제  목 :   SPR

@@건강-노화(생노병사) 문제 이해의 틀.....체외[스트레스 -- 영혼몸/환경요인] + 체내, 식이(영양)섭취/흡수-이동/순환-동화/이화/대사-해독/배출 전과정 담당기관 및 세포 기능[ 특히, 세포내외 메틸레이션/프리라디칼(산화환원), methoxistasis 불균형 -- 세포내 유전자(후성유전학적) 이상 상호관련]


>>2019.01.21 호주, 정신질환자에게 '비타민B' 효과 커///##SPR환자군을 두가지, 즉 고호모, 저호모시스테인혈증으로 나눌 때, 고호모그룹, 즉 B2-6-9-12부족으로 인해 호모시스테인이 상승한 그룹(=메틸레이션저하)에서 도움된다는 뜻,. E538homo. hscrp

methoxistasis adaptogen SAMe-Nac-Ala-SJW-DW=Act=Bcomp-SeZn=BIA-Pas-Cas-TTE-HMT=CurcMushBerrBrocc

암의 경우, 과메틸화, 저메틸화 두 가지 상황 모두 암을 유발하거나, 재발 전이에 관여하기 때문에 무엇을 기준으로(히스타민, Hcys. Bse, Hscrp??) 언제 어떤 목표로 접근하고 멈추어야 하는가.... 주류의학에서 아직 해답을 내놓지 못하고 있는 실정... 이것은 SPR/BPD도 마찬가지임.

...@상식적으로 볼 때 B2-B6-B9-B12부족으로 인해 야기된 메칠기결핍/혈중Hcys과다상승은 ((DNA에 메칠기 공급 저하 야기)) DNA저메틸화로 초래...그런데, 예상과 달리, 오히려 특정위치의 크로마틴의 DNA과메틸화도 초래하고 있다는 점에 주의!!...그렇기에, B2-B6-B9-B12를 과다교정하지는 말자!!...여러 연구에서 암환자의 경우, 전체 DNA의 저메틸화와 함께 특정 유전자DNA의 저메틸화 또는 과메틸화가 모두 관찰되고 있기 때문//과다교정시 TSG프로모터 과메틸화를 통해 암발생 억제효과를 상실시킴으로써 암이 발생할 가능성이 있다??.

...메틸화는 어떠한 기전으로 암 발생을 유도하는가? ....암발생초기단계는 거의 DNA저메틸화가 관여하는 것으로 생각((위암전구병소들의 DNA 저메틸화정도를 비교해 볼 때...암발생에 가까울수록 저메틸화가 심해짐))......그러나, 저메틸화는 암 발생후의 병기진행단계와는 무관한 것으로 생각...*정상세포의 DNA에서의 암억제유전자TSG의 프로모터를 포함하는 CpG는 unmethylation상태..즉, 정상세포의 유전자 전사과정은 세 가지 조건이 충족되어야 진행이 되는데 첫째, 적절한 전사인자(transcription factor)가 있어야 하고, 둘째, 히스톤(histone)들이 acetylation되어 있으면서 methylation되어있지 않아야 하고, 셋째, CpG island에 methylation이 없어야 한다...메틸화의 변화에 따른 암 발생의 **1)첫 번째 기전은 메틸기공급저하로 인한 DNA 메틸화장애, 곧 암(발암)유전자 CpG의 저메틸화hypo-로 인해 전사가 촉진되는 반면 암억제유전자의 CpG는 과메틸화로 인하여(중금속에 의해 발생한 ROS는 DNA 수리 차단, 더 나아가  단백질과 DNA의 교차 결합을 촉진 +TSG의 과메틸화hyper-를 유발!!)전사/발현이 감소하여 악성 종양 발생 위험이 증가하는 것이며, **2)두 번째기전은 메틸화 부위에서 돌연변이가 발생하여, DNA의 형태와 chromatin의 구조에 변화가 초래되기 때문인 것으로 알려져 있다..... CpG dinucleotides의 돌연변이율은 다른 dinucleotides의 돌연변이율보다 10-40배 높은 것으로 알려져 있지만, 이것은 인간유전체(genome) 전체를 기준으로 하였을 때는 불과 1% 수준.... 사람의 여러 암을 대상으로 한 연구에서 대표적인 암억제유전자인 p53에서의 CpG dinucleotides에서 점돌연변이에 의한 전이(transition)는 약 25-33%라고 한다. 

.......메틸화된 CpG dinucleotides에 돌연변이가 잘 발생하는 이유는 무엇인가? 이에 대한 답변은 CpG에서 TpG 또는 CpA로의 전이가 잘 일어나고,  cytosine과 5-methylcytosine에서 자발적 탈아미노화(deamination)가 쉽게 일어나기 때문인 것으로 알려져 있다. 특히 5-methylcytosine의 돌연변이율은 비메틸화 cytosine의 돌연변이율보다 10-40배 높다고 한다. 5-methylcytosine이 탈아미노화되면 thymine이 만들어지는 반면, 비메틸화 cytosine은  thymine 대신에 uracil이 만들어진다. 이렇게 탈아미노화로 만들어진 thymine과 uracil은 부정합교정유전자(mismatch repair gene)에 의하여 인식되어 제거된다. 그러나 uracil은 정상적인 DNA의 염기가 아니므로 쉽게 인식되어 제거되지만 thymine은 정상 DNA의 한 염기이므로 이를 쉽게 오류(error)로 인식 못하고 제거가 안 되면 돌연변이가 발생하는 것.

.....normal redox-methylation balance,  = “methoxistasis”...이것이 가장 핵심적 치료개념..

산화-환원REDOX...... 화학반응이 일어날 때, 산화Oxidation는(원자, 분자, 이온등이) 산소를 얻거나 수소 또는 전자를((특히 전자를)) 잃어 불안정한 상태로 변하는 것((대개 화학반응이 활발한 미토콘드리아에서 활성산소들이 발생하여 파급되는데, 전자를 탈취므로 이 때 생체구조물의 연쇄적 산화손상을 야기하게 됨.... 이렇게 산화되어 불안정해진 것들을 Free radicals이라 하며 ..활성산소(산소유리기)는 발병원인의 90%를 차지. )), 반대로 환원Reduction은 수소 또는 전자를 '얻어' 안정화 되는 것........ 산화는 반응 속도에 따라서 빠른 산화와 느린 산화로 구분될 수 있는데 특히 빠른 산화를 연소라하며, 이때 에너지가 생산되는데 운동에너지-열에너지로 나타날 때 불꽃/빛 형태로 나타남...산화반응의 .가장 단순한 예는 탄소가 산화되어 CO2를 만드는 것, 환원반응의 가장 단순한 예로서는  수소가 메탄CH4이 되는 것...

암이나 SPR, BPD가 과메틸화결과로 나타나는 경우는 나이아신아미드B3를 중심으로 치료하면 될 터이지만.....저메틸화로 인한 대사이상/호모시스테인혈증 등을 해독하기 위해 B6-엽산-B12를 투여하다보면  오히려 약간 치료과다로 인해 어느정도 과메틸화가 발생할 가능성도 분명히 있을 것....문제는 과메틸화 정도가 지나치면 유전자 과메틸화 결과 SPRor BPD초래 가능성, 또는 TSG의 발현억제로 암의 유발, 재발, 전이 초래 가능성이 있다.. 그러나 현시점에서는  메틸화 균형을 확인할 수 있는 적절한 검사법이 없다는 것이 문제.

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정신분열증SPR이 생물학적 질병이라는 증거중 하나는 정신분열증이 유전된다는 사실... 

입양 연구(adoption study)나 쌍둥이 연구(twin study)결과를 통해 정신분열증이 유전된다는 것을 알았지만 만약 정신분열증이라는 형질이 한 유전자에 의해서 결정된다면, 정신분열증이 있는 양 부모에게서 태어난 아이들은 적어도 75%가 정신분열증을 앓아야  하지만 실제로는 50%이하의 확률로 아이들이 정신 분열증을 앓고 있다. 이 의미는 정신분열증에 관여하는 유전자가 여러 개 있어서 각 유전자가 미치는 영향(susceptibility)을 줄이거나, 혹은 정신분열증이 외적인 요인에 영향을 받을 수 있다는 것으로 해석할 수 있다는 것...

여러 유전자가 정신분열증에 영향을 미치고 있다고 하면, 정상인 중 몇몇도 ‘정신분열증 유전자’를 가지고 있는데 발현이 되지 않은 경우가 있을 것....이런 경우는, 환경적 요인에 의해서 정신분열증이 발현되지 않았다고 볼 수 있다. 실제로 일란성 쌍둥이 중 한 명은 정신분열증 증세를 보이지 않는데 다른 한 명은 정신분열증 증세를 보이는 경우가 있다....정신분열증이 유전적 성질을 가진다는 것과, ‘정신분열증 유전자’를 가지고 있어도 정신분열증에 걸리지 않을 수 있다는 것...

지금까지 정신분열증에 걸릴 확률을 높여준다고 추측되는 유전자가 몇 가지 밝혀졌다.

드문 경우지만 DISC1(Disrupted In SChizoprenia 1)이라는 유전자에 돌연변이가 생기면 정신분열증에 걸릴 확률이 높아지는데... 이 유전자는 배아와 성인의 신경 발생(neurogenesis)을 조절하고, 발생 과정에서 뉴런의 이동을 조절하고, 흥분성 뉴런의 시냅스후 밀집체(postsynaptic density)나 미토콘드리아의 작용을 조절한다... 비록 DISC1 유전자에 돌연변이가 생길 가능성은 매우 낮지만, 일단 돌연변이가 생기면 정신분열증에 걸릴 확률이 50배나 증가한다....게다가 이 돌연변이는 조울증(bipolar disorder)이나 우울증(depressive disorder) 그리고 자폐증(autism)같은 다른 정신 질환에 걸릴 가능성도 높인다.

유전자의 돌연변이에 의해 정신분열증이 걸릴 확률이 달라진다는 증거로, 아버지의 나이가 정신분열증의 발현에 영향을 미친다는 점을 들 수 있다. 여러 연구에 따르면, 아버지의 나이가 많을수록 아이가 정신분열증에 걸릴 확률이 높아진다.  이는 아버지의 정모세포(spermatocyte)에서 생기는 돌연변이가 아이에게 많은 영향을 미친다는 것으로 해석할 수 있다. 거의 세포분열을 하지 않는 난모세포(oocyte)에 비해 정모세포는 세포분열을 여러 번 하기 때문에 돌연변이가 생길 확룰이 높아지는 것. 

후성유전적(epigenetic) 요소가 돌연변이 만큼이나 정신분열증의 발달에 영향을 미친다. 

후성유전(epigenetic)이란 유전자의 발현 정도를 조절하는 과정.....DNA는 평소에 히스톤(histone) 단백질을 감은 형태로 존재... 여러 분자들이 히스톤 단백질과 결합하여 그 성질을 변화시킬 수 있는데, 그 중 한 예로, 메틸기(methyl group;-CH3)가 히스톤 단백질과 결합하면(히스톤메틸레이션) 그 지역의 DNA가 히스톤 단백질과 더 강하게 결합하고, 결과적으로 mRNA로 전사되지 않는다...이와 비슷한 후성유전적 작용이 외부 환경에 의해 주로 일어나기 때문에 정신분열증이 환경적 요인에도 영향을 받는다는 것

...조현병 환자의 인지 기능에 관계되는 병태 생리 및 기전은 많이 알려져 있지 않지만, 여러 분자 생물학적유전 연구에서 DNA methylation 과정의 장애가 신경발생학적 병인의 토대가 된다..   비정상적인 1가 탄소(one-carbon) 대사 과정에서 호모시스테인(이하 Hcy)은 메틸공여자(methyl-donator)로서 작용하므로 이것이 DNA methylation에 영향 미친다

....육류, 곡류, 잎채소에는 비타민B가 다량 함유돼 있다.(출처=Blackmores)...비타민B가 정신질환자의 건강과 집중력 훈련에 도움이 되는 것으로 나타났다.

...최근 호주 국립정신건강센터 오리겐(Orygen)의 연구에 따르면 비타민B가 정신증과 조현병 등 정신질환자의 건강과 학습훈련에 긍정적인 효과를 보인 것으로 드러났다.

실험은 12주간 정신질환자 집단에게 하루에 한 번씩 비타민 B12와 B6, 엽산(B9) 등을 복용하게 한 뒤 신체적, 정신적 변화를 관찰 및 진단하는 방식으로 진행됐다.

그 결과 실험 참가자들의 호모시스테인(homocystein) 수치가 낮아진 것으로 나타났다. 호모시스테인은 혈관을 막는 제2의 콜레스테롤이라고도 불리며, 수치가 높을수록 뇌졸중이나 혈관성 치매를 유발시킨다.

정신질환자의 경우 뇌혈관을 꾸준히 관리해야 하기 때문에 호모시스테인 수치에 매우 민감한 편이다. 특히 조현병 환자는 호모시스테인 수치가 높을수록 정신분열증세가 더 악화될 수 있는 위험에 노출된다.

오리겐 켈리 알롯(Kelly Allott) 연구원은 "비타민B는 신경보호작용에 탁월한 효과가 있다"면서 "정신질환자의 혈관 및 신경계 관리에 매우 좋은 비타민"이라고 말했다.

비타민B는 정신질환자의 뇌적 능력에도 긍정적인 변화를 일으켰다. 비타민B를 복용한 집단의 ▲학습능력 ▲언어능력 ▲주의집중 ▲기억능력 등 인지기능(Cognitive functioning)이 향상된 것으로 나타났다.

켈리 알롯 연구원은 "신경 또는 대사 비타민으로 잘 알려진 B군이 인지능력을 개선한 것은 당연한 일"이라며 "비타민 B는 성분의 특성상 유기적으로 연결돼 있어 함께 복용하는 것이 좋다"고 당부했다.

그는 "육류, 곡류, 잎사귀 채소에 비타민 B가 다량 함유돼 있다"면서 "자연식만으로 권장섭취량을 채우는 것은 한계가 있어 영양제로 보충해야 한다"고 말했다.

한편, 연구에서 사용된 비타민 B의 종류별 효능을 살펴보면 ▲[B12] 원활한 혈액공급 ▲[B6] 각종 증후군 완화 ▲[B9] 신경계 안정화 등으로 요약할 수 있다.

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한국심리학회 학술집 2013년 8월호에 실린 한 논문에 따르면 조현병 환자들은 크게 5가지 유형으로 분류된다.

첫째는 편집형(paranoid type)이다.....피해망상과 과대망상 증세가 흔하고 평균 발병 시기가 다른 유형에 비해 늦은 20대 혹은 30대다....편집형 조현병 환자 중 정상적 사회생활을 하는 사례도 있다. 뇌 기능의 퇴행 정도도 비교적 덜하다.

둘째는 와해형(disorganized type)이다....비교적 어린 나이에 발병하고 현실검증능력과 인지능력이 현저히 손상되며 전반적으로 부적절한 사회적 행동과 정서반응을 보인다.....대표적인 증세로는 자신만의 세계에 빠져있거나 이유 없이 혼자 킥킥거리는 행위 등이 있다.

셋째는 긴장형(catatonic type)이다....긴장성 혼미, 흥분, 심한 거부증, 괴이한 자세 등을 보이는데 증세로는 식사거부, 양극성 행동, 함구증 등이 있다.

넷째는 미분화형(undifferentiated type)이다.....조현병으로는 구분할 수 있지만, 편집형, 와해형, 긴장형에 모두 해당하지 않는 독특한 경우다.

마지막 다섯째는 잔류형(residual type)이다.....환각, 와해, 긴장 등 증상이 사라진 상태지만 여전히 비논리적인 믿음 등의 경미한 형태로 조현 증상을 간직하고 있는 이들이 잔류형에 분류된다.

===조현병은 '신경증'이 아닌 '정신증'

이외에도 조현병을 더 입체적으로 이해하기 위해서는 '신경증'(Neurosis)'과 '정신증(Psychosis)'에 대한 이해가 필요하다.

이 둘의 차이점은 보통 현실 자각 능력이 있는지, 망상과 환각을 겪는지로 나뉜다....조현병은 현실 자각 능력이 떨어지고 망상과 환각을 겪는 정신증 질환의 대표적 예다.

반면 우울증, 불안장애 등을 겪는 신경증 환자는 감정이나 행동 제어에 어려움을 느끼기는 한다. 그러나 망상과 환각이 없고 병에 대한 이해와 현실 감각이 있다.

정신증의 현실 자각 능력 결여는 환자들에게 일반적인 논리적 오류와 정신분열의 원인이 된다.

예를 들어 '환청이 들린다'와 '누군가 나를 신고했다'라는 상황이라고 가정해보자.

정신증 환자는 신경증 환자보다 유독 이 둘 사이의 연관성을 당연스럽게 짐작하고 '누군가가 나를 신고 해서 내게 환청이 들린다'고 판단할 가능성이 높다....누군가가 나를 신고했다는 사건과 환청이 들린다는 별개의 사건을 쉽게 연관 지어 생각한다는 것이다. 이는 '관계망상'이라고 불린다....따라서 주변인이 논리적으로 환자를 설득하는 과정 자체가 무의미할 수도 있다.

이 때문에 국립정신건강센터는 조현병 증상이 발견되거나 의심이 가는 경우 스스로 인식하지 못하더라도 꼭 병원을 방문할 것을 권고한다.

===조현병, 꼭 약물치료 받아야

전문가들은 실험을 통해 조현병 환자에게 뇌의 피질 부피 감소 같은 뇌 기능 이상이 발생하는 것을 밝혀냈다 조현병은 꼭 약물치료가 필요한 병이기도 하다.

조현병에 걸렸을 때 뇌의 도파민, 세로토닌, 글루타메이트 등 신경전달물질 분포와 조절이 잘 이루어지지 않는다는 사실이 검증됐기 때문이다.....전문가들은 조현병 환자가 뇌 피질 부피가 감소한다거나 하는 해부학적 이상을 포함해 각종 뇌 기능 이상이 발생한다고 실험을 통해 밝혀냈다....이는 조현병이 단순한 '의지'나 '노력'보다도 다른 정신질환과 비슷하게 의료적 해결책이 있어야 한다는 점을 증명한다....의료 도움을 거부하다간 뇌 신경조직의 손상이 가속화돼 치료가 힘든 상황으로 악화될 수 있다.

반면 의료 치료에 효용이 없다는 의견도 있다.....소아청소년정신의학회는 "(치료를 받았을 때) 조현병 환자 2/3에서는 중간 이상의 양호한 경과를 보이고, 1/3에서만 불량한 경과를 보인다고 알려졌다"며 "불량한 예후를 보이는 환자들일지라도 일부에서만 공격성을 보이며 이 또한 꾸준한 치료와 재활을 통해 안정적으로 생활할 수 있다"고 주장했다.

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[[B12, 호모시스테인, SAMe, 뇌와 간에서 농도 차이..뇌 DNA메틸레이션저하]].....SAM은 [MTHFR을 억제하여]엽산의 메칠기를 B12를 이용해서 MS중개하에 호모시스테인에 넘겨주는 방향을 확고히 함으로써 MET 생성을 촉진시킴.((SAM은 Hcys의 remethylation과 함께 CBS 활성자극 통해transsulfuration도 촉진 =Hcys저감))...

호모시스테인이 증가(=B6-9-12저하)하게 되면 결국  DNA에도 메틸기 공급이 저하되어 DNA저메틸화가 일어나고, DNA손상 증가 및 세포사멸 증가가 야기됨.....  엽산 또는 비타민 B12가 결핍시는 간조직뿐만아니라  뇌조직의 S-denosylmethionine (SAM) 농도도 저하 --S-adenosylhomocysteine (SAH) 농도는 증가되어 결국 저메틸화현상을 야기하게 되므로 신경이 손상받게 됨.......이 때, 메틸기부족분을 공급해 주는 SAM은 DNA 메틸화 뿐 아니라 에피네프린과 포스파티딜에타놀아민 등 신경전달물질의 합성에 필수적인 역할을 하므로 뇌조직에서 가장 중요한 메틸 공여체로 작용하고 있음... 따라서 엽산 또는 비타민 B12가 결핍되면 SAM 합성 저하와 SAH 합성 증가로 인해 SAM/SAH 비율이 저하됨으로써 DNA 손상을 일으켜 세포사멸을 가져오므로, 호모시스테인이 신경계에 간접적 독성을 유발하는 것으로 추정.

....특히 그중에서도 B12가 특히  중요....비타민 B12 결핍은 곧바로 methionine synthase (MS) 활성 저하를 야기하며, 이로 인해 호모시스테인으로부터 메티오닌의 합성(remethylation)이 저해되기 때문에 호모시스테인이 축적됨과 동시에 메티오닌 대사회로에 이상을 초래되기 때문((이것이 “methyl-folate trap”)).....비타민 B12가 결핍되면 methionine synthase 활성이 저하되므로 MS의 조효소로 이용되는 5-methylthetrahydrofolate (5MTHF)가 다른 형태로 전환되지 못하고 축적되는데, 이는 MS에 의한 효소반응이 rate-limiting step, 즉  5MTHF를 다른 형태로 전환시키는 유일한 반응이기 때문....따라서 비타민 B12가 결핍되면 세포내 엽산은 5MTHF 형태로 trap되고, 그 결과 DNA합성과 세포분열과 단백질의 메틸화가 저하 .... 이와 동시에 메티오닌의 합성이 저하되어 SAM 농도가 저하...... SAM(엽산회로에서 엽산누수를 막는 일종의 젤폼역할)은 MTHFR(엽산5MTHF 수도관의 누공 역할)의 강력한 저해제여서 SAM 농도가 저하되면 MTHFR 활성이 up-regulate되므로, 5, 10-methylene-THF가 5MTHF로 환원되는 반응이 더욱 촉진되어 세포내에 엽산이 충분량 있어도 메티오닌 대사회로가 저해되고, 엽산은 DNA 합성에 이용될 수 없는 5MTHF 형태로 trap 발생..... 또한 5MTHF는 folylpolyglutamate synthase에 대한 친화력이 매우 낮으므로 polyglutamate 형태로 잘 전환되지 않아서, 엽산이 세포내에 효율적으로 보유되지 않고 혈액으로 방출된 후 소변으로 배설되므로 조직내 총엽산 함량이 낮아지게 됨..

...호모시스테인은 SAH hydrolase의 강력한 저해제로 작용하므로 혈중호모시스테인이 증가되면 조직의 SAH 농도도 증가됨

....이처럼, 간조직과 뇌조직의 SAM, SAH농도가 서로 다름...(대조군과 비교시 엽산결핍식이군의 간조직의 SAM은 낮고, SAH는 높아져 있지만) 간조직과 달리 엽산결핍식이군 (FD, FDH)의 뇌조직 SAM농도는 엽산결핍, 비타민 B12 결핍 및 호모시스틴 급여에 의해 영향을 받지 않고 대조군과 유사한 수준을 보임...이와 같이 뇌조직의 SAM 농도는 엽산결핍과 비타민 B12 결핍식이에 의해 변화되지 않은 반면 뇌조직 SAH 농도는 아서 엽산과 비타민 B12 결핍식이에 의해 유의적으로 영향을 받는 것을 알 수 있었음....뇌에는 간조직과 달리 betaine-homocysteine methyltransferase(BHMT)가 결여되어 있으므로 뇌의 호모시스테인 대사는 간조직과 동일하지 않을 것으로 추정 가능...

......심한 고호모시스테인혈증 환자들은 정신지체, 뇌위축, 발작 등 광범위한 임상적 병변을 나타내는데....뇌신경 손상의 원인이 호모시스테인의 직접적인 독성효과 때문인지 혈관병변을 통한 이차적인 결과인지는 확실하지 않으나, 최근에 호모시스테인은 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체에 agonist로 작용하여 신경장애를 가져오거나, 호모시스테인의 산화산물인 homocysteic acid가 뇌세포에서 생성된 후 신경자극에 의해 분비되어 NMDA 수용체를활성화시켜 일종의 흥분성 신경전달물질로 작용하는 것으로 보고되고 있음.. 

....비타민 B12의 영양 상태를 정확히 판정하는 것은 매우 중요함에도 불구하고, 총 혈청 비타민 B12의 5~20%만이 transcobalamin에 결합되어 세포내로 운반되므로 총 혈청 비타민 B12 농도는 비타민 B12 활성을 나타내는 적합한 지표가 아닌 것으로 지적되고 있으며... 최근 연구에서는 혈장 호모시스테인과 혈장 methylmalonicacid 농도가 비타민 B12 결핍을 측정하는 지표로 많이 이용되고 있다,

((SAM은 또한 NT생산 BH4회로가동조건형성에도 매우 중요))...위의 엽산회로가 제대로 작동해서 메칠기를 잘 전달해줄 수 있을 때에야 NT를 만드는 BH4사이클이 원활하게 돌아감... (장에서 식이 엽산 및 세균생성 엽산, 보츙제로 투여된) 엽산들이 장점막을 통해 흡수되면 활성형 5MTHF형태로 된 후 THF로 전환되면서 나오는 메칠기를 내어주게 되는데, 이것을 BH2(DihydroBiopterin)이 받아서 BH4가 되었다가 다시 BH2가 되면서 메칠기를 다시 내어 놓게 됨(BH4사이클).... 이 메틸기를 이용해서  BBB를 통과해서 뇌로 들어간 ((장내세균유래 NT전구아미노산들)) Phe, Tyr은 도파민, 노르에피네프린으로, Trp는 세로토닌으로 변환됨...더불어 Arg은 NO를 생산함...

((그외에도)) SAM이 SAH로 변환되면서 내어주는 메칠기를 통해 세포의 DNA. RNA, 단백질들의 메칠레이션에 관여하기 때문에 BHMT중개하에 호모시스테인은 베타인으로부터 메틸기를 받아서 MET을 만들고 있는 것임.. 

((SAM은 GSH, Tau, sulfate생성하는 transsulfuration을 가동))SAM은 [B6 보조하애, 산화스트레스 환경] cystathionine-beta-synthetaseCBS)를 촉진시켜서 cystathionine(CTN)을 만들고 이것은 B6보조하에 CGL(gamma Lyase)이 작동하여 Cysteine(Cys)으로 변환된 후 글루타치온-타우린-sulfate(H2S)생산을 유도하는 transsulfuration과정에 관여...한편 CBS자극 통해 암세포증식, 전이등에 관여하는 것으로 알려진 H2S생산에 대한 SAM의 작용은 Bell-shape의 allosteric Pattern을 보임..

정상세포에서는 transsulfuration회로에서 호모시스테인으로부터 CBS의 작동으로 생성되는 H2S가((정상인에게서 H2S의 생리적 생산에 관여하는 세가지 주요 효소는 CBS, CSE(=CGL) 및 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase(3-MST)이다)),  H2S는 생리학적으로 vasorelaxation 및 angiogenesis의 자극, 세포 bioenergetics의 조절함 ( mitochondrial 전자 수송의 자극 및 세포 에너지의 유지 보수 및 세포 내 신호 및 세포 사멸, 생리학적으로 직접 및 간접 항산화제로서 작용하고 다양한 자극에 대한 산화 손상 및 세포 사멸을 억제 함)이 잘 알려져 있다.. 또한, SAM농도에 따라 그생산량이 비례적으로 변하는 H2S는 불안정하고 확산되기 쉬운 가스로서 소위 2상성의(종 모양으로)반응양상, 즉 생산된 H2S 농도에 따라 서로 다르게/때때로 전혀 정반대인, 용량의존성 2상성의(종 모양으로)반응양상을 보인다  한편, 다양한 유형의 암세포들에서도 암세포의 H2S생성효소들의 작용으로 생산되고 있음이 발견됨에 따라 암의 병태생리에 있어서 H2S의 역할에 대한 연구가 이루어졌었고 그 결과 H2S는 바이오에너제틱과정을 통해 종양 성장과 확산 촉진, 암의) 증식, 이동 및 침습성 신호전달경로의 활성화 및 종양 혈관 신생 촉진에 기여함이 확인되었다..

대장암(난소암도 동일..유방암도 동일)세포를 대상으로  투여된 SAM의 농도 및 기간에 따른 (CBS를 통한) H2S 생산능력을 관찰. 그 연구결과를 보았을 때.. 단기간 저농도에 노출시는 CBS 통해 H2S생산이 증가하나 장기간 고농도에서는 오히려 CBS는 억제되고  H2S생산도 저감되었음...이런 과정으로 SAM은 대장암/난소암/유방암-간암-위암의 chemoprevention을 유도한다고 추정.. 한편, 흑색종과 교모세포종은 다른 양상..즉, 세포형태따라 기전이 다르게 나타나고 있음..

-->암환자는 항상 Hcys와 관련해서 Se, SAMe 필요 여부를 보아야 할 것!!

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@@호모시스테인의 재메틸화/메틸기 전이/유황 전이/치오락톤화

@재메틸화

**1)엽산/B12무관 재메틸화 : 콜린-->베타인--(BHMT관여)-->DMG, 메틸기 발생 

**2)엽산/B12연관 재메틸화 =엽산사이클 활성 : 5-메틸THF----(MS관여, B12필요)-->THF,  메칠기 발생.....이후 THF에 식이공급 엽산이 결합하고 (세린히드록시메틸전이효소관여, B6필요)세린이 글리신으로 전환되면서 발생하는 메틸기를 받아서 5.10메틸렌 THF형성 --(5.10MTHFR관여, B2필요, NADPH필요)-->5-MTHF로 전환, 이 효소과정은 역변환이 가능[[SAM이 억제]]

@메칠기전이 : 호모시스테인+메칠기-- (BHMT, MS관여)-->메치오닌[식이단백으로부터도 공급]--(MAT관여, ATP필요)-->SAM --(MT)-->SAH, 메칠기 발생--->호모시스테인, 아데노신발생//또는 재메틸화 및 유황전이 부진시는  SAH 수화효소에 의해 SAH로 역변환가능 [[Hcys가 억제]]

@유황전이 :  호모시스테인+세린--(CBS관여, B6필요...SAM이 촉진)-->시스타치오닌--(CGL관여, B6필요)-->시스테인, 여분의 알파케토뷰티레이트 발생(TCA회로로 유입)...시스테인은 다음 4가지과정의 기제로 쓰임 ***1)글루타치온( 글루타메이트, 글리신이 결합되어 생성). ***2)단백질, ***3)CoA, **4)sulfate(.간의 Pahse II 해독/무독화최종과정에 쓰이며 소변으로 배출)등 생성 

@치오락톤화/자가산화 : 호모시스테인 --(메치오닌-tRNA합성효소/MtRS 관여, ATP필요...SAM이 억제)-->Hcys-치오락톤.....호모시스테인이 필요시 이것은 Paraoxonase에 의;해 Hcys로 역변환 가능

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호모시스테인은 자가산화를 통해 homocystine, mixed disulfide, homocysteine thiolactone등을 생성, 그 과정에서 superoxide anion, H2O2, hydroxy radical, thiol free radical등 ROS를 생산...이들 산화 스트레스가 죽상경화 병변생성의 주된 기전이며, 이 때 가장 중요한 활성산소종은 H2O2..., 산화스트레스가 증가할수록 비례적으로 내피세포손상은 심해지는데, 이들은 LDL산화 및 지질과산화를 야기 + 호모시스테인은 직접 No를 소진시킬뿐 아니라 호모시스테인에 손상입은 내피세포는 NO생산에 장애가 생김 (정상내피세포는 NO생산을 통해 호모시스테인을 해독하고 있음)으로써 죽상경화를 야기......보통  메틸레이션장애발생기준으로 삼는 호모시테인은 8이상, 9.7이상에서는 뇌경색이 이미 진행중임을 시사하며, 6.3에서도 관상동맥질환 발생보고가 있으므로 [호모시스테인혈증의 조절]목표는 6.3이하로 하며, 무엇보다도 금연이 중요하고 동시에 B6 10mg, B12 1mg, 엽산400 mcg부터 투여를 개시한다.. +SAMe-셀레늄-NAC(GSH공급..H2O2처리) [플라크치료].아스피린100mg +스타틴 +VD-W3FA-MgK 액트엔(염증문제) + 중금속킬레이션(ROS문제) +[ SJW(NT문제)] + [대사증후군 치료] !!

***셀레늄 : Hcys유도 내피세포손상 및 내피세포이완장애를 예방>>

....Hcys가 유발하는 내피세포의 수명단축과 유주를 역전시킴 (Caspase-3 활성과  expression of Caspase-3와 Bax 발현을 억제조절하고 Bcl-2발현을 촉진시키는 기전으로)>>,Hcys에 의해 유발된 NO 유리감소 역전, 내피세포 NOS(eNOS)의 인산화 및 발현을 촉진(셀레늄용량의존적) . AKT억제로 야기되었던 AKT 인산화를 촉진 시키고, 또한 AKT억제 통해 야기되었던  셀레늄유도 eNOS의 인산화 및 발현 억제를 재촉진시킴>> 셀레늄은 AKT경로로 Hcys가 야기시킨 내피세포의 기능이상 및 세포자살을 막아줌...이로 인해 CVD치료의 새로운 기회 제공..

....셀레늄은 24개의 셀레노프로테인을 생성하는데 긴요....식이로부터 공급은 두가지형태(토양무기질: 셀레네이트, 셀레나이트//생물의 유기질 : 셀레노메치오닌, 셀레노시스테인) ...남여생식호르몬, 갑상선호르몬 대사, DNA합성에 관여, 산화손상 및 감염으로부터 세포보호 역할을 담당...모발검사에서는 장기간의 유지농도수준을 알 수 있음...혈장 또는 혈청 셀레늄 농도(참고범위 6-24)는 건강인에서 8 micrograms (mcg)/dL이상이면 이상적(셀레노단백질생성 정상 상태) //총Hcys는 7-8을 기준삼고 8이상시 메틸레이션장애=저메틸화상태로 판단해서 치료시작(아직 과메칠화 기준은 없음!!...아마도 당분간은 hmt소견상 dec.Zn/Cu, or inc.Cu로 판단해야??...과메틸화치료의 근간은 메틸기스폰지인 나이아신B3- 비전형항정신병제 올란자핀) ...셀레늄급원 Brazil nuts, 1 ounce (6–8 nuts) 544mcg 함유 = 개당80mcg정도..2개정도면 RDA충족, Hcys>8증가/Hcys상승관련질병시는 5개(Hcys<6.3 이 목표), 암환자라면 8개 추천..

https://www.cancertherapyadvisor.com/home/decision-support-in-medicine/hospital-medicine/hyper-homocysteinemia/ 

The Molecular and Cellular Effect of Homocysteine Metabolism Imbalance on Human Health 

두경부-폐, 식도-위-대장-간-췌장, 신장-방광, 유방-난소-자궁경부-자궁내막암, 백혈병 ...모두 호모시스테인 상승......  Folate-defecicint/.inc.Hcys두경부-대난췌-ALL.... Met-dependant =lowerSAM/SAH폐유대신방....  RASSF1 and BRCA1....Met-dependent유방암

***장뇌심혈관신경정신장애 : 사비=세나액트대우=노=파카에모=커버베리브로

***스트레스조절 아답토젠  ::: 마카-아슈와간다-인삼-실리마린-로디올라-노니//바코파-알로에베라-로즈마리-고투콜라

죽상경화증의 분자생물학적 조명 https://synapse.koreamed.org/Synapse/Data/PDFData/2008ENM/enm-25-166.pdf

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