제  목 :   HIST

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@@@염증과 히스타민, 그리고 항히스타민제...히스티딘형태로 BBB통과 뇌내에서 히스타민으로 전환--(히스타민은 멜라토닌 생산 자극), 도파민대사 경로중 COMT작동에는 메칠기가 필요한데, 히스타민대사 경로중 HNMT단계에서는 역시 메칠기가 필요함..(hitaminergic, dopaminergic, serotonergic response)이룸..도파민, 세로토닌 분비 증가시  runnyNose유발 가능..뇌내에서는 일차적으로 HNMT를 통해(메칠기 소모 증가), 이어 MAO경로로 대사됨

http://www.kmpnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=26180

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@@@스트레스---염증---장관---뇌(신경전달물질)--내분비기관(호르몬) 커넥션

===급성/만성 스트레스  + 유전자 이상<유전체학> + 환경 요인(독소 및 사회관계 스트레스) 

===영양-운동-휴식 불균형/결핍

#장관 관련 증상 : 속쓰림, 위식도 역류, 설사, 복통/경련, 팽만, 과민성대장/변비, 생리통-불임

----->히스타민증후군 발생 :::식품함유 히스타민(외인성) + 염증성 히스타민생성증가(내인성).....전신적인 이상 증상들/신경전달물질 부조화/다발성 시상하부-뇌하수체-호르몬 축 조절장애 증상 발현 .........알레르기피부염/곤충교상 증가, 다크서클-푸석거림/감각이상-저림/전신통증-염증-만성피로, 근골격계질환,  및 호흡기(비염, 천식) 심장질환(부정맥, 실신)

----->감염(세균/진균)  ::: 신경전달물질 원료 아미노산 생산 감소. 철분-아연-B12 도용.. ---(1)

----->만성 염증(장점막누수/만성장염....염증성 사이토카인 폭증 ....면역이상/바이러스감염증가---(2)

----->간-담낭-신장 질환발생//노폐물-독소-대사산물 축적 ---(3)

----->중금속축적  ::: 활성산소 증가 ===> 암 발생 ---(4)

----->전신적 만성통증/염증 질환<자가면역질환(1,2,3,4,5형)> ----(5)

#뇌 관련 증상 

-----> 신경전달물질(도파민 세로토닌 히스타민)불균형 : 수면장애-어지럼-두통-만성피로-기억집중장애-편집/망상/환각/폭력성....부종/다크서클/체중조절장애.===>치매/파킨슨병, 정신과 질환(자폐증, ADHD, 우울증, 조현병...) 

----->시상하부-뇌하수체-내분비기관 축 불균형((부신/갑상선/성호르몬, 성장호르몬/인슐린))

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인구의 약20% 알레르기질환 이환(아토피, AR-BA_아나필락시스-음식알레르기) ...공통 경로는 비만세포활성-히스타민, 케모카인, 염증성사이토카인, 성장인자들. 효소 유리 과정이 관여...외부환경노출부위에 집중되어 있는 혈관이 풍부한 피부-호흡기 및 장관 점막에 비만세포가 집중적으로 위치...항원 프레젠테이션을 받은 B세포는 특이항체 IgE를 생산, 비만세포의 세포표면의 FceRI수용체에 결합하면 비만세포내 알레르기중개물질들의 탈과립화가 촉발됨(쿼세틴-루테올린 W3FA 1그램 + 비타민D5000 IU 3회로 탈과립화-과립내용물 방출-사이토카인 생산까지 차단..비만세포안정화!!..// 비타민C는 4시간동안  이미다졸 고리 파괴를 통해 히스타민 직접 제거.. + P38MAPK, Nf-kB경로 억제조절(=염증 억제) + ROS중화 //테아닌[녹차1컵8mg, 홍차1컵24mg함유..뇌알레르기시 특효..AMPA, NMDA수용체 길항작용 통해 통증 저하, GABA-세로토닌-도파민상승/글루타민 과도자극 저하, 알파파 증진(차분/명료함 상승), Th2억제로 알레르기 저하..*AM : 커피+녹차--BT: 테아닌세렌]-SAME[HNMT 활성으로 히스타민 제거//아연-망간[경쟁적으로 구리흡수 억제]..동아비타민C1000+,) ...탈과립화 다음, Src family kinases (Lyn and Syk) 활성화를 통해 PI3K인산화/AKt-PLC감마 활성자극, 이어서 PK-C, MAPK, NfkB 유리 촉발됨...
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**천연비만세포탈과립억제제 =플라보노이드(EGCG, 실리마린, 쿼세틴. 루테올린, 디오스메틴, 아피게닌, 피세틴, 캠페롤, 징크게틴), 페놀류(커큐민, 레스베라트롤, 매그놀올/호노키올), 터페노이드(파르테놀라이드), 쿠마린류(앨라직산) 아미노산(테아닌)..W3FA-D
----[히스타민 --Glutamate(흥분-호기심/집중학습기억)--GABA/theanine]-----
#시냅스후 뉴런의 NMDA수용체 및 AMPA수용체에 결합, 각성-학습-기억-인지기능을 주도하는 Glutamate로 부터 합성되지만 Glutamate와는 정반대 효과를 나타내는 GABA : 진정/수면 유도 작용 주도 + 테아닌은 Glutamate 수용체부위에서 길항 작용(명료/차분함)......GABA나 테아닌 단독보다는 GABA + 테아닌 혼합물 사용시 수면시간과 질이 이상적 수준까지 회복 가능.....GABA+테아닌 투여로 GABA 및 글루타메이트 GluN1 수용체 아단위 발현 증가....그 효과는 입면대기시간 감소 +.서파수면 포함 수면시간의 양과 질 개선으로 나타남....(수면초기theta파+깊은수면delta파로 구성되는 NREM 시간의 증가....theta파시간 처음부터 증가패턴, delta파 시간 : 처음엔 불변, 날이 지날수록 증가 )
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**글루타메이트는 가장 흔한 excitatory NT...AMPA receptors, NMDA receptors, and metabotropic glutamate receptors. kainate receptors를 통해 기억/학습, 장기기억강화에 관여...((Inhibitory GABA and excitatory glutamate)).......자폐스펙트럼 및 우울증에서는 Glutamatergic/GABAergic imbalance + glutamatergic neurotransmission이 증가상태, (( GABA가 우세하면  이완/진정상태가 더 깊어짐))..
.....뉴론밖에서 글루타메이트로부터 글루타민 synthetase를 통해 글루타민으로, 글루타민으로부터 phosphate-activated glutaminase을 통해 글루타메이트로 상호변환이 가능하며 글루타메이트 decarboxylation을 통해 GABA가 만들어질 수 도 있음...이것들은 asrtrocyte내로 유입되어 글루타민으로 recycling이 가능함...가바동작성뉴론, 성상세포. 글루타민동작성 뉴론사이에서 일어나는 이 리사이클링을 glutamate/GABA-glutamine cycle이라 함....GABA/glutamate비율이 중요...NT 레벨에 영향을 주는 요인들로서 중요한 것들은 1>알콜 : GABA/Glutamate ratio 증가 유도--GABA의 진정작용(엉덩이를 붙여 앉게 함) 강화, 글루타메이트의 흥분성 억제 --->이완/차분....slurred speech, unsteady gait, 사회적 긴장감 소실 등 통제불능상태로 들어감 2>자가면역질환/유전병들이 있음 
**Cytokine은  당단백질로서 호르몬은 아님.. 어떤 형태로든 염증자극이 있는 바로 그 때 그곳에 있는 면역세포에서 생산하여  면역증강-감염병 대항, 조혈기능/조직 보수-세포의 증식 및 성장 기능을 수행하는 일종의 방어기제 물질/과다시가 더 큰 문제...항원에 대해 항체 생성을 유도하고 외부 침입에 대해서 인체의 방어체계를 제어/자극하여 항원 물질을 중화하고 그들에 대항하는 면역인자들을 생산.......인터루킨(IL-1,-6,-12...T세포 분비), 인터페론 감마(IFN gamma...대식세포 B세포), 종양괴사인자(TNF)을 생산..<그외의 알려진 사이토카인들은  림포카인-모노카인-케모카인 등이 더 있음>..
**비만세포/히스타민/Nf-kB 축 활성에는 사이토카인 IL-33이 중개함(몬테루카스트 : SRS-A IL-13 억제)...모든 급만성염증은 IL-33을 통해 비만세포로부터 히스타민 유리 촉진 + Nf-kB유도 가능(스테로이드 투여로도 IL-33 완전차단은 불가)**Nf-kB 증가 (Nf-kB는 ASA, BRUF, DCF, NPX등 모든 NSAID, 비타민D, W3FA(EPA>DHA)로 억제조절됨=>그 결과 암세포사멸유도 가능)--->Nf-kB는 세포증식 유발, COX-2촉진(COX2는 오직 염증-증식에만 관련됨...COX-2억제제로 차단)   **COX-1은 위장관점막에 존재함(COX-1차단시 위장관 출혈 발생가능)..**COX-1, COX-2는 모두 아라키돈산-프로스타글란딘 전환과정을 중개-->점막보호(PG-A, E1, E2), 출혈방지(PG-g2, H2), 세포증식-혈관증식-침입-전이(PG-E2), 염증-통증 발생(PG-D2, E2, F2알파, I2....W3FA의 EPA로 차단)
-----히스타민은 재흡수기전 없고 조리시 가열해도 파괴 불가-----------

((Hist.SD))

(히스타민중추신경핵인 후부시상하부TMN의 NO의 NO감지반응/히스타민동작성뉴론을 통해 소뇌-중뇌-전정신경핵/전정기관사이에 상호 연결/중개되는 뉴론들...만성어지럼증 유발) **중뇌<도파민, 가바, 글리신, 히스타민, 세로토닌동작성> 뉴론들 **전정기관(반고리관>의 구심성 <글루타메이트 동작성>전정뉴론들, 전정신경핵으로부터<아편성 펩타이드, 콜린동작성> 뉴론들.... (TMN=히스타민신경핵>은 대뇌피질 관련 각성작용, 체온조절, 시상하부관련 섭식작용, 미주신경 통한 위장관호르몬 분비까지 두루 균형조절중임..

#1차 : [[CNS]]수면(불면-야간입면장애/주간졸림)-두통-현훈-구역[[피부]]두드러기-소양/다리저림-홍조/멍듬-부종/다크서클[[호흡]]비염-기침-숨참[[CV]]부정맥-저혈압-쇼크/실신[[GI]]GERD/속쓰림-복통/경련-설사/수양변-팽만[[UG]]월경통-빈뇨..

#2차 : 일시적 시력저하-기억집중력저하. 빨리 피로/회복지연/지구력 저하-만성피로-만성 현훈-편두통양 두통/근골격계질환/만성통증-공황감-체온이상/체중조절이상-불임-치핵/치질-성장지연-모기교상빈번악화

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((피로-숙면박탈+염증성저에너지))*중심성-BrainFog/집중력-기억저하 *말초성 근무력/에너지저하 ((근골격계질환)) ...AR/만성비염/비후성비염==>수면중 호흡이 편한 쪽으로만 돌아눕게 됨으로써 보상성, 일측성 두경견완증후군/요통=측만증 야기 ((공황장애 유사증상))동계-숨참-GERD혼재 ((불면증))....정적인 각성상태지속 ((만성 현훈증..TMN-중뇌/소뇌/전정신경 연결관계))때때로 이명 동반가능..((체온조절 이상..갱년기와 무관...TMN의 체온조절기능 이상))여름에 춥고 겨울엔 덥다((만성재발성 두통))뇌혈관의 확장-수축 반복...편두통양 두통 ((틱 유사증상))콧물-킁킁거림-찡긋거림 반복/습관화 가능..((만성통증))혈관확장을 인해 c-fiber또는 A-delta fiber 자극으로 인한 두통/전신 근육통등 Nociceptive Pain 발생.....반복시 RSD/CRPS로 진행 가능..((전신 부종감/둔중감...비만))히스타민은 식욕억제효과를 가져오므로 청년기에는 날씬하면서도 눈이 쏙 들어가서 이목구비가 또렷한 미남-미녀형으로 눈밑 다크서클외엔 특이사항 없다가 나이가 들면서 비만체형으로 변함(히스타민성염증에 의한 혈관확장결과...체중증가(특히 출산후) + IL-6, TNF-알파 증가로 인해 IR유발+ 충동적 식탐 억제 불가능 =비만 초래 ((불임))에스트로겐은 비만세포를 자국하여 히스타민상승을 유도--->월경통/자궁근육 수축--->임신 가능성 저하+자궁착상이 잘 안됨..//일단 임신이 되면 프로제스테론상승으로 인해 히스타민증후군 증상은 완화됨 ((모기 교상 빈번)) 혈관확장+체온증가+에스트로겐 증가/염증반응의 4주증이 특징적(홍조, 부종, 열감, 소양감<통증) ((치핵/치질)) ((일시적 시력저하)).....일시적 안구혈관 확장+홍채조절근육의 광량 조절장애 ((소아성장장애)) 호흡기 이상+편식습관

--바이오제닉 아민(타이라민, 트립타민, 카다베린, 스퍼미딘, 히스타민) 함유 식품군  : 각성효과로 일시적 상쾌한 기분 들게하지만 대개는 섭취후 두통/편두통 유발----그 중에 가장 잘 알려진 것이 히스타민

......[발효식품]김치(젖갈 넣은)..젖갈류..삭힌 음식/급속냉동숙성어육류..장류..발효주류(적포도주/맥주/막걸리)-빵-야채효소....[첨가가공/저장식품] 모든 캔식품류...과일 잼/토마토 케찹-치즈(피자)-소시지-말린음식(말린과일-건어물-육포)-땅콩...카페인(홍차, 녹차, 커피, 에너지드링크, 콜라)...초콜릿..기타//[렉틴함유]시금치-토마토-감자-작두콩 [글루텐 함류]밀-보리-귀리 **AM: methylB12-F,[Gallegra] **PM : ZnMgB6D-[ar10-UCX] **Bid : [SAME-tana-gse]-W3-B2C

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(1)히스타민<---(히스티딘 decarboylase)----[[히스티딘]]----<+Zn, Cysteine>(히스티딘 암모니아 Lyase)--->Uroconate-->N-formimino-l-glutamate---<+THF>(GF transferase)-->(2)글루탐산 L-glutamate.........양방향으로의 히스티딘대사 결정방향은 조건이 양호한 곳으로 치우침?...즉, 아연, 시스테인, THF부족시에는 글루탐산 생산은 감소하고 히스타민 생산량은 증가 

**[히스타민생성/대사]전구물질은 히스티딘--->히스타민(히스티딘 데카복실라제HDC 중개)

==1)HNMT경로 ::: N-메틸히스타민(HNMT의 중개..메칠공여자 공급 필요)--->3-메틸이미다졸아세트알데히드(DAO or MAO의 중개, B2+B6필요)-->메틸이미다졸아세테이트(ADH의 중개) 

==2)DAO경로 :::이미다졸아세트알데히드(DAO의 중개..알콜에 의해 차단)-->이미다졸에세테이트(ADH의 중개)


히스타민(histamine)은 국소 면역 반응 외에도 장의 생리적 기능을 조절하고, 신경전달물질로 작용하는 유기질소화합물... 히스타민은 호염기구(basophils), 호산구(eosinophis)와 결합조직에 있는 비만세포(mast cell)에 의해 생성된다. 비만세포는 손상이 일어날 가능성이 높은 부위 코, 입, 발, 피부, 소화기계, 호흡기계 및 혈관에 주로 존재.

비반세포 외에서 분비되는 히스타민은 뇌를 포함하여 여러 조직에서 발견되며 신경전달물질로 작용. 히스타민 저장과 분비의 또 다른 중요한 부위는 위장의 enterochromaffin-like(ECL) cell.

1. 히스타민 대사

▲ 그림1. 히스타민의 대사

HDC: histidine-decarboxylase, HNMT: histamine N-methyltransferase, DAO: diamine oxidase, MAO: monoamine oxidase, ADH: aldehyde dehydrogenaseP5P: pyridoxal-5-phosphate(B6), SAMe: S-adenosyl Methionine

히스티딘은 모든 식품에서 다양한 양으로 존재하며 효소를 통해서 히스타민(histidine decarboxylase) 또는 글루탐산(histidine ammonia lyase)으로 전환된다.

히스타민은 두 개의 효소 DAO(diamine oxidase)와 HNMT(histamine N-methyltrasnferase)를 통해서 분해된다. DAO는 소화기계와 세포질 내에서 oxidative deamination을 통해서 히스타민을 분해하고, HNMT는 세포질내에서 methylation을 통해서 히스타민을 분해한다. 특히, 중추신경계에 시냅스에서 분비된 히스타민의 분해는 HNMT가 중요한 역할을 한다. 이 효소들(DAO, HNMT, ADH)과 이들의 보조인자들(SAMe, P5P, 구리 등) 중 어느 하나가 손상되면 히스타민은 증가할 수 있다.

SAMe는 methylation cycle(methyl기의 이동)을 통해서 생성(주로 간에서)되는 중간대사산물이다. 이 과정에는 많은 미네랄, 비타민, 아미노산이 관여하고, methylation cycle에 문제가 나타나면 HNMT에 의한 히스타민의 분해에 문제가 발생하게 된다.

methylation cycle 이상은 SAMe외에도 THF(tetrahydrofolate) 결핍을 일으킬 수 있다. 히스티딘은 히스타민과 글루탐산으로 대사가 되는데, 히스티딘을 글루탐산(글루타메이트..기억/학습/장기기억강화 등 모든 인지기능에 중요..가장 풍부한 아미노산)으로 대사하기 위해서는 THF가 꼭 필요하다.

▲ 그림2. 히스티딘에서 글루탐산으로 전환

THF의 결핍은 히스티딘이 글루탐산으로의 전환(그림2 참조)을 어렵게 하고, 이것은 히스티딘이 히스타민으로 전환이 늘어날 수 있다는 것을 의미한다. 또한 아연 및 시스테인의 결핍도 히스타민의 증가를 가져올 수 있다.

2. 히스타민 수용체(histamine receptor)

H1~H4로 표시되는 G protein-coupled 히스타민 수용체. 대표적인 생리작용은 위산 및 펩신 분비의 주요 자극제(H2), 신경전달물질로의 역할(H3), 면역 반응으로 모세혈관 투과성의 증가, 혈관확장, 기관지 및 혈관평활근의 수축, 점액선의 과다 분비 및 소양증 등. 히스타민은 눈에 보이는 알레르기 반응을 보이고, 아나필락시스(anaphylaxis)와 관련.

▲ 표1. 히스타민 수용체와 기능

외부 자극에 의해서 분비된 히스타민은 히스타민 수용체(표1 참조)에 작용하여서 혈관확장, 모세혈관의 투과성 증가, 기관지 및 자궁 등의 평활근 조직 수축과 심근 수축력 증가 등이 나타난다. 땀, 위산, 침, 기도 분비물을 증가시키고, 뇌에서 신경전달물질로 작용하여 각성효과와 체온조절에도 관여한다. 

3. 항히스타민제(anti-histamine)

항히스타민제는 작용하는 수용체가 무엇인가에 따라 다른 반응을 가지고 있다. H1 수용체에 작용하는 약물은 알레르기 반응을 억제, H2 수용체에 작용하는 약물은 위산 분비를 억제하는 작용. H3와 H4에 작용하는 약물은 실험적인 약제...*H1R억제제의 진정작용과는 반대로, 히스타민동작 시냅스전 뉴론에 위치하여 시냅스 틈에 분비된 히스타민양을 감지, 억제조절하기 때문에, H3R 억제제는 ((연결되는 시냅스후뉴론 기능을)) 촉진....수면장애(야경증 포함), 뚜렛증후군, 파킨슨, OCD, ADHD, ASS 약물중독 치료제 신약 개발 가능성이 높음

1) H1 antagonist

H1 antagonist(또는 H1 blocker)는 알레르기 반응을 완화. 히스타민 수용체의 음성(negative) 조절을 통해서 치료효과를 나타내고, 항히스타민제(antihistamine)라고 불리는 것. 히스타민에 의해서 나타나는 가려움증, 혈관 확장, 저혈압, 홍조, 두통, 빈맥, 기관지 수축, 혈관 투과성 증가 및 통증이 일어날 때 효과. 또  항원(antigen)과 접촉하기 전 복용시에도 유효. 

△ 1세대 항히스타민제

진정작용은 blood-brain barrier를 쉽게 통과하여서 나타나는 일반적인 이상반응. 중추신경계에 작용하여 졸림이 심하며, 운동장애, 경련 등이 나타난다. 또 항choline효과(구강 건조, 소변저류, 빈맥, 발기부전, 녹내장, 두통), 항serotonin효과, 항bradykinin효과도 나타난다.

▲ 1세대 항히스타민제

[1세대]**알레르기 및 염증 --페니라민, 액티피드, 화이투벤, 마스질, 푸라콩, 유시락스, 틴서트, 프리마란, 토푸렉실**멀미/오심 --dimenhyrinate(보나링, 소보민, 이지롱), meclizine(메카인, 노보민, 뱅드롱, 보미롱)**불면증--diphenhydramine(쿨드림),doxylamine(아론)**식욕항진: 항세로토닌효과로 인함 : cyproheptadine(트레스탄)

△ 2세대 항히스타민제

2세대 항히스타민제는 중추신경계 H1수용체 및 콜린성 수용체보다 말초 H1수용체에 훨씬 더 선택적인 약물. 따라서 진정작용이나 졸림이 없거나 낮고, 항serotonin, 항choline 작용이 낮다.

▲ 2, 3세대 항히스타민제

[2세대]**알레르기/염증(히스타민 길항제) 샘프레어, 아젭틴, 타리온(베포타스틴 : 베포리진), 에바스텔, 레미코트, 알레지온, 자디텐, 클라리틴 **히스타민역작용제 : 지르텍<3세대 --씨잘, 에리우스,알레그라>

3세대 항히스타민제는 2세대항히스타민제 약물의 활성형 거울상이성질체(levecetirizine), 대사산물 유도체(fexofenadine, desloratadine)로 부작용이 적고 효능이 향상. fexofenadine은 terfenadine(현재는 퇴출되었음)에 비해 심장 부정맥의 위험 감소와 관련. 하지만 cetirizine, loratadine에 비해 levocetirizine, desloratdine의 이점에 대한 증거는 없다.

[3세대항히스타민제]2세대의 활성이성질체(세트리진-->레보세트리진=씨잘) 2세대의 대사체(로라타딘-->데스로라타민=에리우스//터페나딘-->펙소페나딘=알레그라<심부정맥부작용없음>)

2) H2 antagonist

H2 antagonist는 위산 분비를 위한 내인성 신호 전달 경로의 일부인 위점막 parietal cell에 있는 H2 수용체를 차단함으로써 위산분비억제와 pepsin의 분비도 감소. H2 antagonist도 H1 수용체에 친화성을 가지고 있다. 하지만 H2 antagonist의 임상적인 용도는 궤양 치료를 위한 위산분비 억제제로 사용.

▲ H2 antagonist

H2 antagonist의 부작용은 다른 수용체와 교차 반응으로 인한 것.  cimetidine을 고용량으로 투여시 androgenic testosterone과 DHT(dihydrotestosterone) 수용체에 길항 작용을 나타내서 가역적인 여성형 유방 발현 가능.

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@@@세포와 조직 따라 다양한 ‘히스타민 효과’

히스타민은 인체에서 생산하는 화합물이면서 많은 음식에 존재. 히스타민은 스트레스, 알레르기, 감염 등에 의해서 분비된다. 많은 사람들이 히스타민에 과민 반응을 나타내며, 특히 알레르기(allergy), 천식, 두드러기(urticaria), 습진, 지루성 피부염, pompholyx(물집습진), 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장증후군 및 급성 감염 질환으로 고통을 받는 사람들은 히스타민에 민감한 반응을 가지고 있다. 

http://www.kmpnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=26348

히스타민은 화학매개체(chemical mediator)로써 히스타민 수용체(histamine receptor)에 작용하여 그 기능이 나타난다. 히스타민 수용체는 현재까지 H1~H4가 발견되었고, 중추신경을 비롯해서 소화기 점막, 평활근, 심장, 혈관내피세포, 폐, 비만세포(mast cell), 호염기구(basophils) 등 여러 세포에 존재한다. 세포와 조직에 따라 히스타민은 다른 작용을 나타낸다.

히스타민 효능은 1차적으로 표적세포(target cell)에 작용해서 나타나는 반응과 표적세포의 반응과 더불어 장기(organ)에서 나타나는 2차 반응으로 볼 수 있다.

1. 히스타민 1차 효능(histamine 1st effect)

1) 혈관확장(vasodilation)

히스타민은 혈관내피세포(endothelial cell)에 작용하여 모세혈관 평활근 및 세동맥의 근육을 이완시켜서 혈관을 확장.

▲ 히스타민과 혈관확장IP3: 이노시톨 인산염(inositol trisphosopate), ER: 소포체(endoplasmic reticulum), calmodulin: 칼모듈린(CALcium - MODULated proteIN, 칼슘이 붙는 전령자 단백질), NO: 일산화질소(nitric oxide)

내피세포에는 히스타민 1 수용체(H1 receptor)로써 G protein-coupled receptor(GPCR, G 단백연결 수용체)이다. 히스타민이 수용체(H1)에 작용하게 되면 G 단백질(G protein)이 신호를 받게 되고, 이차 전령(2nd messenger)으로 IP3, Ca2+, calmodulin, NO synthase에 의해서 아르기닌(arginine)에서 산화질소(NO)가 생성이 된다. 산화질소는 평활근에 작용을 하여서 근육이 이완되면서 혈관이 확장된다.

2) 내피투과성(endothelial permeability)

혈액과 혈관벽 사이에 내피세포(endothelial cell) 단일 층이 있고, 혈액성분과 조직액 균형, 유기체의 생존에 필요한 필수 영양소 공급, 삼투압 유지에 중요한 역할을 한다.

▲ 내피세포와 물질이동IEJ: interendothelial junction, gp60: albumin-docking protein, 알부민결합 단백질, aquaporins: 아쿠아포린, 물수송 막단백질

혈액에서 조직으로의 물질이동은 ‘그림2’와 같이 움직인다. 3nm보다 큰 분자는 내피세포의 작용에 의해서 이동을 하고, 3nm보다 작은 분자(요소, 포도당, 이온 등)는 내피세포의 연결 부위(junction)를 통과해 이동.

혈관 투과성 증가는 IEJ(interendothelial junction, 내피세포연결부위)가 히스타민이 수용체(H1 receptor)에 결합하면서 연결부위(junction)가 넓어지면서 일어난다. IEJ가 넓어지면서 혈액에 있는 단백질(면역 글로불린 포함) 등이 조직으로 이동을 하게 된다. 혈관투과성 증가는 히스타민외에 thrombin, bradykinin, VEGF(Vascular endothelial growth factor, 혈관내피성장인자), TNF-α(tumor necrosis factor-α, 종양괴사인자) 등에 의해서도 나타난다.

3) 점액분비(mucus secretion)

점막(mucous membrane)은 내부 장기를 둘러싸고 있으며, 느슨한 결합조직(loose connective tissue) 층 위에 있는 상피세포(epithelial cell) 층으로 구성되어있다. 점막은 주로 소화기, 호흡기, 생식기를 둘러싸고 있으며, 외부와 신체 내부의 기본 장벽이다. 점막은 점액(mucus)을 분비하는데, 점액은 주로 당단백질(glycoprotein)과 물로 구성되어있다. 점액은 세균 및 바이러스 같은 감염성 병원체로부터 인체를 보호하고, 점막을 건조하지 않게 유지하는 기능을 가지고 있다. 

점막에는 비만세포(mast cell)가 있으며, 비만세포는 외부 항원(antigen)에 대항하여 많은 화학매개체(chemical mediators)로서 히스타민, 프로스타글란딘, 류코트리엔(leukoriene) 등 을 분비한다. 히스타민을 비롯한 화학매개체는 점막의 상피세포를 자극하여 점액 분비를 증가시킨다.

4) 위산분비(gastric acid secretion)

위산은 위의 체부에 존재하는 벽세포(parietal cell)에 있는 양이온 펌프(proton pump, H+/K+ ATPase)에 의해서 분비된다. 위산분비의 조절은 여러 인자에 의하여 작용하는데, 호르몬으로 가스트린(gastrin), 미주신경(vagus nerve), 히스타민이 위산분비를 촉진한다.

▲ 벽세포(parietal cell)과 위산분비PPIs, APAs: proton pump inhibitors, acid pump antagonists, KCNQ1: potassium voltage-gated channel subfamily Q 1, CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, SSTR: Somatostatin receptor, H2: histamine 2 receptor, CCK2: cholecystokinin B receptor, M3: muscarinic acetylcholine receptor

ECL cell(Enterochromaffin-like cell)은 신경내분비 세포로서 미주신경(acetylcholine)의 자극을 받아서 히스타민을 분비한다. 분비된 히스타민은 벽세포에 작용하고, cAMP와 Ca2+를 증가시켜서 H+/K+ ATPase를 통해서 수소이온(H+)을 분비한다.

5) 평활근 수축(smooth muscle contraction)

근육은 근원섬유(myofibril)인 액틴(actin)과 미오신(myosin)로 이루어진다. 근수축은 액틴과 미오신이 교차결합하면서 일어난다. 근육의 수축과 이완은 GPCR(G protein-coupled receptor)에 작용하는 여러 가지 호르몬에 의해서 조절된다. GPCR은 phosphatidylinositol pathway와 cAMP pathway 2가지 경로(pathway)를 가지고 있고, GPCR에 결합하는 호르몬의 종류에 따라서 ‘그림4’와 같이 다양한 형태의 이름으로 불린다.

▲ 평활근 신호전달GPCR: G protein-coupled receptor, ER: endoplasmic reticulum, PKC: protein kinase C, PKA: protein kinase A, PDE-3: Phosphodiesterase 3, MLCK: Myosin light-chain kinase

phosphatidylinositol 경로를 자극하는 물질로 무스카린(또는 acetycholine, M1 muscarine R), 안지오텐신(angiotensin R), 류코트리엔(Cysteinyl leukotriene R), 옥시토신(oxytocin R), nucleotide(P2Y purinergic R), 히스타민(histamine 1 R)이 있고, 이 경로는 Ca2+의 방출과 calmodulin에 의해서 MLCK가 활성이 되고 미오신(myosin)에 에너지(ATP)가 전달이 되면서 근육의 수축이 일어난다.

cAMP 경로는 에피네프린(β2-adrenergic R), 히스타민(histamine 2 R) 그리고 endothelian receptor에 작용하는 물질은 PKA(protein kinase A)를 활성화 시키고 세포질에 Ca2+을 줄이고, MLCK를 조절(억제)하여서 근수축을 억제하고 근육을 이완시킨다. 또 다른 경로로 산화질소(NO)는 미오신에 결합된 phosphate를 분해해서 근육을 이완시킨다.

히스타민은 히스타민 수용체(H1, H2)에 따라서 기관지를 수축(H1)이 일어나거나, 평활근이 이완(H2)되기도 한다.

6) 신경전달(neurotransmission)

히스타민은 우리가 보통 알고 있는 알레르기 반응 외에도 신경전달 및 감정과 행동에 영향을 미칠 수 있다. 히스타민은 에피네프린(또는 노르에피네프린)의 분비를 촉진해서 sleep-wake cycle(잠-깨어나기 순환)에 영향을 미친다. 히스타민 농도가 높아지면 , 강박성 인격장애, 우울, 두통과 연관이 되고, 낮은 히스타민 농도는 피로, 약제 민감성의 원인이 되기도 한다.

히스타민은 histaminergic neuron과  neurotransmitter system에도 영향을 미친다. 뇌의 히스타민 경로는 시상하부에 존재하는 tuberomammillary nucleus(조면유두체 핵)에 의해서 나타난다.

▲ 뇌(tuberomammillary nucleus에서)의 히스타민 경로

① 중추신경의 흥분 증가

히스타민은 중추신경의 흥분성을 증가시키는 것과 관련이 있다. 각성(arousal)의 증가, 수면주기(sleep -wake cycle)에서 잠을 깨우는 역할을 한다. 수면발현은 tuberomammillary nucleus(조면유두체 핵)이 억제되면서 나타나는 것으로 생각된다.

② 발작(seizure) 감소

히스타민은 H1 수용체가 매개가 되어서 발작을 감소시킨다. H1 수용체 길항제(antagonist)는 발작 횟수의 증가 및 발작 기간을 증가시킨다. H1 수용체 수치는 어떤 유형의 간질환자에서 증가된다.

③ 시상하부기능의 조절자(regulator)

히스타민은 시상하부 기능의 강력한 조절자이다. 신경내분비(neurodocrine) 반응에 영향을 미치는데, 특히 바소프레신(vasopressin) 분비는 histaminergic neuron(히스타민성 신경)에 의해서 조절된다. 시상하부 히스타민은 옥시토신(oxytocin), 프로락틴(prolactin), ACTH(부신피질자극 호르몬) 조절에 관여한다. 또, 엔돌핀(β-endolphin) 분비와 관련을 가지는데, 엔돌핀 조절은 CRH(corticotropin-releasing hormone)과 바소프레신의 변화에 함께 나타난다.

④ 음식과 물 섭취의 조절

히스타민 및 히스타민 농도를 증가시키는 화합물은 음식 섭취의 강력한 억제제이다. 이 작용은 복내측 시상하부(ventromedial hypothalamus VMH)의 H1 수용체에 작용하여 식욕억제 효과가 나타난다. 또한 히스타민은 지방 분해를 촉진시키는 작용을 한다.

히스타민은 강력한 구갈제(口渴劑, dipsogen ; 구갈을 일으키고 액체의 섭취를 촉진하는 약물)로 작용한다. 여러 호르몬의 작용과 신경세포 기전은 이러한 효과를 일으킨다.

⑤ 통각억제(antinociceptive) 

히스타민을 동물의 뇌에 미세 주입한 후에 통각억제, 통증 완화 반응을 유도한다. 뇌의 H2 수용체는 내인성 진통 반응의 일부 형태, 특히 스트레스 요인에 노출되어 유발되는 반응을 중재하는 것으로 보인다.


**히스타민 불내성(=히스타민 과다) 치료 방침 : 
====quercetine/루테올린((=양파껍질차/양파즙.ampm))+EGCG(am)-methylB12/F-MgB6Zn-VC1gmBid +유산균제...
====allegra(or Allelac) AM/primalan PM ....Cromolyn(( mast cell stabilizer..점안/스프레이)). ..히스타민알레르기반응 직전 효과-1 cap Forskolin((mast cell stabilizer)) 1 cap 2X a day EGCG((inhibit histidine decarboxylase and stabilize mast cells)).// 그외에 몬테류카스트(류코트리엔 억제)
====Reduce lectin and tannin consumption.
====식품첨가제알레르기를 극히 조심할 필요....더불어서 절인 양배추 및 시중에 파는 발효식품들과 발효식품 넣고 조리한 음식 섭취를 조심하라.. (특히 김치에는 젓갈사용을  가능한한 최소화하라.....해로운 것으로 판명시 금지!!)..
***히스타민불내성 발증은 DAO(디아민옥시다제)결핍때문... 피부증상(발진, 소양증, 두드러기, 홍조, 피부염, 건선, 여드름까지 발생 가능)---만성두통---월경곤란증----홍조---위장관증상들---술이나 히스타민함유음식들로 유발---콧물--천식 발작
**한국을 대표하는 된장·간장·김치 등 발효식품..........항암과 면역증진 효과가 있어 즐겨 먹는 이들이 많다. 하지만 발효 과정에서 '바이오제닉아민(Biogenic amine)'이라는 유해 물질도 생성되기 때문에 주의할 필요가 있다. ....바이오제닉아민이란 식품의 발효·저장 과정에서 단백질이 미생물과 만나 생성되는 일종의 부패 산물이다. 된장·고추장·간장은 주재료가 콩인데, 단백질 함량이 40%에 이른다. 이 단백질이 발효하면서 유해물질이 생성되는 것이다. 바이오제닉아민의 종류는 여러 가지인데, 대표적인 것은 티라민, 히스타민, N-니트로사민 으로서, 티라민은 혈관수축과 혈압상승을, 히스타민은 설사·복통·두통 등을 야기하며,  N-니트로사민은 발암물질이다. 
이들 히스타민농도가 높은 식품을 먹었을 때 당장은 문제가 되지 않을지 몰라도 지속적으로 섭취시 세포 돌연변이(암), 신경계 이상 등을 일으킬 수 있다. 
하지만 방법은 있다. 저온발효·저장하는 것이다. 현재 전통적인 방식으로는 된장과 간장 등은 평균 40도에서 발효시키고 보관도 실온에서 한다. 식약처 조사 결과 발효 온도를 30도 이하로 낮추면 바이오제닉아민 생성을 크게 줄일 수 있었다. 또 저장 온도는 4도 이하로 유지 할 때 바이오제닉아민 생성이 유의미하게 줄었다. 
김치는 젓갈을 적게 넣고 담그는 것도 방법이다. 김치 자체만으론 단백질이 거의 없어 바이오제닉아민 생성이 적다. 식약처 조사에서도 젖갈을 적게 넣은 김치내의 히스타민은 평균 26.4㎎, 티라민은 42.3㎎이 검출됐다. 하지만 단백질이 풍부한 까나리액젓과 멸치액젓을 쓴 김치에서는 이들 성분이 높게 나왔다. 
바이오제닉아민을 줄이는 방법도 있다. 마늘·생강 등 톡 쏘는 맛을 내며 항균작용이 있는 채소류를 함께 넣는 것이다. 이화여대 식품공학과 오상석 교수의 논문에 따르면 마늘류의 바이오제닉아민 생성 제어 효과는 최대 50%였다. 김치를 담글 때 젓갈 대신 마늘이나 부추를 넣고 된장국을 끓일 때도 마늘·양파·달래 등 항균 작용을 하는 채소류를 듬뿍 넣으면 좋다는 설명이다. 
물론 우리가 먹는 식품 대부분에는 유해 물질이 소량이나마 들어 있다. 다만 문제는 양이다. 아직 한국은 바이오제닉아민 규제에 대한 기준도 없는 실정이다. 가정에서라도 저온숙성·저온보관 등을 통해 발효식품을 안전하게 먹으려는 노력을 계속할 필요가 있다.

@@Histamine And The Nervous System ==신경계에 미치는 히스타민의 영향
이미 알려진 히스타민수용체들  H1R, H2R, H3R and H4R. 처음 셋은 신경계에 널리분포 H4R은 없음 
H1R 자극/촉진적 ---각성과 기상 관련...BBB통과하는 항히스타민제의 대부분이 안정효과를 나타내는 이유 설명. 근거.
H2R 자극/촉진적----감각, 학습, 통증, 보상, 신경탄력성....BBB통과하는 항히스타민제가 통각에 영향을 미치는 이유를 설명 가능  
H3R- 자극/억제적---히스타민을 포함한 신경전달물질을 억제 조절...H3R제제들은 향후 메틸레이션조절과 함께 뇌에서의 히스타민 조절이상에 쓰일 수 있을 것...
Histamine Production
체내히스타민은 BBB을 직접 통과 못하고 히스티딘은 통과가능, 뇌는 혈액에서 유입된 히스타딘을 히스타민으로 전환하여 히스타민작동뉴런에 저장되어 있다가 자극을 따라 방출한다.
히스타민작동성뉴런 표면에는 H3R 및 other neurotransmitters, (mostly glutamate, GABA, acetylcholine, catecholamines, and serotonin)등이 함께 존재하므로 이에 따라 히스타민 유리가 촉진되거나 차단된다
Histamine Methylation
뇌내 히스타민은  일차적으로 히스타민 n-methyltransferase (HNMT), 그리고 이어서  monoamine oxidase – B (MAO-B)에 의해서 대사된다. ....Diamine Oxidase (DAO)는 장내에서는 주로 쓰이는 대사경로이지만 뇌에는 존재하지 않는다.,
Histamine in the Brain
주로 시상하부 tuberomamillary nucleus (TMN), 에서 생산되어서 신경전달물질로서 작용하게 되나...시상하부는 몸전체의 대사를 두루 관장하고 있기에 TMN은 단지 히스타민을 저장만하고 있을뿐이며 개개의 증상 하나하나를 결정짓지는 않는다,...히스타민 동작성뉴런은 신경전달물질로 작용하여,  spinal cord, brain stem, cerebellum, vestibular nuclei, basal ganglia, amygdala, hippocampus and cerebral cortex으로부터 CNS전역에 신호를 전달하게 되며....바로 이 자신의 수행책임을 맡은 타겟부위로 인해 히스타민불내성 있는 사람들은 관련증상들을 겪게되는 것.. 
Scientifically Proven Roles of Histamine in The Nervous System
신체 각성, 에너지보존, 통증 및 보상학습불능, 위험관련부위에 촛점맞추기 등등... 히스타민은 신체위험에 대한 보호반응 위해 고안된 쳬계!!
1. Adrenal Fatigue부신피로
H3R는 부신을 통해서 교감신경계를 조절하며 스트레스상태의 호르몬분비에 일조한다. 히스타민은 H1R에 의해  HPA축 활성을 통하여 corticosterone분비를 활성시킨다. 따라서 히스타민불내성인 경우 부신피로가 많이 온다. 
2. Estrogen
히스타민은 여성의 경우는 배란과 관계된 난포호르몬 분비와 관계되고 남성에서는 테스토스테론분비와 관계된다.  히스타민과 에스트로겐은 공생관계에 있다. 히스타민은 에스트로겐을, 에스트로겐은 히스타민분비를 촉진한다. 이로 인해 월경전이나 폐경기전후시점에서는 히스타민불내성이 자주 악화되기도 한다. 
3. Thyroid Issues
갑상선은 에너지대사에서 핵심역할을 담당하는데 히스타민은 또한 TSH분비를 통제하며 H2R은 TRH분비를 감소시키고  TSH혈장수치를 감소시킨다. 
4. Appetite
뇌의 히스타민은 식욕을 조절한다. H3R 길항제는 섭식을 억제하고 체중을 줄이며 중성지방도 저하시킨다. H1R길항제 식욕을 항진시킨다. 체중감량이나 증량이 어려운 경우가 히스타민불내성때에 자주 나타난다. 
5. Stress
dehydration, prolonged fasting, loss of blood, severe infection이 발생시에는 히스타민의 생리적 분비가 증가되어서 신체가 이에 적합하게 반응하도록  조절하는 ((Adaption))기능을 중개한다. 이와 유사하게, 엄청난 감정적 스트레스가 발생시는 스트레스반응으로 히스타민에 의한 호르몬 및 다른 신경전달물질(norepinephrine or noradrenaline) 분비 중개작용이 촉발된다. 
6. Insomnia
H1R활성을 통해서 히스타민은 수면장애나 과수면상태등 수면을 조절. 수면주기동안  히스타민 수치는 변화의 폭이 매우 크다. H1R, H3R길항제는 과수면에 도움되고((각성)), 반면에 다른 약제는 불면증에 도움된다((수면유도)). 히스타민불내성의 경우에서는 , 논란거리이긴 하지만, 일단 방아쇠가 당겨지면 불면증이 가장 현저한 증상이 된다고 한다. 
7. Addiction & Compulsiveness
히스타민은 중독 및 강박장애와 관계. 이는 학습-기억-즐거움-혐오감의 조절과 관련된 H2R의 역할. 
sugar, alcohol, benzodiazepines, cannabis, and illicit drugs등 많은 중독물질들이 TMN’s histamine activity를 방해한다....금단증상으로서는 과각성, 통증, 정신병, 망상 등이 나타난다.  HNMT mutation은 종종 알콜중독과 관계된다.  
Compulsive eating in anorexia nervosa, bulimia, or binge(파티)-eating에서의 강박적 탐식은 뇌의 보상체계에 대한 H2R효과와 연관되어 잇을 것으로 생각하고 있다.  
8. Metabolic Syndrome
뇌의 히스타민은 포만감과 비만을 조절하는 leptin호르몬을 조절한다. 따라서 히스타민은 obesity, insulin resistance, diabetes, and high cholesterol. H1R antagonists induce severe weight gain에 영향을 끼친다. . H3R길항제는 체중증가 억제 목적으로 개발되었다. 흥미로운 것은 음식을 씹을 때 히스타민뉴런이 활성화되고, 곧바로 이어서 H1R활성을 통해서 섭식억제기전이 가동된다. .
9. Anxiety
H1R은 불안감을 유발해서 위험반응신호를 나타낸다. 히스타민불내성환자들에게서 흔히 보고되는 상황과는 무관한 “free-floating anxiety” 느낌의 원천이기도 한데 H1R길항제는뇌에서 일어나는 흥분효과를 감소시킨다. H3R차단제는 기억을 유지시키는 H3R과는 달리, 두려움, 회피에 대한 기억을 없애버린다 
10. Pain Perception
Histamine은 소양감을 중개하고, 동일한기전으로 통증, 근육통을 조절, 히스타민불내성에서 꽤 많이 나타난다.  
Histamine은 H2R을 통해 진통효과를, H1R을 통해서는 통증과민 현상을 발현시키지만, 전체적으로 보면 L-histidine(HNNMT억제제)를 증량하거나 H3R억제는 진통효과를 나타내므로 H3R은 통증치료의 타겟이 된다. 
11. Depression
스트레스 발생시 히스타민은 뇌에서 noradrenaline and seratonin 분비를 자극 중개함으로써 우울증과 관계. 
많은항우울제들이 H1R and H2R 차단활동을 나타낸다. 수면장애는 우울증의 핵심증상이고 수면박탈은  항우울효과이다.  수면-기상주기는 결국 히스타민에 의해 일어난히스타민과 세로토닌이 우울증과 연관된다.
12. Cardiovascular Issues
Histamine분비시 혈압상승, 심박감소(드물게 심박항진)...H1R, H2R이 관계된다. 
13. Motion Sickness
motion sickness and vomiting에 히스타민이 직접관계되기에 항히스타민제가 유효하다. 

@@이런 증상 발현시,,,한 번쯤은 '히스타민 불내성=히스타민독성' 의심해보자//정도의 차이만 있을뿐 비슷한 증상 호소 많아//신선한 음식과 DAO, HNMT 활성 보조인자 섭취해야
http://www.kmpnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=26754
***바이오제닉아민(생체아민)--하나 이상의 아민 그룹을 가지고 있는 염기성물질, 주로 아미노산의 데카르복실레이션으로 형성되나, 아세트알데히드나 아미네이션, 트랜스아미네이션에의해서도 형성 가능한데, 미생물, 식물, 동물의 대사과정에서 형성되고 있음,, 음식이나 음료에 들어 있는 효소에 의해 생체아민이 형성되거나 미생물에 의한 아미노산이 데카르복실레이션에 의한 것이 주 생성기전이다....그중 중요한 것으로는 ^Monoamines신경전달물질 [히스타민, 세로토닌, 카테콜아민(도파민, 노르에피네프린, 에피네프린)], ^trace amine [TAART,trace amine asso. receptor를 활성시키는 내인성 아민인Phe(카테콜아민과 관련) thyronamine화합물, 트립타민, ^diamines : putrescine, cadaverine, ^polyamine : agmaline등이 있다. 대개 음식으로부터 흡수되며, 술은 릅수를 촉진시키고, MAO에 의해 분해된다. 함유음식들오는 단백아미노산을 함유하는 모든 식품(어류, 유제품, 포도주, 맥주, 채소, 과일, 견과류 및 초콜릿)등에서, 특히 발효식품에서 발견 가능, 또한 부패한 생선은 생체아민독성을 나타내는 경우가 많다. 
1. 고등어 중독(scombroid poisoning)과 히스타민 불내성
1) 고등어 중독(scombroid poisoning)
고등어 중독은 오염된 물고기(고등어류 물고기, scombroid)를 먹은 후 10분 이내에 증상이 급속히 나타나며, 초기 증상은 알레르기 반응과 같다. 안면 홍조, 발한, 목과 입안에서 타는 듯 한 느낌, 어지러움, 심계항진, 구역 및 두통이 나타난다. 이 반응 이후에 다음 증상이 나타날 수 있는데 얼굴 발진(심한 가려움증이 동반 될 수 있음), 두드러기, 부종, 단기 설사 및 복부 통증이 나타나며, 심한 경우 시야가 흐려지고, 호흡곤란, 혀가 붓기도 한다. 
고등어 중독은 병명에서 보는 것과 같이 참치, 고등어 등 고등어과(scombroid)어류를 섭취할 때 나타나는 증상으로 주로 부패한 고등어과 어류를 섭취할 때 나타난다.
고등어과는 히스티딘(histidine, 필수아미노산)이 풍부한 어류이다. 이 어류를 16℃ 이상의 온도에서 보관하면, 어류와 같이 공생하는 세균(Morganella morganii)에 의해 생산된 효소, histidine decarboxylase에 의해서 히스티딘이 히스타민으로 전환된다. 히스타민은 조리 온도에 파괴되지 않으므로, 부패한 고등어과 어류를 섭취하게 되면 히스타민이 과량 흡수 되어서 알레르기와 같은 반응이 나타난다.
고등어 중독은 세균에 의한 식중독이나, 알레르기와 같이 항원이나 알레르기원에 의한 면역반응이 아니고, 과도한 히스타민 섭취로 인한 히스타민 중독증이다.
2) 히스타민 불내성(histamine intolerance)
히스타민 불내성은 히스타민이 많이 함유된 식품의 섭취와 히스타민 분해 능력사이의 불균형으로 나타난다. 히스타민은 많은 식품에 다양한 양이 들어 있는 생체아민이다. 건강한 사람은 식이 히스타민을 아민 산화효소(amine oxidase)에 의해 신속하게 분해되어 해독이 될 수 있는 반면 아민 산화효소가 낮은 사람은 히스타민 독성(histamine toxicity)의 위험이 있다.
디아민 산화효소(diamine oxidase, 이하 DAO)는 음식으로 섭취한 히스타민의 대사에 주요한 효소이다. DAO는 세포막(plasma membrane)에 존재하는 분비 단백질로서 세포외에 있는 히스타민을 분해한다. 히스타민의 또 다른 분해효소인 histamine N-methyltransferase(이하 HNMT)는 세포 내 공간에서만 히스타민을 불활성화 시킬수 있는 세포질 단백질이다. 
히스타민 불내성 환자는 히스타민함량이 높은 음식, 약물이나 알코올 섭취로 인한 히스타민 방출을 유도, DAO의 활성이 억제되면 알레르기 반응 및 많은 증상을 유발할 수 있다. 히스타민 불내성 환자는 히스타민 함유 식품을 섭취하면 다른 사람들보다 쉽게 히스타민 반응이 나타난다. 히스타민 불내성(HIT) 반응으로는 속쓰림-복통-설사, 두통-코막힘-천식, 저혈압-부정맥, 두드러기-가려움증-홍조 등 히스타민의 생리적 증상으로 나타난다.
▲ 표1. scombroid poisoning과 히스타민 불내성 비교
2. 히스타민과 임상증상
▲ 표2. 혈장 히스타민 농도(mg/dl)에 따른 히스타민 효과
히스타민의 혈장 농도는 0.3~1.0ng/ml이고, 히스타민 농도가 증가하게 되면 히스타민과 관련된 증상(표12)이 나타난다. 고등어 중독과 같이 건강한 사람도 다량의 히스타민 섭취로 두통, 홍조와 같은 증상이 나타날 수 있다. ====0-1은 참고치, 1-2 위산증가, 3-5 심계항진-두통-홍조-두드러기-가려움증, 6-8 저혈압 발증, 7-12 기관지경련, 그 이상은 심장마비 유발 가능
1) 두통
편두통을 가지고 있는 사람뿐만 아니라 건강한 사람도 히스타민의 용량에 따라 두통이 발생할 수 있다. 히스타민에 의한 두통은 일산화질소(nitrate monooxide, NO)에 의한 혈관성 투통이다. 히스타민은 H1 수용체를 자극하여 내피세포(endothelial)에서 일산화질소를 분비하는데 두개내동맥에서도 나타난다. 편두통 환자의 경우 두통이 있는 기간이나 증상이 없는 기간 모두에서 히스타민이 증가하는 것으로 나타났다. 뇌에서 비만세포(mast cell)의 증가는 편두통, 군집성 두통 및 다발성 경화증과 관련이 있다.
많은 편두통 환자는 히스타민 불내성(DAO의 활성저하)을 가지고 있으며 히스타민이 풍부한 식품(숙성된 치즈, 와인 등)으로 두통을 유발하고, 히스타민이 없는 식이요법이나 항히스타민제로 두통이 완화 된다.
2) 소화기계
히스타민은 소화기계에도 많은 영향을 미치는데 위장통증, 산통(배앓이), 고창(속이 부글거림)과 설사를 일으킨다. 히스타민 농도의 상승과 DAO활성의 저하는 크론병(Crohn disease), 궤양성 대장염, 알레르기성 장염, 음식 알레르기 그리고 결장의 신생물과 같은 많은 염증성 질환과 신생물 질환에 관련을 가지고 있다.
3) 호흡기계
히스타민 불내성 환자가 히스타민이 풍부한 음식이나 알코올을 섭취하게 되면 비염이나 코막힘이 발생할 수 있고, 극단적인 경우 천식 발작이 발생할 수도 있다. 음식 알레르기와 기관지 천식 환자의 경우 HNMT 활성 감소가 나타났다.
4) 아토피성 습진(atopic ezema)
식품(히스타민이 풍부한 식품)시험에 의하면 아토피성 습진을 가지고 있는 환자는 대조군과 비교해서 높은 기초 혈장 히스타민 농도와 다른 자극에 따른 히스타민 방출의 증가가 나타났다. 아토피성 습진에서 DAO의 활성 저하가 나타났다. 아토피성 습진에서 히스타민 제한식이를 받은 환자는 아토피성 습진이 개선되었다. 또 혈장 히스타민의 상승으로 아토피성 습진을 가지고 있는 환자들은 대조군보다 만성 두통, 생리통, 홍조, 위장 증상, 알코올 및 음식에 대한 과민증이 더 크게 나타났다.
5) 히스타민과 성호르몬
여성 자궁 및 난소의 비만세포, 내피세포 및 상피세포에 의해서 히스타민이 생성된다.(난소에는 HNMT풍부) 히스타민 불내성을 가지고 있는 여성은 월경주기에 따라 자주 두통 및 생리통(DAO, HNMT 활성저하 모두 고려하라!!)으로 고통을 받는다. 이 증상은 히스타민의 평활근 수축작용 이외에 다른 호르몬과의 상호작용으로 설명될 수 있다. 히스타민은 용량 의존적으로 H1수용체를 통해 에스트라디올(estradiol) 합성을 자극하는 것으로 나타났다. 에스트라디올은 점막에서 프로스타글란딘 F2α(prostaglandine F2α)의 생산을 자극하여 자궁수축을 유도하고 생리통을 발생시킨다.
임신 중에는 태반에서 DAO가 매우 높은 농도로 생산되며, 그 농도는 임신하지 않은 여성의 농도보다 500배가 된다. 임신 중 DAO 생산증가는 예전에 먹지 못했던 음식을 임신기간 동안 섭취하는 이유가 된다.
3. 히스타민 균형
히스타민은 비만세포(mast cell)에서 분비되는 화학매개체로서 인체에 많은 면역반응과 관련을 가지고 있다. 또 히스타민은 많은 음식에 포함되어 있는 생체아민으로 음식섭취로도 흡수가 된다.
1) 히스타민과 음식
히스타민 및 기타 생체아민(biogenic amine)은 식품에 따라 다양한 양이 존재한다. 식품에서 생체 아민이 형성 되려면 유리아미노산의 가용성, decarboxylase(미생물에 의해 생성), 세균의 성장과 decarboxylase의 활성에 필요한 조건(온도, 습도 등)이 필요하다. 유리아미노산은 식품에서 자연적으로 발생하거나 가공 또는 저장 중에 단백질 분해에 의해 유리될 수 있다. 수 많은 세균과 일부 효모는 높은 histidine decarboxylase의 활성을 가지고 있어 히스타민을 형성 할 수 있다. 그러므로 높은 농도의 히스타민을 가지고 있는 식품은 주로 발효식품으로 오래된 치즈, 절인 양배추(독일식 김치), 와인, 가공육 그리고 세균에 의해 상한 음식에 많이 있다. 
▲ 표3. 각 식품군 히스타민 함유량
tyramine과 putrescine은 히스타민과 함께 불내성 반응을 일으킬 수 있다. 히스타민불내성이 나타날 수 있는 가능한 설명으로는 다른 생체아민에 의한 DAO의 억제나 putrescine에 의한 점막에서의 히스타민 유리 촉진이다...대표적 유발식단들은 
어류(참치, 고등어, 삼치, 꽁치), 가공/저장육류(소시지, 돼지고기), 주류(적포도주, 백포도주, 맥주, 소주) 유제품(치즈-우유, 달걀), 카페인제품(녹차-커피, 코코아-초콜릿), 과채류(시금치-오렌지-토마토, 땅콩),
2) DAO와 HNMT
▲ 그림1. 히스타민 대사
히스타민은 diamine oxidase(DAO)에 의한 산화적 탈아미노기 반응(oxidative deamination)과 histamine N-methyltransferase(HNMT)에 의한 메틸화반응(methylation---이 과정에 s-adenosyl Met=SAMe가 꼭 필요)으로 대사된다.
DAO는 상피세포의 원형질막(plasma membrane)과 관련된 소포구조에 저장되어 있다가 자극에 의해 세포외부로 분비된다. DAO는 비만세포에서 분비되거나 음식으로 섭취한 히스타민을 제거하는 역할을 한다. 포유동물에서 DAO의 발현은 특정 조직으로 제한된다. 소장, 상행결장 및 태반과 신장에서 높은 활성이 나타난다.
HNMT는 DAO와 마찬가지로 히스타민을 비활성화하는 효소로 세포내 공간에서 히스타민을 대사시키는 세포질 단백질(cytosolic protein)이다. HNMT는 인체에 광범위하게 발현되고, 신장과 간에서 가장 크게 발현이 되며 비장, 결장, 전립선, 난소, 척수, 기관지, 기도 순으로 나타난다. 특히 기관지 상피에서 히스타민을 분해하는 주 효소는 HNMT로 여겨지고 있다.((BA-AR발작시 메틸공여자 필요!!))
3) 히스타민 균형
히스타민은 정도의 차이가 있을 뿐 거의 모든 음식에 들어있다. 인체는 DAO와 HNMT를 통해서 히스타민을 분해하며 보통의 경우는 히스타민에 의한 영향을 미치지 않는다. 건강한 사람도 scombroid poisoning에서 보여주는 것과 같이 인체에서 처리하지 못할 정도로 많은 양의 히스타민을 섭취하게 되면 문제가 나타나지만, 보통의 경우 생활 속에서는 이러한 경우는 흔하지는 않다. 반대로 히스타민 불내성(histamine intolerance)을 가지고 있는 사람은 효소(DAO, HNMT)의 부족이나 활성저하로 평범한 음식을 섭취함에도 인체에 많은 문제가 나타난다.
히스타민 불내성이 없다고 하더라도 정도의 차이가 있을 뿐, 위에 적혀있는 히스타민으로 인한 증상은 환자들이 자주 호소하는 증상이다. 특히 술을 자주하는 사람들은 DAO의 활성저하로 인해서 두통, 설사, 복통, 두드러기 등이 많이 나타나고, 아토피를 가지고 있는 아이, 생리통으로 고생하는 여성분, 잦은 두통을 호소하는 분, 소화기에 문제가 나타나는 분 등 많은 경우 증상에 따라 약을 투약하는 경우가 많다.
이러한 경우 히스타민 불내성과 같이 생각을 한다면 주의를 해야 할 음식과 그 환자에게 필요한 영양치료제를 찾아줄 수 있다. 히스타민은 많은 경우 음식과 같이 공존하는 세균에 의해 더 많이 생성이 되므로 가공이나 오래 보관된 식품보다는 신선한 음식을 섭취를 하는 것이 좋다. 또한 DAO나 HNMT의 활성에 필요한 cofactor의 섭취도 중요하다. DAO pyridoxal phosphate(비타민 B6),  비타민C 등이 필요하며, HNMT는 메틸화반응(methylation)에 필요한 methionine, folic acid, 비타민 B12 등이 필요하다.  
=====>아침 : methylB12-F[gallegra], 저녁 [UCX-ar10] D...[Mgb6-SAME-Tana-gse]+B2C+W3 2회.
세균은 유리아미노산을 이용해서 히스타민을 만들고 인체의 장에는 많은 세균이 살고 있으며 많은 유리아미노산이 존재한다. 소화기관 이상으로도 장내에서 히스타민이 만들어진다. 또 DAO는 상피세포의 세포막에 소포로 저장되는 효소로 상피세포가 손상을 받게 되면 DAO는 줄어들게 되고 히스타민 분해능력도 같이 떨어지게 된다. 히스타민 불내성이나 히스타민 증상이 나타날 때 장내세균총과 상피조직의 상태도 확인해야 한다.
참고문헌
위키피디아 검색: biogenic amine, scombroid fish poisoning
The american journal of clinical nutrition; Histamine and histamine intolerance

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@@@히스타민 불내성 증후군Histamine Intolerance (HIT)... 신체의 거의 모든 영역에서 많은 문제를 유발.....HIT는 그 자체로 특화된 것.....
==알레르기와 HIT의 차이점 
• 알레르기는 ((꽃가루, 고양이 비듬 등)) 알레르겐에 대한 IgE 매개성 , 히스타민 반응,
• Histamine Intolerance (HIT) :: 내인성 또는 외인성 히스타민과다축적//대사지연 + 세포 항원 수용체의 과민으로 인한 독성반응  
== 히스타민의 과다 생산// 신체의 히스타민 대사 능력 저하 : • Diamine Oxidase (DAO)경로 이상 ....• Histamine N-Methyl Transferase (HNMT)경로 이상
==히스타민 불내성 (Histamine Intolerance, HIT)의 증상...histaminosis가 다양한 기관 시스템에 걸쳐서 광범위한 증상을 유발...제일 취약한 부분에서 먼저 증상발현...
-----HIT  위장관 및 요로 증상..
.• HIT에서 가장 자주 관찰되는 문제는 급만성 위장 증상  ..... • 과민성 위나 장관.... 때때로 음식 섭취와 증상 사이의 직접적인 연관성은 뚜렷하지 않을 수 있음.....섭취한 음식 성분이 장통과를 거쳐 서서히 흡수되기때문 ...상당히 지연될 수 있음 .........• 오래된, 남은 음식을 섭취하거나 히스타민 함량이 높은 음식 섭취시, 15-30 분 내에 복부 경련과 심한 설사 유발 가능...
• 소화불량증, 헛배부름, 복통, 위 또는 장 경련, 재발성, 만성 설사, 아침 설사....• 히스타민은 장의 연동운동을 상승시켜 장내용물이 평소보다 빨리 장을 통과하므로 영양소 흡수를 방해.....• 드물게 변비, 또는 설사-변비 교대증상.....• heart burn, acid reflux( HCl 증가 )...• Inflamm.BD//IBS...• 메스꺼움, 구토....• 빈뇨, 배뇨시 작열통, 간질성 방광염....• 위장염 
-----HIT 신경계 증상  :: • 히스타민은 일주기 리듬 조절 역할을 담당/신경 전달 물질로 작용..... 히스타민은 멜라토닌 생산 촉진.....• 두통, 편두통, 두중감, 현기증...• 피로/에너지저하/동기결여/ 고갈...• 불면증, 수면개시 또는 얕은 수면 :: 서파수면이나 꿈이 없는 수면 야기....• 집중력 부족,인지 능력 장애, 반응 둔화...• 뚜렛 증후군...• 소음과민, 평온무사안일추구, 감각과부하취약성....• 스트레스민감성, 스트레스내성저하, 소진감(정신 및 신경 피로/쇠약감).....• 스트레스 존재시 빈번한 throat clearing.....• 긴장, 신경과민, 갑작스런 불안엄습 (외부원인 없는데), 불안정감--저림/따끔 거림/두근거림....• 근육 경련/진전, 하악경련, 이갈이/치아 마모......•경미한 신경독으로 인한 중독 증상과 유사한 증상....• 침체감, 슬픔, 눈물, 우울무드, 우울 (종종 원인모를)....• 자살에 대한 생각...• 일시적인 후각상실/장애...• 성격 변화, 기타 정신적/신경학적 장애
-----HIT  심혈관 시스템 :::: • 혈압 강하, 저혈압 (저혈압).....• 심장 부정맥...• 동계 (아드레날린 방출로 인한 심장 박동 증가)....• 빈맥 , 기립빈맥증Postural Orthostatic Tachycardia (POTS)
-----HIT 내분비계 ::: • 인슐린 감수성 변화....• 월경통 (생리통).....• 무월경....• 자궁 내막증.....• 발달 장애, 성장장애
-----HIT  면역계 :::• 전염병, 빈번한 감염에 대한 감수성 증가....• 염증, 염증 부위에 대한 감수성 증가....• 인후통....• 쉰 목소리....• 발병시점이 불투명한 감기증상의 호전지연, 사지의 통증....• 부비동염의 염증상태 지속...• 팽창성 통증 임파절 지속....• 편도선염, 아데노이드비후(adenoid hyperplasia), 편도선의 외과적 절제 고려중.....• 인후이물감....• 자가면역질환. 결합조직염 : 염증성 통증 또는 피부밑 조직 통증.....• 두부 염증성 통증감, 열감/두붕감, 비세균성 만성뇌염....작욜성배뇨통, 뇨의절박감, 빈뇨(세균성방광염과 유사증상).....• 결막염 , 안구충혈, 눈 소양증/눈꼽....• blurred, impaired vision ....• 염증성 류마티스관절염(수부)...• 연조직 류머티즘 : 힘줄/관절 통증, 요통 ...• 재발성치통, 잇몸/사랑니의 염증....• Herpes simplex labialis (구강 포진, 냉증) 또는 포진과 유사한 증상 (예 : 심하게 치유 된 피부 균열)
----HIT 스킨 ::: • 발한과다, 도한. 수족발한지속, 안면홍조 ...• 섭식안면홍조, 안면자극과민 ...• 피부 착색, 여드름, 블랙헤드, 피지선의 과잉 생성, 지성 피부....* 발진, 홍조, 가려움증, 습진, 두드러기 (두드러기)....• 아토피성 습진/피부염 , 가려움증 (예, 가려운 두피, 가려운 흉터)...• 신체적자극들, 긁힘, 뇌졸중 또는 발열시 발진 또는 가려움증 발생....• 상완에 국한된 작은 붉은 반점 / 여드름, 부분적으로 각화 또는 화농성반점 (손상된 각질화) :꽃가루 알레르기?....• 손의 염증-수포-결절-굳은 살....• 일광 알레르기....* 건조한 입술
----HIT  호흡기 증상 ::: • 기관지 천식...• 다년성 비염, 코 점막 부종, 콧물 (비염, 콧물), 특히 식이 섭취 후[음식 유형 및 히스타민 함량과 무관....감기 / 연기 / 스모그 / 냄새에 의해 악화]....• 코피 (혈관 투과성 증가)..• 구강 점막 아프타 병변(작은 노란색 - 흰색의 상처가 며칠이상 꽤 오래 지속. 혀에도 발생가능)...• 만성 기침, 인후통증, 건성 기침, 기관지염, 자극성 기관지염....• 스트레스 상황에서 throat clearing...• 가래: 탁한 점성, 빈번한 인후 클리어링. 호흡 곤란, 성대호흡(낭포성 섬유증때 처럼 어떤 음식관련)
-----HIT 수분 조절 이상...• 부종 (간질 조직의 수분 정체)...- 눈주위부종....- 다리부종....복부팽만
-----가능한 기타 증상 :: EMF 오염, WiFi 등의 민감성...• 지리적 민감성...Enviropathic 스트레스 요인 민감성 
===DAO 대 HNMT (두가지 히스타민 분해 경로)
• Diamine Oxidase 효소 (DAO) 발현 --특정 조직으로 제한...소장, 상행 결장 및 태반과 신장에서  활성이 가장 높음... DAO는 세포외로 방출된 세포외 히스타민 (즉, 히스타민이 풍부한 식품 섭취 후)을 제거.
• Histamine N-Methyltransferase 효소 (HNMT).....광범위하게 발현....신장과 간장, 비장, 결장, 전립선, 난소, 척수 세포, 기관지 및 기관에서 활성이 높음//뇌에서도 작동.... HNMT는 특히 기관지 상피에서 히스타민 분해에 매우 중요...HNMT는 세포내에서만 히스타민을 전환가능.
===히스타민의 출처와 세포질의 히스타민 방출
• 히스타민 함유 음식//과량의 히스타민을 방출하는 비만 세포 조절 장애...• 정신적 / 정서적 스트레스....• 알레르기 (내인성 또는 외인성 항원)....• 신체적 스트레스....• 약물....• 장기적 스트레스...• EMF / Enviropathic 스트레스...• 염증
===히스타민 수치에 영향을 미치는 약물들...• 비스테로이드 항염증제 (이부프로펜)...• 항우울제 (Cymbalta, Effexor, Prozac, Zoloft)...• 면역 조절제 (Humira, Enbrel, Plaquenil)...• 항 부정맥제 (베타차단제:::프로프라놀롤, 메타프롤롤, 칼슘차단제 ::: 카디젬, 노바스크).....
===.• 히스타민 유리제제들 ----아스피린, 코데인, 퀴닌, 모든 엑스선조영제들, Opiates (Heroin / Morphine ...), Thiamine / Vit B1 ....
===.• DAO차단제 ---Amitriptylene , Lasiks ,  Augmentin ....
===• DAO 차단 + 히스타민 유리 ---클로로 퀴닌 - DAO 차단제와 히스타민 유리촉진제...
===• HNMT차단 --Metoprin
===스트레스발생시 히스타민 동태 
• 공황 발작 기간 동안 히스타민 방출 증가.... 특히 아드레날린이 최고조에 도달한 급성스트레스시.
• 뇌의 후부시상하부의 tuberomammary nuclei에 위치한 H3 히스타민 수용체가 급성스트레스시 가장 각성도가 높게 발화/방출 패턴을 증가시킴.... 실제로 뇌의 갑작스런 히스타민 분출은 정신 분열증 발병 원인이 될 수 있음.
•  폐에서 기도 폐색 유발(공황 발작과 관련).... 기도부종통해 더 이상의 알레르겐 유입을 막고 객담배출이 기침과 함께 용이하도록 하기 위한 수단 중 하나 
===히스타민---수면에 영향
• 수면 (sleep) - 히스타민동작성 세포는 모든 신경유형 중 가장 예민한 "깨어있는 (wakeful)"발화 패턴을 갖고 있음. ....깨어있는 동안 빠르게 방출//잠자는 동안 완전히 방출 중지.
• 신경 전달 물질로서 히스타민을 방출 뉴런의 세포체는 시상 하부의 후부tuberomammary nuclei에서 발견됨....여기에서,이 histaminergic 뉴런은 뇌 전반, 내측 전뇌 bundle을 통해 피질에 투사됨.
• 항히스타민제, H1 히스타민 수용체 차단물질은 수면을 개선시킴.....히스타민방출관련 뉴런 파괴/히스타민합성억제시 각성유지 불가
• H3수용체 길항제 ...각성을 증가시킴.
===리비도에 대한 히스타민의 영향
• 히스타민은 생식기의 비반 세포에서 각성의 일부로서 방출되며, 각성홍조와 관련...• 여성 오르가슴은 니아신과 함께 보충제 엽산에 의해 촉진...히스타민 방출을 증가시킴.
• 히스타민 수치가 높은 남성 ::조루 발생가능성 증대됨 .
===4 종류의 히스타민 수용체 (H1, H2, H3, H4)
H1 수용체....• 회장의 수축...• 일주 리듬 변조...• 가려움증...• 전신 혈관 확장...• 기관지 수축 (알레르기 유발성 천식)...곤충교상시  따끔 거리는 통증 및 가려움...알레르기 비염 증상과 멀미에 관여하는 일차 수용체...• Ca2 +의 세포내 저장소로부터 방출 개시와 전압중개성 칼슘 채널을 오픈 
H2 수용체...• 부비동 리듬을 가속화..• 위산 (HCl) 분비 자극...• 평활근 이완...• 항체 합성, T 세포 증식 및 사이토카인 생성, 이모든 것을  억제
H3 수용체...• 중추 신경계 (CNS) 에서 아세틸 콜린, 세로토닌 및 노르 에피네프린 신경 전달 물질 방출을 저하시킴....• 시냅스전의 자가 수용체로서 기능..
H4 수용체...• 주로 골수 및 백혈구에서 발견....또한 결장, 간, 폐, 소장, 비장, 고환, 흉선, 편도선 및 기관에서 발현됨......• 비만 세포의 화학 주성을 중재....히스타민은 H4 수용체를 통해 비반 세포의 신호 전달 및 주화성을 매개하고 있음..... 이 메커니즘은 알레르기 항원에 민감한 조직에서 과도한 비반세포 집적을 유발하는데 관여.....
===항히스타민 제의 문제점
• HIT 증후군에서, OTC와 처방 항히스타민 제는 증상의 악화를 유발
• 대부분의 처방전없이 구입할 수있는 항히스타민 제제 는 H1 및 / 또는 H2 수용체 만을 차단...과도한 히스타민은 여전히 순환중이므로 H3와 H4 수용체 경로에 더 많이 작용할 수 있음
- H3와 H4 수용체는 두통, 메스꺼움, 구토, 현기증, 일주기 리듬 문제, 각성, 불면증, 식욕 문제, 기억 문제, 학습 및 체온 문제와 관련이 있음.
https://www.marioninstitute.org/histamine-intolerance-syndrome/
----[HIT치료]고려사항------
----HIT증상발현시에는 인위적으로 아연만 집중적으로 쓰지 않는다면 구리의 일방적/절대적 결핍 발생은 매우 드문편(대개 Zn/Cu<4...dec. Zn)...모발미네랄검사를 꼭 시행하여 중금속요인을 제거.....일시적으로 증상완화 위해 항히스타민제를 적절하게 구성 투여하라......보충제구성은 대체로 Zn/Cu<4...일단 기본적으로 (오전)methylB12-F, (오후)ZnMgB6-D-W3 +2회 phytochemicals + 감초C주사. ....4R 원칙을 따르라..REMOVE((HIT유발식단금지-->SIBO/Dysbiosis 치료는 매달 7-10일 4-5라운드, 진균치료는 8주))...RE-INNOCULATE((비피도>락토probiotics__REPLACE((개인별Digestives)).......REPAIR((락토페린=초유 계속 투여))__
......VC--Bromelain(파인애플주스)/butterbur(머위, 곰취)/쿼세틴/GSE/Gingko(히스타민수용체 차단) -->증상발현 억제기전)--프로바이오틱스--W3FA--황기/감초/생강((믹스차)).................**구리 + 아연 : 아몬드...굴/조개/전복..**아연 : [[새우]]굴....소고기/돼지고기[[계란]] **구리 : [[조개/게]] 소간/돼지간(곱창)..게-새우-문어-오징어, 완두-대두
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**dm : ala-metf/carn/sily//same/alpo/antoc//CD/MgZn/O3//GSE/GBE
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[[DAO높이기 ]]..MAO독성shunt처럼 과활성시는 H2O2상승 초래..ALA로 콘트롤하라
Vitamin C 대용량 지속 투여(+ MCT-오레가노오일 : H.pylori[비타민C 흡수 억제요인] 킬링필요!!) DAO효소(직접공급), 헤파린, 프로제스테론(ED 발현시) 
[[혈중 히스타민 낮추기]]
Armbroxol-NAC는 DAO차단=금기!!, BH4 (NO상승),  Butyrate+DHA(켈로이드 치료)  Emodin(알로에)-홍경천(로디올라)-황기-인삼[erythropoietin증가-히스타민 저하유도], Polydatin (resveratrol 전구체... 강력한 NRF2 활성자극제) Magnesium, Folate/메칠folate, SAM-e (히스타민을 HNMT작동 거쳐 메틸히스타민으로 변환시에 꼭 필요..히스티딘 생산 조절..) ..비타민C
[[히스타민 표적삼는 매우 흔히 사용되는 비만세포 안정제들:]]
루테올린(올리브유), 쿼세틴(양파) 루틴(메밀) 테아닌(녹차/홍차) 아연 마그네슘, EGCG, 커큐민 (커큐민은 DAO를 저하시킬 수 있음) ....Adrenaline(예>요힘빈..부신보충제) Apigenin, Astragalus, Chinese Skullcap, DMSO(강력), Eluthero, Fisetin, Forskolin, Holy Basil Kaempferol, Myricetin, Palmitoylethanolamide(체내 합성도 됨)  Reishi (버섯들은 히스타민농도가 높고, 히스타민유리를 촉발하는 NGF가 증가될 수 있음을 주의할 것) 
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