrophilic OXO derivatives(EFOX)를 생성 촉진시켜서 KEAP1을 떼어냄으로써 Nrf2활성을 촉진시킴(또한 아라키돈산 경로로 산출된 15d-PGJ2, PGA2를 통한 제2활성경로로도 KEAP-1 분리 과정을 촉진시킴) , ***NO는 RNOS를 생산...그 결과 생성된 OA-NO2,  8-nitro-cGMP등은 KEAP-1을 변형시킴으로써 Nrf2활성을 촉진시킴.....이로써 Nrf2 의존 항산화 반응 요소(ARE)의 전사가 유도됨 ....==COX-2는 정상상태에서는 발현이 극히 적거나 없고, 염증, cytokine, mitogen, 성장인자 또는 phorbor ester 같은 종양유도물질, lipopolysaccharide 등의 자극에 의하여 빠른 속도로 유도되어 arachidonic acid가 prostanoid로 전환되는 과정에서 속도 조절 효소로 역할을 담당....염증반응 외에도 대장암-위암 등의 소화기암의 진행단계에도 작용함....COX-2는 apoptosis를 억제하고, 세포증식을 증가시키며, 침습성과 전이를 증가시키는 등 발암 과정에서의 여러 기전에 관여함...특히 COX-2의 과표현은 결국 prostaglandin의 형성을 증가시키고 결과적으로 형성된 PGE2가 세포의 증식을 유도하고, 국소적으로 암세포에 대한 면역능력을 저하시키며, 이 외에도 혈관내피성장인자(VEGF, vascular endothelial growth factor)와 같은 혈관생성인자(angiogenic factor)를 생성하여 종양의 성장에 중요한 역할을 하고 있음.

#천연물 Nrf2차단제 --luteolin, Trigonelline, Brusatol, Chrysin, Apigenin, Oridonin, Convallatoxin, Lignan Honokiol, Halofuginone, Plumbagin, Berberine, Paerthenolide, Wogonin 

#Nrf2차단기전 있는 재배치약물들 --metformin, Valproic acid, INH, Clobetasol, Camptothecin, Auranofin, Sorafenib

#공급된 W3FA에 있는 EPA는 천연 Cox-2억제제로 작동!!....+ DHA는 Wnt/베타-Catenin경로, MAPK/ERK경로, JAK/STAT경로, p53관련 AMPK/mTOR, PI3K/AKT차단, Nf-kB억제 통해 Apoptosis 유도 + autophagy 유도기전(PI3K/AKT/mTOR경로 및 Beclin1경로 차단됨 )으로 암세포 킬링.

#코코넛오일( MCT 오일..C6, C8, C10, C12)내 라우린산(C12)은 암세포 자멸(Apoptosis) 촉진 ::: ROS생성 유도 --->EGFR, ERK 및 c-Jun의 인산화를 자극, c-fos의 발현을 유도....EGFR/ERK/AP1 형질전환경로 활성화 유발(=Apoptosis세포자살촉진) :::Rho 관련 키나아제 매개 경로를 통해 스트레스 섬유 형성 촉진  :::p53과 무관한 방식으로 p21Cip/WAF1 의 상향조절을 유도..

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지방산의 산화 시 LCT의 경우는 fatty-acyl-CoA-carnitine transferase가 꼭 있어야 하지만 MCT는 이의 도움 없이도 간세포의 미토콘드리아 내로 직접 들어갈 수 있어서 빠르게 베타산화가 진행됨........ 결국,  에너지소비와 지방산화속도가 증가되어 지방조직의 지방축적량이 감소...... 또한 MCT 산화로 생성된 Acetyl-CoA는TCA 회로를 통해 에너지+탄소+ 물로 산화되거나 장쇄지방산과 콜레스테롤의 합성에 재이용되거나, 두 분자의 AcetylCoA는 케톤 형태로 결합하여 뇌세포 에너지원으로 사용될 수 있음......케톤체의 산화는 다른 물질의 산화가 저하되지 않는 한 산소소비량의 유의적인 증가를 일으킬 수 있음......식이성 발열효과를 통한 에너지 소비량을 늘리고, 식사 직후 지방 산화율을 늘려 체내지방을 빠르게 소모시키며, 포만감을 더 오랜시간 유지함으로써 체중감소에 도움을 줄 수 있을 것 

((단, ADHD등의 치료를 위해 MCT를 쓰는 케톤식이요법이라면 포도당공급을 중단시켜서 인슐린 생산 저하를 유도해야 할 필요가 있음에 주의!!...케톤산화에는 인슐린이 필요 없고 산화과정 진행중 젖산생성도 없고 케톤은 BBB를 자유롭게 통과하여 포도당 외의 유일한 뇌의 에너지원으로 사용됨..)).....케톤체종류로는 **아세토아세테이트(소변검사상 나오는 케톤체...아세톤이나 BHB로 변환됨) **베타-히드록시뷰티레이트(BHB...간에서 지방산의 베타산화 후 남는 아세틸CoA로부터 역으로 형성됨..케톤이지만 구조상으로는 케톤체형태는 아님... 가장 안정적 케톤이면서 순환혈액을 따라  간을 제외한 전신에서 에너지원으로 사용가능한 효율적인 케톤......BHB는 결국 아세토아세틸레이트로의 변환을 거쳐 아세토아세트산-->아세틸CoA가 되어 구연산회로로 들어가 사용됨) **호흡할 때 배출되는 호기성 독성아세톤(혈당 조절 안되는 DM환자)이 있음

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[Nrf2: friend or foe for chemoprevention]...==U-shaped modulation curve of cancer risk(KEAP1-Nrf2경로) -- Gene expression/pharmacologic activation 

**암은 암관련유전자들, 즉 암억제유전자(TSG)과 안정화유전자(stability Genes들의 돌연변이로 유발되는 유전질환,,,,,,암세포는 스스로 대사재프로그래밍을 통해 정상세포와는 다른 고유의 대사과정을 통해 생존-증식-전이에 필요한 에너지를 얻고 있음..

...암세포의 대사 특징 3가지를 요약하면 Aerobic Glycolysys(호기성 당분해..산소하에서도 해당과정 이용...증대된 ATP요구량을 최대로 공급하면서 또한, 이 과정을 통해서 지방산과 핵산 생합성에 필요한 빌딩블록을 만듬)--Glutaminolysis( 글루타민 분해 증가..NADPH 재생산요구량을 충족 + 탄소기를 이용해서 TCA사이클로부터 지방산을 합성하는 재료를 만들어서 지방산을 합성...-Fatty acid Oxidation 통해 얻은 에너지는 임파선전이에 사용됨) --Lactic acid 생산과 이용 증가(암세포의 미토콘드리아내에서 빠르게 피루브산으로 변환하여 TCA회로 통해 Oxphos에너지 증산...글루타민과 포도당을 이용하여 생산해낸 젖산을 이용하여 또한 종양미세환경의 산성화 유도 ...대부분이 염기성을 띤 항암제를 무력화하는 도구가 됨).

[Metabolic reprogramming: the emerging concept and associated therapeutic strategies] 

[Contribution of Nrf2 Modulation to the Mechanism of Action of Analgesic and Anti-inflammatory Drugs in Pre-clinical and Clinical Stages]

--**Autophagy는 정상세포에서는 손상되거나 불필요한 단백질과 세포 기관의 제거를 위한 세포내 분해경로로서 암발생억제에 중요//축적물질의 독성을 나타내는 질환들(예>알츠하이머)의 경우 축적물질 제거 기전은 발병예방에 중요....물론, 이 때, autophagosome내 성분은 세포의 항상성과 생존력을 유지하기 위해 대사성스트레스 기간 동안 대체에너지원으로도 쓰일 수 있음(재순환).... 반면에, 세포사멸기전에 결함이 있는 암세포는 autophagy를 통해 세포생존기간을 연장 가능하기 때문에 종양형성을 촉진시키게 되는데, autophagy기전은 종양 괴사와 염증을 제한 + 대사스트레스에 대한 반응 결과 초래되는 암세포의 게놈 손상을 완화시키는 보호기능을 제공하게 되기때문....----

**[[Cytotoxic autophagy by Autophagy inducer]]

암이 발생된 후, 암세포의 자가포식(cance cell autophagy)이 촉발, 이를 통해 암세포사멸이 야기되는 현상이 밝혀짐...( 특히 면역감시체계 재발동...항암제/방사선요법 2-3일전 금식시켰을 때...저단백+저탄수화물-저칼로리 식단=fasting mimmetic=으로만 주었을 때에도 동일한 효과 나타남 )

Table 1......Selected compounds able to induce cytotoxic autophagy in different cancer cell lines. ==Compounds .....Type of cellular model Mode of autophagy induction Refs.

>>BH-3 mimetics

==ABT-737 .....Cervix adenocarcinoma cell line Inhibits the binding of Beclin-1 to Bcl-XL

==GX15-070 (Obatoclaxmesylate)......Rhabdomyosarcoma cell line Autophagy-dependent necroptosis with accumulation of autophagosomes ....Colorectal and esophageal cell lines Block of autophagic flux, increased levels of p62 and numbers of LC3-positive puncta 

==(−)-Gossypol...... Glioblastoma cell line Formation of autophagosomes, lysosomes and cytochrome crelease 

>>Approved drugs

==Metformin(HCQ, CQ과 함께 투여시 효과 더 커짐)..... Endometrial cancer cells Activation of AMPK, phosphorylation of Beclin-1 and phosphorylation of Ulk1 ......Lung adenocarcinoma cell line Activation of the autophagy flux and enhancing TRAIL-related apoptosis

#**암세포에 있어서 자가포식기전(Stat3==>Bcl2==>Beclin1+자가포식유전자Atg5 +Bax 활성 --->그 결과, Autophagy(Beclin1+Atg5활성...Atg5는 암세포자살 억제) 또는 Apoptosis(Bax활성...암세포자살 촉진) : 이 때, Autophagy발생하면 암세포 Apoptosis는 억제됨[암세포의 방어수단으로 자가포식을 이용중].....METF는 직접 Stat3이하 경로를 직접 차단 + 다른 경로로는 AMPK활성을 불러일으켜서  Stat3, Bcl2를 차단하는 이중 프로세스를 유발(Autophagy Inducer)

==Rapamycin and rapalogs..... Endometrial, pancreatic, lung cell lines mTOR inhibition associated with stimulation of autophagy  

>>Natural compounds

==Resveratrol...... Brest cancer cell line mTOR inhibition associated with stimulation of autophagy; increased autophagomes ...........Colorectal cell line

==Curcumin...... Gastric cell lines, Increased expression of autophagy-related proteins Beclin1, Atg3 and Atg5 .......Lung adenocarcinoma cell line Activation of AMPK 

==Quercetin..... Glioblastoma cell line Increased expression of autophagy-related proteins Beclin1, Atg3 and Atg5 ........Lung adenocarcinoma cell line Activation of the autophagy flux (decreased p62 and increased LC3-II expressions) andenhancing TRAIL-related apoptosis

==비타민D : (autophagic Cell death 유도) mTORC1억제 통해 DDIT4/REDD1촉진 + Beclin1 발현촉진...(apoptosis촉진) antiapoptic protein(Bcl-2, Bcl-XL)억제, pro-apoptotic protein(Bac, Bak, Bad//GOS2, DAP-3, FADD, caspases)촉진, PTEN촉진경로로 AKT-mediated antiapoptosis를 억제

==오메가3지방산 : EPA는 천연 Cox-2억제제로 작동!!....+ DHA는 Wnt/베타-Catenin경로, MAPK/ERK경로, JAK/STAT경로, p53관련 AMPK/mTOR, PI3K/AKT차단, Nf-kB억제 통해 Apoptosis 유도 + autophagic Cell death 유도경로(PI3K/AKT/mTOR경로 억제 및 Beclin1 발현촉진 )기전으로 암세포 킬링. 

***W3FA의 염증/히스타민억제기전 :: 비만세포 탈과립/히스타민유리 직접억제--염증중개물질차단[ PGD2, E2, LTB4, LTC4&D4, IL-4(Th2반응, IgE생산), IL-5, IL-13]--ROS억제

======https://www.researchgate.net/publication/323083555_Autophagy_Inducers_in_Cancer========


[[cancer cell Autophagy-Inhibitors]] chloroquine, hydroxychloroquine, --항암제와 동시 커플링..//Sulphoraphane isothiocyanate Silymarin/Silibinin Resveratrol Curcumin  EGCG  Piperine  Ursolic acid Gossypol Ascorbate Vitamin K3/vitamin C. Vit.D W3FA...

.....즉, 액트엔(sulforaphan/sily/curcu/EGCG) + DCF/METF[Nrf2차단] + VC/VD + MCT/W3FA + selenium --> 암세포대사, Autophagy 차단, Apoptosis 촉진 + 암줄기세포사멸 +히스타민증후군 해결까지!! ..

===[테아닌 항암보조기전]]=====

...도파민+세로토닌 생성증가 :: 알파파활성 촉진....초조함 저하/이완 유도.

...항암화학요법 효과 종양세포내로 유입되는 글루타메이트를 경합적 억제, 종양세포내 GSH생산 저하 +종양세포외로 항암제유출을 차단/항암제효과 증폭유도(시스플라틴, 독소루비신) multidrug resistance-associated protein-5/GS-X (MRP5/GS-X) pump의 저하 기전 + 테아닌의 ethyl 6-fluorocoumarin-3-carboxylyl l-theanine (TFC) and ethyl 6-nitrocoumarin-3-carboxylyl l-theanine (TNC) 성분은 폐암세포 생존/증식-종양 성장 관련 EGFR/VEGFR-Akt/NF-kappa B) signaling pathways를 차단...정상세포의 GSH생산-항산화작용은 그대로 유지/정상세포를 보호

**노화 ... MAO활성 촉진((메틸레이션 저하)) + 글루타치온 생산 감소 초래.. : >글루타치온 생성 증가 유도 물질들......브로콜리/양배추(설포라판,,설페이트) 브라질너트2알(셀레늄), MCT오일+GEE Butter/유청단백 +Theanine(TEA), methylB-C-E Curc-Sily-SAMe-NAC[글루타치온전구체.200-500mg]-ALA(300-1200mg).

===MCAS==

** MCAS 증상군(두통-수면장애-안면홍조-결막염-비인후염증상-속쓰림-복통-설사-구역- 골통-비심장성흉통-동계-신경통-방광증상).....히스타민 저하 수단들

1>H1 Blockers

-----((hydroxyzine, doxepine, diphenhydramine, cetirizine, loratadine, fexofenadine))

2>H2 Blockers....Famotidine (Pepcid, Pepcid AC)....Cimetidine (Tagamet, Tagamet HB)...Ranitidine (Zantac)

3>Leukotriene inhibitors....Montelukast (Singulair)...Zafirlukast (Accolate)

4>Mast cell stabilizers –..Cromolyn...Ketotifen...Hyroxyurea

5>Tyrosine kinase inhibitors – imatinib

6>Natural anti-histamines and mast-cell stabilizers...vit.C&D...Quercetin...Vitamin B6 (pyridoxal-5-phosphate)...Omega-3 fatty acids (fish oil, krill oil)...Alpha Lipoic Acid...N-acetylcysteine (NAC)...Methylation donors (SAMe, B12, methyl-folate, riboflavin) 

7>Certain probiotics decrease histamine production...Lactobacillus rhamnosus and bifidobacter species 

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■ 항산화제 조절자, 글루타치온(Glutathione)

→ 강력한 면역. 염증. 혈행 개선 물질// 항산화 및 항암. 해독 작용, 피부 개선

글루타치온(Glutathione) 용도 

--- 항암제 부작용 예방, 알츠하이머 치매. 파킨슨병. 백내장. 황반 변성. 각막염. 천식. 관절염. 습진. 피부염. 두드러기. 구내염. 염증성 장질환. 궤양성 대장염. 오십견. 신경통. B형 간염. C형 간염 등에 보조적으로 사용되고, 간 치료 및 파킨슨병 치료 보조용으로 사용중

---고혈압. 당뇨병에 건강 기능 보조 식품으로도 사용. 간기능 개선제, 기미. 주근깨 치료제의 주요 보조 성분..... 비염. 아토피. 건선. 탈모 증상 개선에도 보조적으로 사용... 모든 바이러스 감염은 글루타치온결핍과 관련됨....

----미국의 신경과 의사 페리무터(Perimutter)는 파킨슨병치료에 고용량의 글루타치온요법을 이용중....한국에서는 글루타치온(Glutathione) 주사가 간 치료용으로만 인정.... 피부 미백용으로 쓰이는 것은 일종의 '오프 라벨)'치료임..

글루타치온은 현대판 불로초

...... 글루타치온과 같은 인체 항산화 물질은 식물성 항산화 물질(비타민. 베타 카로틴. 안토시아닌. 플라보노이드. 폴리페놀)에 비해 항산화 효과가 100만배 강력..... 100살까지 장수하는 사람들의 경우 글루타치온농도가 많다......글루타치온은 피부를 백옥같이 만든다(백옥주사??) .....미국(美國)의 톱가수인 비욘세(Beyonce)가 사용해서. 일명 '비욘세 주사'... 피부의 흑색 멜라닌(melanin)은 화학적으로 인돌(indole)이라 불리는 분자가 반복적으로 결합되어 있는 형태를 띄고 있는데, 이러한 인돌(indole)과 화학적으로 결합해 멜라닌의 반복적 중합을 억제..... 타이로시나제(Tyrosinase)의 활성을 억제하여 흑색 멜라닌(melanin) 생성을 억제.....글루타치온(Glutathione)은 체내의 면역력을 증강시키며. 혈행 개선 및 혈액 정화 반응은 복용10분 이내에 발현되지만, 산도가 높아서 복용후 1시간 이내에는 양치질 금지.

........글루타치온은 손상된 DNA를 회복시키며, DNA 합성의 필수 효소(....다른 산화제에 비해 더욱 강력한 항암작용을 가짐).... 또한, 세포내 면역 시스템의 필수 성분....항염작용을 중개하는 인터루킨-1의 기능을 강화하고, 면역 세포의 성장을 촉진하는 인터루킨-2의 작용을 강화시키며, 노화된 면역 세포를 신속하게 회복시킴.

.......면역 증진. 혈행 개선. 냉증 개선. 피부 개선. 해독 기능. 노화 방지. 항산화제.....면역 세포에서 면역 기능을 극대화시키고, 독성 물질을 중화시켜 담즙으로 배설유도.하는데.... 술. 담배. 방부제. 중금속. 방사선. 체내 독소. 암으로부터 보호.

....미국 질병 관리 본부(CDC)에 따르면, 글루타치온 농도가 12 이상이면 건강인이며, 암. 에이즈(AIDS) 환자는 3-4 정도로 저하되어 있고, 40세 이후부터 그 농도가 감소..... 빵. 라면. 과자 등의 인스턴트 식품섭취는 글루타치온 농도는 낮춤.... 

.....글루타치온(Glutathione)은 시스테인(cysteine). 글라이신(glycine). 글루타메이트(glutamic acid) 3가지 아미노산이 결합되어 이루어진 단백질로서,  "항산화제의 조절자/절대강자"....간. 폐. 신장. 근육. 효모. 브로콜리. 어성초. 양배추. 수박. 늙은 호박, 오렌지와 같은 곳에 풍부......식사 섭취는 부족하기 때문에 보충제로 섭취가 필요.

★ 글루타치온(Glutathione) = cysteine + glycine + glutamic acid. 글루타치온(Glutathione) 단백질은 분자 구조가 매우 커서 소장 흡수가 잘 안되고 결국, 3가지 아미노산 성분 섭취 통해 체내합성할 수 밖에 없음. .....다른 항산화제의 조절자(regulator) 역할 ::: 글루타치온이 결핍되면, 비타민 C. E의 항산화 기능이 유지될 수 없음.... 글루타치온의 체내합성장소는 간에서 70%, 신장에서 15%, 폐에서 15%...... 글루타치온 고갈의 원인은 스트레스. 피로. 노화. 오염 물질. 감염. 부실한 식사 등

★ 메치오닌(Methionine) → 호모시스테인(HomoCysteine) → 시스테인(Cysteine), 이 과정에 Vit B6. 식이 유황(MSM)이 필요.... 식이 유황(MSM)은 글루타치온을 약 80% 증가시켜 주는데, 솔잎. 양파. 마늘. 파. 당근 등에 있고, 솔잎에 제일 많다. 이 때, 시스테인(Cysteine) 합성이 억제되면, 전구물질인 호모시스테인(HomoCysteine)이 축적되어 심근 경색. 뇌졸중. 치매 등을 초래한다. 글루타치온 부족시, 신경 계통에 영향을 미치고, 정신 질환. 경련. 평형 감각 상실 등을 야기됨.

----글루타치온 공급중인 국내제약사 : ★ 동아 제약. 마더스 제약. 라이트팜텍 등...

■ 글루타치온(Glutathione)

1) 혈행 개선. 신진 대사 증진 : 모세 혈관이 쭈글쭈글해져서 좁아졌던 부분을 반듯하고 팽팽하게 뚫어줌. 각종 세포를 활성화시키는 기능이 탁월하여 혈관의 혈행 개선, 혈액 벽의 찌꺼기를 제거, 혈압 조절. 동맥 경화/심 질환 등의 예방.

2) 면역 세포에서 면역 기능 극대화 : 글루타치온은 손상된 DNA를 회복시키며, DNA 합성의 필수 효소. 또한, 세포내 면역 시스템의 필수 성분이며, 면역 기능을 하는 임파구(T-lymphocyte)의 생성과 유지에 필수적이다. 바이러스를 공격하고 손상된 장기를 회복시켜 준다. 몸에 냉증이 있는 곳과 어혈을 풀어주며, 저체온을 정상 체온으로 증진시킨다. 체온이 1도라도 올라가면 면역력은 5배나 높아진다.

3) 피부 탄력 및 피부색 개선 : 피부의 표피 및 진피를 활성화. 피부를 윤택하게 , 각질을 제거하며, 세포 재생 기능을 강화. 원활한 혈액 순환을 통하여 영양 성분과 산소를 세포에 전달. 멜라닌생성을 억제-- 피부색이 하얗고 탄력있게 변함.

4) 암 예방 : 발암 물질을 공격하여 수용성으로 만든 후, 체외로 배출시켜주는 역할을 수행.

5) 항산화 작용. 노화 방지 : 체내 독소인 활성 산소를 중화 능력이 막강. 다른 항산화제의 작용을 증진시킬 뿐만아니라, 다른 항산화제와 함께 작용을 하며, 동시에 항산화제 조절자(regulator) 역할을 수행

6) 해독 작용 : 간에서의 해독 작용을 촉진시킨다. 술. 담배. 방부제. 중금속. 방사선. 체내 독소. 암으로부터 인체를 보호.

7) 콜레스테롤 조절. 동맥 경화 예방 : LDL-cholesterol 저하 HDL-cholesterol 상승 유도.

8) 성인병 예방 : 관절염. 천식. 고혈압. 당뇨병, 백내장. 황반 변성을 예방, 시력 감퇴 개선.

9) 탈모 예방 : 여성 탈모 환자는 하루에 5g의 글루타치온(Glutathione)을 복용하면, 발모가 촉진된다.

10) 알레르기. 아토피. 위장 질환자는 식전이 아니라 식후에 1스푼씩 복용 추천...그 후, 점차 공복 상태에 복용하도록 조절해 나감. 모세 혈관 확장시에 피부가 가렵다고 손톱으로 긁지 않도록 주의!!.

11) 장기 이식을 받은 사람은  복용절대금지!! 면역 저하제복용중인데, 글루타치온을 섭취하는 경우 이식된 장기를 이물질로 인식하여 공격, 거부반응을 유도함 

12) 일반적으로 공복 상태에서 복용ㅎ도록 되어 있음 ... 5분 이후에 효과 발현.... 일단, 1-2잔 복용하면 바로 몸으로 느낄 수 있음 

==== http://www.osanhospital.com/service/photo.php?mNum=&sNum=&boardid=column&mode=view&idx=12

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#[[Trans-sulfuration경로]]

..HomoCysteine으로부터 --->Cystathionine--->Cysteine까지 공통..Cysteine으로부터..타우린, 글루타치온 합성

[타우린 합성]--(Cysteine Dioxygease:CDO)-->CysteineSulfinate---(CS-decarboxylase=CDC) 

-->HypoTaurine --->Taurine 생성

[글루타치온 합성] --호모시스테인--(GSH synthetase)--->GSH 생성

*GSH생성.상세...HomoCysteine에 Serine이 더해지면  Cystathionine이 되고 이것이 감마시스타치오네이즈에 의해  Cysteine이 된 후 Glutamate, Glycine이 차례로 더해지면 GSH가 생성됨(GSH synthetase중개)

==MCT-ALA.SAMe.DC.ActN.W3.Metf.Cmtd SeZn.,

======화학요법제 내성 암줄기세포의 Met.Dependence :: 메치오닌제한식이로  일부 암들은 호전됨이 입증되었음...여기에서 재합성 메치오닌 분해효소의 보조항암제로서의 역할이 대두되었음...한편, 사람에게서는 methioninase와 동일한 역할을 하고 있는 것이 cystathionine gamma lyase이라는 것이 이미 확인되어 있음..metioninase의 작용은 SEMET+H2O작용을 중개 하여 methylSelenol을 만들어내는 것...이 metylSelenol은 superoxide를 만들어 내어 암세포 자살효과를 유도함...즉 결과적으로 볼 때 메치오닌의존성은 바로 셀레늄 결핍으로 유발되는 것이 보임??..... Selenomethionine의  경구섭취, 또는 주사요법으로 극복됨 !!(먼저 셀레늄을 정주 공급한 뒤 SAMe 투여도 항암시너지 발생)

@[Hoffman Effect]항암제 내성을 보이는 몇몇 암줄기세포는 바이러스or세균유전자발현을 통해 메치오닌 의존성을 나타냄 ::: methionine gamma-lyase(MGL), or beta-lyase (= methioninase)를 과소발현시켜 그 결과 메치오닌/SAM의 메틸그룹을 원래용도에서 전환 이용하여 암세포증식에 이용하고 DNA hypomethylation을 유지 + 동시에 호모시스테인의trans-Sulfuration 회로 활성을 촉진시킴..이것은 Aerobic Glycolysis보다 더 현저한 현상임.......L-methioninase가 rate-limiting step인 이 과정은 selenomethionine 보충요법시  thiol oxidation을 통해 MethylSlelenol을 만들어내고 이는 superoxide를 발생시켜서 암줄기세포의 자살 유도(free radical-induced apoptosis).....MAT2A의존성CSC에 작용(SAMe도!!)

[메치오닌의존성 보유세포주...대개 항암제 내성임]...human prostate(PC-3)....prostate cancer (PC3);  lung carcinoma (SKLU-I) ; fibrosarcoma (HT 1080)......Lung adenocarcinoma(A-549) ALL(CCRF-HSB-2).....W 256........D-54, SWB77 (human glioblastomas) and Daoy (human medulloblastoma)....Human melanoma (MeWoLC1)

....[작용기전]Selenomethionine투여 + H2O ---(L-methioninase중개)-->alpha-Ketoglutarate +ammonia+ MethylSelenol생산 (...thiol oxidation...toxic superoxide 생산...Apoptosis 유발).... [L-Methionase: A Therapeutic Enzyme to Treat Malignancies]

....Methionine γ-lyase(MGL) = L-methioninase는 외부에서 공급한  L-SeMet(셀레노메치오닌)을  분해하여 methylselenol(CH3SeH), α-ketobutyrate, ammonia를 생산해 낸다는 것이 정설이었으나... 최근 2014년 조현남, 지광환 등은 human Cystathionine γ-lyase (humanCGL)도 직접  L-SeMet(셀레노메치오닌)을  분해하여 methylselenol을 생성해 내고 있음을 밝혔음...(Direct Conversion of L-Selenomethionine into Methylselenol by Human Cystathionine gamma-Lyase)

**Methioninase =Methionine gamma Lyase(MGL) : 대사산물은, α-ketobutyrate,  ammonia. methanthiol(CGL의 경우는 cysteine임). 

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**대개 암세포는 메티오닌순환효소(METsyathetase, BHMT)들을 차단 않음..메틸레이션사이클을 살펴보면, 원래 메치오닌 -->SAMe으로 변환되고 남은 여분의 메치오닌은 세포증식-단백합성-RNA합성-아미노화 등 단백동화자극제로 동원되는 것이 정상적 과정[그런데, 이 과정의 과다활성이 메치오닌의존성 암의 특징...즉, SAMe으로의 변환보다 암세포의 증식을 위해 메치오닌을 분해 이용하는 양이 절대적으로 많다] //**SAM은 (충분하면 polyamine, 합성경로로 들어감) SAH로 변환되고 이 때 나온 메칠기는 DNA/RNA/히스톤/인지질/카테콜아민, 단백질의 메틸레이션에 사용

......메치오닌 의존성 암의 경우 메치오닌을 SAMe으로 변환하기보다는  오히려 암세포의 증식-단백합성-RNA합성-아미노화에 전용함으로써 암세포 증식을 도모하고 있음

.....그 해결책으로 제시한 것이 재조합메티오닌분해효소(rMethioninase는 메티오닌을 분해할 뿐 아니라 물과 함께 셀레노메티오닌을 투여시 메칠셀레놀을 합성, 메칠셀레놀은 superoxide를 생성, 그 결과 암세포의 세포자살을 유발) 또는 메치오닌 제한식이+메치오닌결핍 TPN 요법이었음

.....그러나, human 시스타치온 감마 lyase(hCGL)가 메치오닌 분해효소와 동일한 역할을 하고 있는 것이 발견되었고, 또한 셀레노메치오닌을 물과 함께 투여시 동일하게 메칠셀레놀이 형성되는 것도 확인됨에 따라 항암제내성에는 셀레늄 농도가 결정요인으로 작용하지 않나 생각....

......셀레늄 결핍  :: 호모시스테인으로부터 메치오닌 생성 위한 remethylation경로는 차단되고 대신 CBS중개하애 Serine+B6가 조인자로 작용하여 시스타치오닌을 만드는 trans-sulfation 경로 가동

......한편, 셀레늄과다시  ::  SAMe 생성경로가 활성되고 뒤이어 SAH로 변하면서 나오는 메틸기는 셀레늄 대사에 전용되어 메칠셀레놀을 만들어 내고 동시에 DNA 메틸레이션을 중개하는 DNMT는 차단됨으로써  항암효과를 가져옴이 확인되었음.......즉, 셀레노메티오닌 + SAMe투여는 매우 합리적인 항암보조치료임이 입증됨..

**셀렌메치오닌 +H2O---(Methioninase)---->메칠셀레놀 + NH3 + 알파-ketobutyrate  

......Natural Medicine Journal December 2015 Vol. 7 Issue 12 The Role of Methionine in Cancer Growth and Control , By Tina Kaczor, ND, FABNO

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*1)STEP I : HOT.....*2)STEP II : ALA(1@/5DW100orNS100..20minOver)   Mino_C10/aa250,  or Mino-tana/ns250 ...*3)step III : Se(2-4@/aa250)-)......*4)step IV : SAM(B6,B12,NS100) *5) Thymosin-알파1

====두습피알/독간mc1@만간2-3@<5@====

Thymosin-alpha1(NormSTCstim...DirectTumorSuppress...ImmuneDamp) 1@+IVC : 100T..qW(chemo전3, 후3)

=====(셀레늄의 항암효과)==

셀레늄은 상대적으로 좁은 허용범위를 가진다. 100–200 µg/kg을 섭취했을 때 필수적인 미량원소로서의 기능을 하고, 0.1mg/kg 보다 낮으면 결핍, 1 mg/kg을 초과하면 독성 증상이 나타날 수 있다. 셀레늄이 영양소로서 요구되는 농도보다 높고 독성을 나타내는 농도보다 낮은 농도에서 셀레늄효소가 최대로 발현되면서 항암효과를 가질 수 있다. 사람에서 매일 하루55 µg의 셀레늄이 권장되고 하루 100–200 µg은 유전자의 손상과 암 발생을 억제한다. 심한 부작용을 일으키지 않는 최대 셀레늄 섭취량이 하루 600 µg 에서 1,600 µg에 이르기까지 개인마다 상당한 차이가 있어 셀레늄의 안전한 최대 섭취량은 하루 400µg으로 제안된다 셀레노메티오닌은 DNA를 손상시키지 않는다. 유기 셀레늄은 높은 농도에서도 DNA를 손상시키지 않으면서 세포자멸사를 유도한다. 한편, 메틸화는 셀레늄 대사에서 주된 경로이고 메틸화 후에 생긴 대사산물은 가장 효과적으로 암발생과정을 억제하는 셀레늄화합물이다. 특히 메틸셀레노시스테인(methylselenocysteine)은 비특이적 셀레늄함유단백질인 셀레노메티오닌과 비교할 때 항암예방효과가 더 있는 형태의 셀레늄이다. (SAMe+ SEMET-->methyl SEMET, SAMe+MSC-->methyl MSC를 형성함)...... 하루200mcg Slenomethionine(SEMET)으로 공급시, methyl SlenoCys(MSC)로 투여시 보다 혈중셀레늄농도가 더 올라감((특히  전립선암>대장암>폐암>비흑색종피부암 순으로 예방효과 컸음.. ((Selenomethionine and methyl selenocysteine: multiple-dose pharmacokinetics in selenium-replete men))

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G6PD..+BasalStudy==>C D Se Iron/Ferritin hsCRP  + Markers::유-난-전-폐-대-간-췌 CA15-3 CA125 PSA Cyfra21-1 CEA AFP CA19-9

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Selenomethionine and Methioninase: Selenium Free Radical Anticancer Activity.

Methods Mol Biol. 2019;1866:199-210. doi: 10.1007/978-1-4939-8796-2_15.

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Methylselenol generated from selenomethionine by methioninase downregulates integrin expression and induces caspase-mediated apoptosis of B16F10 melanoma cells

JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY, v.212, no.2, pp.386 - 400 2007-08

Kim, Aeyung / Oh, Jang-Hee / Park, Jong-Min / Chung, An Sik

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