제  목 :   아고틴/멀타자핀.의사랑연결.납

***항불안제 [자낙스, 로라제팜, 클로나제팜, 아디팜(=유시락스=히드록시진)] F411, 412 413, 418, 419  .......***항울제 [트리티코, 아고틴, 멀타자핀] F320, F329 ...##복합상병례 : F410 공황상태-발작-장애(우발적 발작성 불안) F412 불안우울병(혼합형--경도, 비지속성) F413 기타혼합형, F418 기타불안증(불안히스테리)

[[새로운 항우울제 Agomelatine의 임상적 효과...우영섭·박원명]]..간기능이상이 없는 사람의 위상지연(선행원인이 무엇이든지 이유불문하고 너무 자주 잠들기 어려워서 자정 넘어 새벽에야 늦게 잠들고 아침 늦게 또는 정오가까이 되어서야 일어남).. lrzp/cnzp-아고틴

최근 50여 년간 항우울제의 발전에도 불구하고 주요 우울증의 치료에는 많은 어려움이 있다. 주요 우울증 환자 중 약 절반정도는 어떤 형태의 치료도 받고 있지 않으며, 치료를 받고 있는 환자 중에서도 적절한 치료를 받고 있는 경우는 절반에 미치지 못하고, 적절한 치료를 받는다 해도 약 30%의 환자들이 치료에 반응을 보이지 않는다.1,2) 

또한 현재 사용중인 항우울제들은 임상적으로 효과를 나타내는 데에 2~4주 정도의 시간이 걸릴 뿐만 아니라3) 이상반응과 약물 상호작용 등 사용에 제한적인 면이 있어4) 더욱 효과적이고 내약성(tolerability)이 높은새로운 기전의 항우울제에 대한 필요성이 점점 증가하고 있다.

주요 우울증 약물치료에 있어서 이러한 제한점의 상당 부분은 아직까지 주요 우울증의 병태생리 및 항우울제의 치료적 기전이 분명하게 밝혀지지 못한 것에 기인한다. 

기존의 여러 연구들에서 monoamine계 이상과 주요 우울증 간의 관련성이 입증되었으나5,6) monoamine계 이상 가설로만 주요 우울증의 발생을 모두 설명할 수 없는 것은 분명하다.7) 

최근에는 주요 우울증 환자에서 일주기 리듬 장애를 시사하는 증거들이 지속적으로 제시되고 있다. 주요 우울증 환자에서는 행동, 수면, 체온 등의 일주기 조절의 변화가 나타나며 cortisol과 기타 호르몬 등 신경내분비기능에서도 일주기 조절의 변화가 나타난다.8-10) 

일주기의 조절에는 여러 신경전달물질(neurotransmitter) 및 신경조절물질(neuromodulator)들이 관여하는데11) 특히 주요 우울증 환자에서 melatonin(N-acetyl-5-methoxytryptamine)분비의 주기가 위상 전진(phase advance) 또는 위상 후진(phase delay)되어 있다는 연구들이 보고되었다.12-15) 

또한 일주기 리듬을 정상화시키는 것이 항우울 효과를 가진다는 결과들이 제시된 바 있어 일주기 리듬을 조절하는 melatonin이 우울증의 치료에 효과적일 수 있을 것으로 기대되었다.16-18) 

그러나 기존 연구들에서 melatonin 자체를 우울증 환자에게 투여했을 때 수면 상태는 호전을 보였으나, 항우울 효과는 나타나지 않았다.19,20)

이에 melatonin의 합성 대체물을 찾기 위한 연구들의 결과로 AGMT이 개발되어 2009년 유럽에서 주요 우울증의 치료약물로 승인된 이후 여러 국가에서 사용되고 있으며 국내에서도 식품의약품안전청에서 약품 허가를 받았다. 이에 본 종설에서는 일주기 조절과 관련된 새로운 약물인 AGMT의 작용 기전에 대해 고찰하고 항우울 효과를 중심으로 AGMT의 효능 및 안전성에 대해 논하고자 한다.

====Agomelatine(AGMT)의 작용기전

AGMT은 melatonin의 naphthalene 유사물(analogue)로서 N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl] acetamide의 화학 구조를 지닌다.21) 

Melatonin 수용체는 세 종류(MT1, MT2, MT3)가 알려져 있다. MT1 수용체의 활성은 직접적으로 일주기성 리듬의 조절에 핵심적인 역할을 하는 시교차상핵(suprachiasmatic nucleus : 이하 SCN) neuron의 발화(firing)를 억제하여 수면을 촉진시키고, MT2 수용체는 위상 변위와 일주기 리듬의 전환에 관여하는 것으로 알려져 있으나 MT3의 역할은 아직 불분명하다.22) 

AGMT은 melatonin과 마찬가지로 MT1, MT2 수용체의 작용제(agonist)이지만,23) AGMT의 MT1에 대한 결합력이 melatonin보다 강하기 때문에 melatonin에 비해 훨씬 긴 반감기를 가지며 좀 더 지속적으로 작용한다.24,25) 

AGMT은 또한 serotonin 5-HT2C 수용체에 길항제(antagonist)로 작용하며 adrenergic, histaminergic, dopaminergic, benzodiazepine 수용체에는 친화성이 없고 monoamine 재흡수에도 관여하지 않는다.23) 

AGMT의 항우울 효과에는 melatonin계와 monoamine계가 모두 관여할 것으로 생각되는데, 특히 일주기성의 재동기화(resynchronization), frontal cortex에서 dopamine과 norepinephrine 작용의 강화 등이 주요 기전으로 제시되고 있다. 

AGMT이 일주기성의 재동기화를 통하여 항우울 효과를 나타낸다는 가설은 melatonin 수용체와 5-HT2C 수용체가 모두 일주기성 리듬의 조절에 핵심적인 역할을 하는 SCN에 존재한다는 사실에 의해 뒷받침된다.26) SCN은 일주기리듬 뿐만 아니라 hippocampus, amygdala, thalamus와 마찬가지로 우울증의 병태생리에도 관여하기 때문이다.26) 또한 5-HT2C수용체는 serotonin 수용체 중 유일하게 일주기 리듬에 따라 발현이 변동되는 수용체이다.27) 게다가 5-HT2C 길항작용(antagonism)은 빛이 melatonin 합성을 방해하는 작용을 억제하여 melatonin의 생성을 증가시키며28) 5-HT2C 작용제는 반대로 melatonin 생성을 억제한다.29)  따라서 AGMT은 MT1,MT2 수용체에 대한 작용과 5-HT2C에 대한 길항작용을 통하여 SCN의 신경 활성을 조절하여 일주기 리듬을 조절하는 것으로 생각할 수 있다. 

AGMT은 SCN에서 일주기성 리듬을 조절하는 것 외에도 5-HT2C 수용체가 존재하는 신경전달물질계를 통하여도 항우울 효과를 나타내는 것으로 생각된다.30-32) SCN, locus ceruleus, frontal cortex와 ventrotegmental nucleus 등에 존재하는 gamma-amino-butyric acid(이하 GABA)계 interneuron에는 5-HT2C 수용체가 풍부하다.33-35) 

GABA계 interneuron은 dopamine과 norepinephrine의 분비를 억제하고 있는데, AGMT은 5-HT2C 길항작용을 통하여 이러한 interneuron들을 억제하고 그 결과 frontal cortex에서 dopamine, norepinephrine의 분비를 증가시키는 기전을 통하여 항우울효과를 나타낼 것으로 생각된다.36)

종합해 보면, AGMT의 항우울 효과는 아마도 melatonin과 5-HT2C에 대한 복합적 작용을 통하여 설명될 수 있을 것으로 생각된다. 좀 더 자세한 내용은 아래의 전임상 연구들에서 논의될 것이다 

===전임상 연구(Preclinical Studies)

>일주기성 리듬 관련 연구

여러 동물 모델을 사용한 연구들에서 AGMT은 활동성 및 체온과 호르몬 분비 등의 생물학적 척도를 이용하여 평가한 일주기성 리듬의 재동기화를 촉진한다. 이러한 효과는 야행성과 주행성 동물 모두에서 관찰되었다.37) 

AGMT이 일주기성을 재동기화하는 효과는 SCN의 기능이 정상적인 경우에 한정적이었다.38) 

Barden 등29)은 glucocorticoid 수용체의 기능을 저하시킨 유전자삽입(transgenic) 생쥐에서 AGMT, desipramine, melatonin의 급성 스트레스와 위상 변위에 대한 효과를 비교하였다. 그 결과 AGMT은 desipramine과 유사한 정도의 항우울 효과를 나타내었으며 melatonin에 비하여 위상 변위를 회복 시키는 효과가 우월하였다. 특히 AGMT의 효과는 위상 변위가 일어나기 3주 이전에 투여한 경우에 더욱 뚜렷하였다. 이 연구에서 AGMT 투여는 corticosterone, adrenocorticotropic hormone의 농도 및 Vasopressin, corticotrophin-releasing hormone, mineralocorticoid receptor mRNA level과 관련이 없었는데 이는 AGMT의 작용 기전이 hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis의 기능 변화와는 관련되어 있지 않음을 의미한다.

>동물 우울증 모델 연구

AGMT의 항우울 효과 역시 만성적인 경도 스트레스, 강제 수영, 학습된 무기력 등 다양한 동물 모델에서 연구되었고 거의 모든 연구들에서 항우울 효과가 입증되었다.39) 

만성 경도 스트레스 모델을 이용한 연구40)에서 AGMT, melatonin, imipramine, fluoxetine의 효과를 비교한 결과 AGMT은 imipramine, fluoxetine과 동등한 항우울 효과를 나타내었으며 항우울 효과의 발현 속도는 AGMT에서 더욱 빨랐다. 그러나 melatonin은 항우울 효과가 없었다. AGMT의 항우울 효과는 melatonin 수용체 길항제에 의하여 부분적으로만 억제되어 AGMT의 항우울 효과를 위해서는 melatonin 수용체에 대한 작용만으로는 충분하지 않을 것으로 생각되었다. 

또한 Berataina-Angelade 등41)은 학습된 무기력우울증 동물 모델에서 AGMT의 효과를 imipramine, melatonin, 5-HT2C 길항제와 비교하였다. 쥐에 AGMT을 투여한 결과 AGMT을 투여하지 않은 대조군에서는 회피 학습이 일어나지 않았는데 반하여 AGMT 투여군에서는 imipramine과 유사한 정도로 회피 학습의 장애가 감소하였다.  그러나 melatonin 수용체 길항제를 전처치한 후 AGMT을 투여하였을 때에는 회피 학습에 대한 호전 효과가 나타나지 않았다. 또한 melatonin, 5-HT2C 길항제의 단독투여는 쥐의 회피 학습에 영향을 주지 않았다. 이러한 결과는 AGMT의 항우울 효과에는 melatonin 수용체의 작용이 필수적이기는 하나, 그것만으로는 충분하지 못하며, 5-HT2C에 대한 길항작용만으로도 항우울 효과가 나타나지 않음을 의미한다. 

다른 연구42)에서는 강제 수영 시험(forced swimming test, 이하 FST)우울증 동물 모델에서 AGMT의 효과를 연구하였고, 또한 사전에 5-HT1A, 1B 수용체 작용제와 5-HT1A, 1B, 2A/2C, 3 길항제를 전처치 한 이후의 효과 또한 조사하였다. 그 결과 AGMT의 급성 혹은 반복적 경구 투여는 FST에서 쥐의 비활동 시간을 감소시켰으며 이러한 효과는 상기 전처치에 의해 강화되어 AGMT의 항우울 효과에는 serotonin receptor가 관여하고 있음을 시사한다고 하였다.

>신경가소성 관련 연구

AGMT의 항우울 효과와 신경가소성의 관련성에 관한 연구에서는 AGMT을 만성적으로 투여한 쥐의 hippocampus의 ventral dentate gyrus에서 세포 증식과 신경 발생(neurogenesis)이 증가되는 것을 관찰하였다.44) 저자들은 ventral dentate gyrus가 감정 반응에 중요한 부위이기 때문에 이러한 기전이 항우울, 항불안 효과와 관련되어 있을 가능성을 의미한다고 주장하였다.44) 

다른 연구45)에서는 AGMT은 쥐에서 성숙/비성숙 neuron의 비율을 증가시켰으며, granular cell에서의 neurite 성장 역시 증가시켜서 neuron의 성숙을 촉진하였다. AGMT에 의한 neuron 성숙 효과는 brain derived neurotrophic factor의 농도 증가와 동반되었고, vascular endothelial factor, insulin-like growth factor 1의 농도는 변하지 않았다. 

또한 AGMT은 항우울제에 의해 조절되며 세포의 증식과 생존을 통제하는 것으로 알려진 여러 세포 신호들(세포 외 signal-regulated kinase 1/2, protein kinase B, glycogen synthase kinase 3 beta)을 활성화 하였다. 그러나 melatonin을 투여하였을 때는 이러한 효과가 나타나지 않았으며 5-HT2C 길항제를 투여한 경우에는 ventral hippocampus에서 AGMT투여시 유사한 세포 증식 효과가 나타났지만 세포생존에는 영향을 주지 못하였다. 

저자들은 이러한 연구 결과는 AGMT이 신경 발생의 모든 단계에 작용하며 여기에는 melatonin에 대한 작용과 5-HT2C에 대한 작용이 모두 필요함을 의미한다고 하였다.

>임상 연구(Clinical studies)

초기의 1상 연구에서 AGMT 5~1,200 mg/day의 용량을 시험한 결과 넓은 용량 범위에도 불구하고 전반적으로 내약성과 안전성에는 큰 문제가 없었다.46) 

주요 우울증 환자를 대상으로 4개의 이중 맹검, 위약 대조연구가 시행되었는데 AGMT은 우울 증상 개선에 효과적이었고 부작용 발현은 적었다. 

Loo 등의 연구47)에서는 700여명의 주요 우울증 환자를 대상으로 1, 5, 25 mg/day의 AGMT과 paroxetine, 위약의 효과를 비교하였다. AGMT을 1, 5 mg/day 투여한 경우에는 위약과 차이가 없었으나 25 mg/day를 투여한 경우에는 위약에 비하여 우월한 항우울 효과를 나타내었다. ADMT투여군에서 반응률은 61.5%, 관해율은 30.4%였으며, 위약은 46.3%, 15.4%였다. 

Olie등21)은 17-item Hamilton rating scale for depression(이하 HAMD-17) 총점이 22점 이상인 중등도 이상의 주요 우울증 환자를 대상으로 25~50 mg/day의 변동 용량 AGMT을 투여하여 위약과 효과를 비교하였다. 6주 연구 종료시점에서 위약 투여군과 AGMT 투여군 사이의 HAMD-17 총점의 차이가 3.44점이었으며, 반응률은 AGMT 투여군 54.3%, 위약군 35.3%였다. 

Stahl 등48)은 25, 50 mg/day의 고정 용량 AGMT을 8주간 투여하여 위약과 HAMD-17 총점 및 HAMD-17 중 불안, 수면, 정신운동지체, 우울감 등의 하위 척도점수를 비교하였다. 흥미롭게도 25 mg/day를 투여한 군에서는 대부분의 하위 척도에서 위약과 차이를 보였지만 오히려50 mg/day를 투여한 군에서 위약과 차이를 보인 하위 척도가 적었다. 또한 25 mg/day를 투여한 군에서는 1주 시점부터 위약과 차이를 보였다. 반응률은 25 mg/day 군에서 46.8%, 50mg/day 군에서 41.6%로 나타나 위약군의 33.1%에 비하여 우월하였다. 관해율은 25, 50 mg/day 투여군에서 각각 22.2%, 14.7%로 위약군의 14.7%와 유의한 차이가 없었다. 부작용은 적었으며 가장 흔한 부작용은 두통이었다. 

AGMT 투여는 25, 50 mg/day 투여군 모두 수면 개시 및 수면의 질 측면에서 위약에 비해 우월한 효과를 보였는데, 25 mg/day 군의 경우가 수면의 질 측면에서 더욱 효과적이었다. 

그러나 다른 연구49)에서 HAMD-17 총점이 27점 이상인 중등도 이상의 주요 우울증 환자를 대상으로 8주간 25, 50 mg의 AGMT과 위약의 효과를 비교한 결과 50 mg/day 투여군에서만 위약에 비해 우월한 효과를 보였고 25 mg/day 투여군에서는 위약과 차이가 없었다.

위약 및 활성 대조 디자인으로는 3개의 연구가 시행되었다. 3개 연구 모두에서는 25, 50 mg/day의 AGMT이 위약에비해 우월한 효과를, 비교 대상인 항우울제와 최소 동등한 효과를 보였다. 

Kasper 등50)은 AGMT 25~50 mg/day와 sertraline 50~100 mg/day의 효과를 6주간 이중 맹검으로 비교하였다. 이 연구에서는 actigraphy와 수면 기록을 이용하여 평가하였는데, AGMT은 sertraline에 비하여 일주기성 휴식-활동 주기를 1주 시점부터 우월하게 개선하였고, 수면 잠복기 및 효율에 대한 개선 효과 역시 sertraline에 비하여 우월하였다. 또한 HAMD-17로 평가한 우울 증상에 대한 개선 효과에서도 AGMT이 sertraline에 비해 우월하였다. 

다른연구에서는51) AGMT과 venlafaxine XR을 투여하여 우울증 환자의 성기능에 대한 영향을 평가하였다. 276명의 환자가 AGMT 50 mg/day 혹은 venlafaxine XR 150 mg/day로 무작위 배정되어 12주간 치료를 받았다. 그 결과 항우울제투여 후 발생한 성기능 장애는 AGMT 투여군에서 7.3%로 venlafaxine 투여군의 15.7%에 비하여 적었다. 항우울 효과는 두 항우울제에서 유사하였으나 중도탈락율은 AGMT투여군에서 2.2%로 venlafaxine XR 투여군의 8.6% 보다 낮았다.

AGMT과 활성 대조군 비교 연구에서는 AGMT의 항우울 효과가 기존의 항우울제들에 비하여 다소 우월한 결과들이 보고되었다 

25~50 mg/day의 AGMT과 75~150mg/day의 venlafaxine을 이중 맹검으로 비교한 연구52)에서 6주간 두 군의 HAMD-17 총점의 변화 폭은 유사하였다. 이 연구에서는 Leeds Sleep Evaluation Questionnaire를 이용하여 수면에 미치는 영향도 평가하였는데, 수면 유도, 수면의 질, 수면 중 각성 등의 측면에서 AGMT이 유의하게 우월하였으며, Clinical Global Impression(이하 CGI)을 이용해 평가한 전반적인 호전 정도 역시 AGMT이 우월한 결과를 보였다.

부작용으로 인한 중도탈락율도 AGMT(4.2%)이 venlafaxine(13.2%)에 비하여 낮았다. HAMD-17 총점이 25점 이상이고 CGI-severity 점수가 4점 이상인 중증 주요 우울증 환자를 대상으로 AGMT과 fluoxetine을 8주간 비교한 다른 이중 맹검 연구53)결과에서도 HAMD-17 점수의 감소는 AGMT 투여군에서 fluoxetine 투여군에 비하여 유의하게 컸으며 CGI-improvement를 이용하여 평가한 반응률도 AGMT 투여군(77.7%)에서 fluoxetine 투여군(68.8%)에 비하여 유의하게 높았다.

우울증의 증상 정도에 따른 효과를 비교하기 위하여 Montgomery 등54)은 이전 연구들21,47,51)의 자료를 취합하여 메타분석을 시행한 결과 기저 시점의 우울 증상의 정도가 심할수록 위약과의 차이가 크게 나타났다. 이는 기존의 다른 항우울제들에서 나타나는 것과 유사한 결과이며, 또한 AGMT이 심한 정도의 우울 증상에도 효과적임을 시사한다.

AGMT의 재발 방지 효과를 밝히기 위한 최초의 연구에서는 위약과 유의한 차이가 나타나지 않았다.46) 이는 위약군의 재발율 역시 매우 낮았기 때문일 것으로 생각된다. 

이후 다른 연구55)에서는 AGMT 25~50 mg/day 치료를 8~10주간 시행한 후 이에 충분한 반응을 보인 환자를 AGMT과 위약으로 무작위 배정하여 24주간 투여하였다. 그 결과 AGMT투여군의 재발률은 21.7%로, 위약군의 46.6%에 비하여 유의하게 낮았고 재발까지의 기간 역시 AGMT 군에서 길었다. 또한 HAMD-17 총점이 25점 이상인 환자들만을 대상으로 분석한 결과에서도 AGMT 투여군의 재발률(21.9%)은 위약군의 재발률(45.1%)에 비하여 유의하게 낮았다

===항불안 효과

AGMT의 불안장애에 대한 효과는 아직까지 범불안장에에서만 입증되었다. 

Stein 등56)은 범불안장애 환자를 대상으로 12주간 AGMT과 위약을 비교한 결과 AGMT 투여군의 HAMA 점수 감소가 위약 투여군에 비하여 유의하게 컸으며, 두 군간의 차이는 6주 시점부터 유의하였다. 

이 외에 치료저항성 사회불안장애,57) 광장공포증을 동반한 공황장애58)에서 AGMT의 효과를 보고한 증례 보고가 있었다. 

AGMT의 항불안 효과는 주요 우울증 환자를 대상으로 한 연구들에서도 나타난다. AGMT과 sertraline의 비교 연구50)에서는 HAMA로 평가한 불안 증상에 대한 개선 효과가 sertraline에 비해 AGMT에서 우월하였으며, AGMT과 fluoxetine을 비교한 연구에서는 HAMA를 이용하여 평가한 불안 증상의 호전 정도는 두 약물 투여군에서 유사하였다.53) 

전반적으로 AGMT의 항우울 효과에 대한 근거들이 축적되어 가고, 일부 임상 연구들에서 기존의 항우울제들과 동등한 항불안 효과가 입증되면서 불안장애에 대한 연구가 증가하고 있는 추세이다.

>안전성과 내약성

여러 연구 결과들을 종합할 때 AGMT은 대체적으로 성인에서는 안전하고 내약성이 높았으며 selective serotonin reuptake inhibitor(이하 SSRI)나 serotonin norepinephrine reuptake inhibitor(이하 SNRI)에 비하여 더 나은 내약성을 갖는 것으로 보고되고 있다.21,47,59,60)

여러 연구들에서 AGMT 투여군의 부작용 발생률은 위약과 비슷한 수준이었으며21,59,60) 활력징후, 체중 또는 심전도를 비롯한 심혈관계 지표의 어떠한 이상도 나타나지 않았다.47) 

AGMT 투여 중 가장 흔한 부작용으로는 두통(5.1~16.3%), 오심(6.0~12.0%), 피로감(5.1~5.8%), 어지러움(7.3~9.3%) 등이었으며 체중 변화나 serotonin syndrome은 관찰되지 않았다.61) 

대부분의 경우 심각도는 중등도 이하였으며47,48) 몇몇 연구에 의하면 25 mg/day에 비하여 50 mg/day를 투여한 경우 일부 부작용이 흔하다는 결과가 있었으나49) 대체로는 용량 의존적이지는 않을 것으로 생각된다.48) 또한 SSRI, SNRI 등에서 관찰되는 discontinuation syndrome 측면에서도 AGMT은 안전하다. AGMT과 paroxetine을 비교한 연구62)에서는 환자들을 둘 중 한가지 항우울제로 무작위 배정하여 12주간 치료하였다. 이후 관해된 환자들을 대상으로 다시 무작위 배정을 시행하여 이전에 효과적인 약물을 지속적으로 투여 받는 군과 갑자기 위약을 투여받는 군으로 나누어 2주간 평가하였는데, 그 결과 AGMT을 유지한 군과 AGMT을 중단하고 위약을 투여 받은 군 사이에 중단 증상의 차이가 나타나지 않았다. 그러나 paroxetine의 경우에는 위약 투여군에서 불면, 근육통, 어지러움, 오심 등의 중단 증상이 관찰되었고, CGI, Montgomery-Asberg depression rating scale 점수도 증가하였다.

이러한 내약성과 안전성 측면에서의 잇점에도 불구하고 AGMT은 간 질환이 있는 경우 사용이 제한되며 충분한 안전성 자료가 없어 신장 질환이 있는 경우에도 주의가 필요하다. 

AGMT 사용에서 가장 주의해야 할 점은 간 transaminase의 상승이다. Stahl등의 연구48)에서는 transaminase가 증가한 환자가 AGMT 50 mg/day 투여군에서 3.6%로 나타나, 위약군의 1.3%, 25mg/day 투여군의 0.6%에 비하여 높았고, 간 효소 이상 소견을 보인 6명 중 5명이 50 mg/day 투여군이었다. 

다른 연구49)에서 AGMT 50 mg/day를 투여하였을 때 transaminase가 증가한 환자는 4.5%였다. 임상에서 AGMT을 사용하는 경우 모든 환자에서 간 기능 검사가 실시되어야 하며, 치료 시작할 때, 그 후 약 6주(급성기의 마지막), 12주, 24주(유지기의 마지막) 및 임상적으로 필요한 때에 정기적으로 실시되어야 한다.

정상 상한치의 3배 이상의 transaminase증가를 보인 환자는 48시간 이내에 재검사를 받아야 하며 이 때 역시 transaminase가 정상 상한치의 3배를 초과할 경우 AGMT 투여를 중단하고 정상 수치로 회복될 때까지 정기적으로 간 기능 검사를 해야 한다. 그러나 transaminase 상승으로 AGMT을 중단한 경우 중 대부분은 이후 정상화되었다.36)

===요 약

기존의 항우울제인 SSRI, SNRI 등은 우울증이 monoamine계의 이상이라는 가설에 근거한 약물로, 그 효과는 제한적이다.

최근 우울증의 병태생리에 대한 다양한 가설들이 제시되면서 일주기 리듬의 장애가 주요 우울장애의 발생에 주요한 역할을 한다는 증거들이 제시되고 있으며 일주기 리듬을 정상화시킨다는 측면에서 AGMT의 효과를 기대할 수 있다.

AGMT은 MT1, MT2수용체에 대한 선택적 촉진작용과 5-HT2C 수용체에 대한 길항작용을 통해 항우울 효과, 일주기 리듬 및 수면 구조 개선효과를 나타내는 것으로 생각된다. 

많은 임상 연구에서 AGMT은 주요 우울증 환자에서 기존의 항우울제들과 최소 동등한 항우울 효과를 가짐이 입증되었고, 심한 우울 증상 및 불안 증상에도 효과적이었다. 

AGMT은 대체로 부작용 측면에서도 안전하였으며 특히 성기능 장애와 중단증후군의 가능성이 낮아 기존의 항우울제의 부작용을 상당 부분 개선하였다.

그러나 아직까지 AGMT의 작용기전은 명확하지 않다. 향후에는 AGMT의 정확한 작용 기전을 규명하는 연구가 시행되어야 할 것이며 이를 통하여 우울증의 병태생리를 좀 더 명확하게 알 수 있을 것이다. 

또한 AGMT의 소아, 노인 등 특정 인구 집단에서의 효과, 인지 기능에 미치는 영향등에 대한 연구가 필요할 것이며, 양극성 우울증, 계절성 기분장애 등 일주기 리듬의 장애와 밀접한 연관이 있는 다른 정신과적 질환에서의 효과 또한 밝혀져야 할 것이다.

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[[우울증 최적의 약물요법...Mirtazapine, MTZP]] 멀타15 - 로라0.5 -brom..피골상접..못먹고(식욕부진/구역) 못자고(예민...잠들기 어렵고 자주깸)

1. Mirtazapine as one of the most powerful antidepressants

MTZPnoradrenergic and specific serotonergic antidepressant (NaSSA)로써, α2 수용체를 비롯한 5-HT3, 5-HT2A, 5-HT2C 수용체 및 H1 수용체까지 다양한 수용체에 작용한다는 점에서 단 하나의 수용체에만 작용하는 타 항우울제와 약리학적으로 차별화되는 약물이다.

MTZP은 noradrenaline(NA)의 reuptake를 차단하는 것이 아니라, presynaptic α2 autoreceptor에 작용하여 NA가 계속 분비되도록 촉진하는 작용을 하며, serotonin transporter에 작용하기보다는 postsynaptic receptor에 작용한다는 특징이 있다. 이러한 특징으로 인해 이 약물은 고유의 유효성과 안전성을 발휘하는 것으로 여겨진다.

요약하면, MTZP은 serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor(SNRI)와 달리 NA의 reuptake를 차단하는 것이 아니라 직접적으로 NA의 전달(transmission)을 증가시킴으로써 항우울 효과를 발휘하며, 상대적으로 5-HT1의 전달도 촉진시켜 항우울 효과와 항불안 작용을 나타낸다. 반대로 5-HT2는 차단하여 불안을 없애주고, 숙면을 유도(수면을 잘 취할 수 있도록)해 주며 또한 ondansetron과 같이 5-HT3 차단 작용이 있어 오심과 같은 소화기 증상도 호전시켜 주 성기능 장애 유발이 없는 장점이 있다.

지난 10여 년 간의 사용 경험을 볼 때, MTZP은 효과 면에서는 신뢰할만한 약물이라고 생각한다.

MTZP과 selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)에 대한 메타 분석 결과를 보면, 우울증 증상이 50% 이상 개선된 환자 비율은 SSRIs에 비해 통계적으로 유의하게 높은 것으로 분석되었다[그림 1].

또한 관해(remission)에 도달한 환자 비율에 있어서도 SSRIs에 비해 우수한 효과가 있다고 보고되고 있다.

))Mirtazapine의 임상적 특징

- Faster onset

Mirtazapine의 가장 큰 장점 중 하나는 약효 발현시점이 상대적으로 빠르다는 점이다.

Mirtazapine과 타 항우울제인 citalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine과의 약효 발현을 비교한 review article을 보면, 모든 비교에서 mirtazapine이 상대적으로 약효 발현 시기가 빠르다는 것을 알 수 있다. 대부분의 항우울제는 투약 초기작용 발현이 늦기 때문에 약물을 계속 투여할 것인지 아니면 타 약물로 바꿔야 하는지 고민하게 되는데, mirtazapine은 특히 투약 초기 2주 이내에 항우울 작용이 빠르게 나타나기 때문에 이러한 고민을 덜어 줄 수 있을 것이다. 널리 쓰이고 있는 SNRI인 venlafaxine과의 비교에서도 mirtazapine은 venlafaxine과 달리 투약 8일 후부터 유의한 항우울 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.[그림 2]

- Depression with insomnia

임상적으로 mirtazapine은 불면증에도 널리 쓰이는 약물이다. 초기에 불면증으로 시작되어 우울증으로 진행되는 환자들에게 초기부터 mirtazapine을 적절하게 투여함으로써 불면증을 개선시킬 수 있고, 동시에 우울증으로 진행되지 않도록 예방할 수 있다.

임상 연구를 보면, mirtazapine은 15mg만 투여하더라도 수면 잠복기(sleep latency), 총 수면 시간, 수면의 질을 유의하게 향상시키는 효과가 있으며, 15mg 이하의 적은 용량에서도 이러한 효과가 나타나는 것으로 알려져 있다.

- Combination therapy

널리 쓰이고 있는 항우울제인 SSRIs 또는 SNRI를 투여하다가 효과가 충분치 않을 경우에도, mirtazapine은 매우 유용한 병용 치료제로 투여할 수 있다.

그 이유는 mirtazapine이 SSRIs나 SNRI와는 달리 NA의 reuptake를 차단하는 약물이 아니라, presynaptic α2 autoreceptor에 작용하여 직접적으로 NA의 분비를 촉진하는 차별화된 작용 기전을 갖고 있으므로 SSRIs나 SNRI와 함께 투여하면 강력한 항 우울 효과를 발휘할 수 있기 때문이다.

이러한 이유로 mirtazapine은 ‘California Rocket Fuel’이라 불리고 있으며, 실제로 SSRIs를 복용 중인 환자에게 mirtazapine을 병용하면 위약을 추가 투여한 환자들에 비해 유의한 우울증 개선 효과가 있음이 입증된 바 있다(Biol Psychiatry, 2002).

- Adverse effects

Mirtazapine은 진정 작용이 있어 졸음을 유발할 수 있는데, 이는 오히려 초조함이나 불면증을 호소하는 우울증 환자에게 도움이 되는 경우가 많다.

또한 많은 우울증 환자들이 위장 장애나 식욕 부진을 동반하고 있다는 점을 감안할 때 mirtazapine의 체중 증가 작용도 우울증 치료에 도움이 될 수 있을 것이다.

특히 SSRIs를 복용하는 환자들 중 50~60%정도는 성기능 장애 부작용이 나타나는데, 이러한 환자들에게도 mirtazapine으로 약물을 바꿔주면 성기능 장애가 호전되는 경우가 많다.

결론 및 요약

Mirtazapine은 SSRIs나 SNRI와 달리 차별화된 작용 기전을 통해 빠른 약효 발현을 기대할 수 있을 뿐만 아니라, 수면의 질을 향상시키며, 항 불안 작용과 함께 성기능장애 개선 효과도 있다는 점이 큰 장점이라고 생각한다. 또한 타 약물과의 상호 작용이 적고, 특히 위장 장애가 적어 우리나라 환자들에게 보다 적합한 약물이 될 수 있을 것이다.

2. Mirtazapine as another powerful option for treatment of anxiety disorders and others

Mirtazapine의 항우울 효과 이외의 다양한 작용에 대해 항불안 효과를 중심으로 발표하고자 한다.

- 우울증 환자의 불안 장애

Mirtazapine은 처음에 항우울제로 도입되었기 때문에 우울증 환자 중 불안 증상을 동반한 경우에도 효과적인가에 대해서 활발한 연구가 있었고, 발표된 연구 자료를 보면 우울증 환자의 불안을 조절하는 데 SSRIs 보다는 mirtazapine이 효과적이라는 보고가 많다.

비교적 최근 개발된 항우울제들은 불안 장애 치료 효과에 대해서도 허가를 받는 등 적극적으로 공략하고 있지만, mirtazapine의 경우에는 우울증 환자의 불안 증상 외에 불안 장애 자체에 대한 효과를 연구한 논문은 많지 않았다.

그렇다면 mirtazapine은 어떤 기전으로 우울증 환자의 불안 장애에 효과를 나타내는 것일까?

이와 관련된 동물 실험 결과를 살펴보자. Mirtazapine보다 먼저 개발된 항우울제인 mianserin은 약리학적 작용이 mirtazapine과 유사하다.

그러나 mianserin은 마우스의 불안 정도를 대변하는 freezing time을 개선시키는 효과가 없는 반면, mirtazapine은 이를 유의하게 개선시키는 작용이 있음을 볼 때, mianserin과는 다른 기전에 의해 항불안 효과를 나타낸다고 추측할 수 있다.

또 다른 항불안제인 buspirone(5-HT1A receptor partial agonist)과의 비교 실험에서는 mirtazapine의 항불안 작용이 5-HT1A 수용체에 의한 것인지를 확인하기 위해, 5-HT1A 길항제를 전 처치한 후 buspirone과 mirtazapine을 투여해 보았다.

그 결과 buspirone은 마우스의 freezing time을 전혀 줄이지 못한 반면, mirtazapine은 5-HT1A 길항제 전 처치 전보다 효과가 줄어들기는 하지만 여전히 freezing time을 줄이는 효과가 있었다. 즉, mirtazapine의 항 불안 작용에는 5-HT1A 수용체에 대한 작용이 일부 관여하기는 하지만, 또 다른 기전이 관여하고 있음을 알 수 있다.

그러면 mirtazapine의 항불안 효과가 adrenergic effect에 의한 것은 아닐지 생각해보자. 이를 확인하기 위해 adrenergic antagonist인 prazosin을 전 처치 한 후, buspirone과 mirtazapine을 투여하였다. Buspirone의 항 불안 작용은 adrenergic 수용체와는 상관이 없기 때문에, 예상한 바와 같이 buspirone의 항 불안 효과는 prazosin을 전 처치하여도 전혀 영향을 받지 않았다.

반면, mirtazapine의 항불안 효과는 prazosin 전 처치 후 일부 상쇄되는 것을 확인하였다. 이상의 실험 결과를 종합해 보면, buspirone은 순전히 5-HT1A 차단 작용에 의해 항불안 효과를 나타내는 반면, mirtazapine은 5-HT1A 수용체 뿐만 아니라 adrenergic receptor에 대한 기전도 항불안 작용에 관여한다는 차이점이 있음을 알 수 있다.

- 공황 장애 (Panic disorder)

공황 장애에 대해서는 mirtazapine이 paroxetine이나 fluoxetine과 동등한 정도의 치료 효과가 있다는 보고가 있었으나, 임상적 근거 자료가 충분하지는 않다.

- 사회 공포장애 (Social phobia)

사회 공포장애는 일반적으로 약물에 잘 반응하지 않고, 치료 기간도 긴 편이다. 2005년 발표된 연구에 따르면 mirtazapine은 약물 투여 6주 이후부터 사회 공포장애를 개선시키는 효과가 있는 것으로 보고되었다. 2008년에는 8~17세의 소아 청소년 사회 공포장애에 대한 mirtazapine의 효과를 연구한 결과가 발표되었는데, 부작용 발현율이 높기는 하지만, 56% 정도에서 치료 효과가 있는 것으로 나타났다.

- 외상 후 스트레스 장애 (Post traumatic stress disorder, PTSD)

PTSD에 대해서는 비교적 활발한 연구가 있었고, 특히 국내에서 시행된 연구가 많다. 2002년 발표된 open trial 결과에서 mirtazapine은 유의한 PTSD 치료 효과가 확인되었고, 약 6개월간 연장 투여할 때에도 약물에 반응한 환자가 그렇지 않은 환자에 비해 월등히 많았고 SSRIs와 동등한 효과가 있음이 발표되었다. 또한 2004년에는 mirtazapine과 sertraline의 PTSD 치료 효과를 직접 비교한 연구 결과가 발표되었는데, mirtazapine은 CAPS-2 score로 평가한 PTSD 치료 효과가 sertraline 보다 통계적으로 유의하게 우수하였다.[그림 3]

- 수면 효과

Mirtazapine은 우울증 환자의 수면의 질을 높이는데 도움이 되고, 임상적으로도 널리 쓰이고 있다.

관련 근거 문헌을 조사해 본 결과 수면 장애 환자에 대한 대규모 임상 연구는 없었지만, mirtazapine이 수면 장애에 효과적이라는 연구 결과는 다수 확인할 수 있었다.

- 기타

알코올 중독증 환자의 우울증이나 알코올에 대한 갈망을 줄이는 데 도움이 된다는 연구 결과가 최근 발표되었다.

암페타민류 마약의 금단 증상에 대한 연구에서는 유의한 효과가 없다는 보고가 있고, 기타 benzodiazepine계 약물의 금단 증상 등에 대한 증례 보고 등이 있기는 하나 유의한 치료 효과가 있음을 입증할 만한 연구 결과는 아직 없는 것으로 보인다.

Mirtazapine의 장점 중 하나는 성기능 장애가 적다는 점인데, 이에 대해서 진행했던 연구가 있어 간단히 발표하도록 하겠다.

일반적으로 우울증 환자들은 성욕이 감퇴되며, 성적 자극을 주어도 뇌의 반응이 떨어지는 경우가 많다. 이에, 약물을 복용 중인 우울증 환자와 정상인에게 동일한 성적 자극을 주었을 때 뇌는 어떤 반응을 보이는가를 functional MRI(fMRI)로 비교 평가해 보았다.

먼저, 우울증이 없는 평균 52세의 남성에게 시각적인 성적 자극을 주었을 때, 뇌의 어떤 부분이 어느 정도 반응을 보이는 가를 fMRI로 측정하고, SSRIs를 복용 중인 우울증 환자와 mirtazapine을 복용 중인 우울증 환자에게 동일한 시각적인 성적 자극을 주고, fMRI 촬영을 실시하였다.

그 결과 SSRIs를 복용 중인 환자는 정상인에 비해 뇌의 자극이 거의 없는 반면, mirtazapine을 복용 중인 환자는 정상인보다 떨어지긴 하지만, SSRIs를 복용 중인 환자보다는 성적 자극에 대한 뇌의 반응이 훨씬 크다는 것을 알 수 있었다.[그림 4]

결론적으로 mirtazapine은 adrenergic effect, serotonergic effect 등 다양한 약리 기전을 갖고 있고, 그만큼 임상적인 다양한 장점이 많은 약물이라 할 수 있다.

따라서 약물이 갖고 있는 장점과 안정적인 측면을 모두 고려하여 투여한다면 우울증 환자 치료에 매우 효과적으로 쓰일 수 있을 것이다.

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-----: Mirtazapine을 처음 처방할 때에는 진정 효과를 최소화하기 위해 초기 용량 설정이 중요한 것 같다. 예를 들어 저용량에서 고용량으로 단계적으로 증량하는 것이 진정 작용을 최소화 할 수 있는 방법이 될 수 있다. 이러한 진정 작용은 H1 수용체에 대한 작용 때문이므로, 과거에 감기약을 먹고 심한 졸음을 호소하는 환자에게는 mirtazapine 투여에 의한 진정 작용이 있을 수 있음을 미리 주지시켜주는 것이 좋다고 생각한다.

----: Mirtazapine이 항 불안 효과가 있다는 보고가 많이 있지만, 항불안제로서 허가를 받지 못하였기 때문에 임상적으로 투여하는 데 제한이 되고 있다. 항불안제로서 허가 사항을 추가할만한 연구 결과는 아직 확보하지 못한 것인지 궁금하다.

----항불안제로서 허가를 받지 못한 것은 본사 차원에서 mirtazapine을 항우울제로 시판하기로 결정한 데 따른 결과이고, 그에 따라 항불안 허가 사항을 추가하기 위한 별도의 대규모 임상 연구자료는 없다.

----Mirtazapine의 항불안 효과가 떨어지기 때문이 아니라 비교적 초기에 개발된 항우울제라는 점을 주지해야 할 것으로 보인다. 당시에는 항우울제로만 개발하는 것이 대세였지만, 그 이후에 개발된 항우울제들은 항불안 효과에 대한 많은 연구 결과가 발표되었고 개발 초기 단계에서부터 항불안제로서도 목표를 삼았다는 것이 전략적인 차이인 것 같다.

----: Mirtazapine이 SSRIs나 SNRI보다는 항불안 효과가 우수하다는 것은 자명한 사실이지만, 한편으로는 이점이 장점이기도 하면서 무거운 약이라고 인식되기도 한다.

연구 논문에서는 항우울 및 항불안을 목적으로 투여할 때 용량은 어떻게 다른지 궁금하다.

----약물의 용량은 적응증 마다 다르기도 하지만, 반드시 그렇지도 않다고 생각한다. Mirtazapine은 항불안 효과가 우수함에도 불구하고 어느 정도 용량으로 할 것인가에 대한 대규모 임상 연구는 아직 없기 때문에 언급하신 사항에 대해 자신 있게 이야기하기는 어렵지만, 기본적으로 우울증 치료 목적으로 투여할 때의 용량과 큰 차이는 없을 것으로 본다.

----임상적으로 mirtazapine을 불안증 환자에게 쓰고 있는지?

----: Mirtazapine은 PTSD에 의한 불안이나 불안으로 인한 수면 장애를 호소하는 환자에게 매우 효과적인 것 같다. 또한 발매 초기부터 항불안 작용을 중점적으로 홍보한 venlafaxine과는 작용 기전이 다르므로 이 약에 효과가 없는 환자들에게도 투여할 수 있다.

----지난 10여 년 간 mirtazapine을 사용하면서 진정 작용, 체중 증가 등의 부작용을 극복할 수 있는 나름대로의 노하우나 경험을 발표해주길 바란다.

---- Mirtazapine을 투여한 일부 환자들은 내약성이 좋지 않은 경우도 있다. 그래서 mirtazapine 7.5mg, 15mg, 30mg 각 용량을 피험자는 모르게 투여하면서 부작용 발생률을 연구해 보았다.

그 결과 다음날 아침에 멍한 느낌이 들거나 졸음이 있는 등의 부작용 발생은 거의 용량에 비례하는 것으로 나타났다. 즉, mirtazapine의 부작용 발생을 최소화하기 위해서는 초기 용량을 가능한 낮게 설정하여 단계적으로 투여하는 것이 가장 좋은 방법이라고 생각한다. 개인적으로 7.5mg은 대부분의 환자들에게 내약성이 우수하다고 생각한다.

한편, mirtazapine을 복용하는 환자 중 일부는 입맛이 좋아지면서 체중이 늘어나는 것 같다고 하거나 드물게 부종이 발생한다고 호소하기도 한다.

이러한 작용은 우울증 환자에게는 도움이 되는 것이라 생각하는데, 정상 체중까지 회복된 후에도 계속해서 체중이 늘어난다고 하는 환자에게는 불가피하게 타 약물로 대체하고 있다.

----: Mirtazapine을 처음 도입할 때, (제조사 측에서) 고용량을 처음부터 투여하면 졸음이 덜하다고 설명했었는데, 개인적으로 모든 환자들에게 7.5mg부터 단계적으로 투여하고 있다.

참석한 연자 및 패널 중 혹시 처음부터 고용량으로 약물 요법을 시작해보신 경험이 있는지 궁금하다. 그리고 약물 투여로 인해 당뇨가 발생했던 경험은 없는지에 대해서도 함께 발표해주시길 바란다.

----: 발표했던 슬라이드를 보면 mirtazapine 30mg보다 15mg 투여할 때 총 수면시간이나 수면 잠복기 등 수면 유도 효과는 더 우수한 것으로 보인다. 이러한 자료를 근거로 (회사 측에서) 고용량이 오히려 졸음을 덜 유발한다고 이야기하는 것 같은데, 실제로 임상에서는 꼭 그렇다고 보기는 어렵다고 생각한다.

최근 캐나다에서 실시한 연구에서는 항우울제로 인한 당뇨 발생률의 상대 위험률(relative risk)을 비교분석 하였는데, 분석 결과를 보면 1년 이상 고용량의 항우울제를 복용한 환자들에서 당뇨 발생 위험이 증가한다고 한다. 당뇨 발생률을 상대적으로 가장 증가시키는 약은 fluvoxamine, TCAs, paroxetine 등이었다. 그러나 mirtazapine은 당뇨 발생 위험 증가와 뚜렷한 인과관계가 없는 것으로 보고되었다.

----: 개인적으로 7.5mg보다는 15mg에서 시작하여 30mg까지 증량하고 있다. 좀 전에 약이 ‘무겁다’라고 표현한 것은 mirtazapine이 분명히 중증 우울증에 대한 효과가 우수하기 때문에, 중증 우울증 치료제를 굳이 불안 장애 치료 목적으로까지 투여할 필요가 있을까 하는 생각에서 언급한 말이었다. 한편, 급성 우울증 치료에는 진정 작용과 같은 부작용이 오히려 치료에 큰 도움이 되지만, 유지 요법으로 쓸 때에는 약물로 인한 진정 작용에 환자가 거의 적응을 하게 되어 문제가 되지는 않는다.

가장 문제가 되는 부작용은 바로 체중 증가인데, 환자가 체중 증가를 호소하면 가능한 저용량으로 바꿔보고 그래도 체중이 줄지 않으면 다른 약물로 교체하고 있다. Mirtazapine으로 인한 당뇨 발생은 경험해 보지 못하였다.

----: SSRIs를 주약으로 하고, mirtazapine을 일종의 보조 요법으로 15~30mg까지 투여하는 병용 요법을 많이 쓰고 있다. 유지 요법으로 꾸준히 투여하다보면 지적한 바와 같이 체중 증가가 가장 큰 문제가 된다. 그래서 mirtazapine을 중단해보면 갑자기 우울증이 악화되는 경우가 종종 있는 반면, SSRIs를 중단해보면 mirtazapine을 중단했을 때처럼 갑작스럽게 악화되는 경우는 거의 없다. 이런 환자들에게는 mirtazapine이 우울증 치료에 필수적이라고 생각되므로, 식사 조절과 운동 등을 통해 체중을 조절하도록 하고 mirtazapine을 치료를 위해 계속 투여하고 있다.

----외과에서 식욕이 저하되고 체중이 감소하는 암 환자들을 정신과에 의뢰하는 경우가 종종 있는데, 이런 환자들에게 mirtazapine과 같이 식욕을 증가시키고 체중을 늘려주는 약이 많은 도움이 되고 있다. 일반 환자에서 이런 작용이 나타나면 다른 교수님들과 마찬가지로, 우선 운동과 식사 조절을 권고하는데, 그래도 체중 조절이 잘 되지 않는 경우에는 mirtazapine과 작용 기전이 다른 venlafaxine을 아침에 추가적으로 복용하도록 하고 있다. Venlafaxine을 병용하면 mirtazapine에 의한 진정 작용이나 체중 증가 부작용이 많이 상쇄되는 것 같다. 한편, mirtazapine을 먼저 쓰던 환자에게 venlafaxine을 추가적으로 투여하면 투약 실패율이 낮은데, 그 반대로 venlafaxine을 먼저 투여하고 mirtazapine을 투여하면 투약 실패율이 훨씬 높다. 개인적으로 진료한 환자 중에 mirtazapine 투여 후 당뇨가 발생한 케이스는 없었다.

----Mirtazapine 투여 시 체중 증가로 인해 venlafaxine을 병용한다고 하였는데, 개인적으로는 mirtazapine 뿐만 아니라 olanzapine과 같은 정신분열증 치료제 투여로 인해 체중이 증가하는 경우 topiramate를 함께 처방하고 있다. Topiramate를 10명 정도 투여해 보면 그 중 2~3명은 효과가 아주 좋은 것 같다. 안면 부종을 호소하는 환자도 있는데, 이런 환자들에게는 어떻게 처치하는지 궁금하다.

----: Mirtazapine을 투여할 때 환자에게 미리 체중 증가나 부종이 나타날 수 있다고 이야기를 하는 편이다. 주로 오전에 얼굴이나 손이 붓는다고 하는 경우가 많은데, 우울증 치료 효과가 좋은 환자들에게는 일단 좀 더 지켜보도록 하고 있다. 일부는 그런 부작용이 시간이 지나면서 저절로 사라지는 경우도 있지만, 계속 지속될 경우에는 타 약물로 대체하고 있다.

----: Mirtazapine 외의 항우울제도 부종이 나타나는 경우가 종종 있고, 특히 여성에서 더 심한 것 같다. 될 수 있으면 음식 조절을 하도록 하고, 늦은 시간대에 수분 섭취를 줄이도록 권하고 있다.

----: 부종이 심하지 않다면 약물 요법을 계속하면서 지켜보는 편인데, 부종이 심한 환자에게는 thiazide계 이뇨제를 병용하면 아주 좋은 효과를 볼 수 있다. 이러한 방법도 환자의 치료 순응도를 높이는 좋은 방법이 될 수 있을 것 같다. 병용 요법에 대해서, 주로 어떤 목적으로 어떤 약물과 병용하고 계신지 발표를 부탁드린다.

---- : Venlafaxine 투여로 인해 위장 장애가 있는 경우에도 mirtazapine을 함께 쓰면 호전되는 경우가 많다. 이런 환자들에게는 venlafaxine을 아침에 투여하고, mirtazapine 저용량을 저녁에 복용하도록 하면 잠도 잘 자고 우울증 치료 효과도 좋다. 또한 bupropion을 투여할 때에도 잠을 잘 자지 못하는 환자에게는 mirtazapine을 병용하고 있다.

---- Mirtazapine을 먼저 쓰고 SSRIs를 병용하는 경우는 없는지?

----: Mirtazapine 단독으로 45mg, 최대 60mg까지 써보고 치료 효과가 충분치 않을 경우에 기전이 다른 SSRIs나 SNRI를 병용하고 있다. Aripiprazole이나 ziprasidone과 같은 비정형 항정신병 약물을 저용량으로 병용하는 경우도 있는데, 이러한 요법도 우울증 치료 효과나 부작용 면에서 좋은 병용 요법이 되는 것 같다.

---- Mirtazapine과 비정형 항정신병 약물을 병용하실 때는 주로 어떤 효과를 기대하면서 투여하는 것인지 궁금하다.

----: 항우울 효과를 위해 투여하는 것이고, 약간의 activation을 목적으로 아침에 비정형 항정신병 약물을 투여하기도 한다. 또한 ziprasidone과 같은 약물은 오심을 일으켜 식욕을 저하시키는 부작용이 있으므로 mirtazapine으로 인한 체중 증가를 완화하기 위한 목적으로 쓰기도 한다.

---- : SSRIs나 SNRI가 오심 등의 소화기계 부작용이 많은데, mirtazapine은 이러한 부작용을 경감시켜줄 수 있다는 점에서 궁합이 잘 맞는 약물이라고 생각한다. Mirtazapine을 먼저 쓰다가 우울증 치료 효과가 충분치 않을 때에는 venlafaxine이나 bupropion, SSRIs를 함께 쓰고 있다.

----: 타 항우울제와 병용 시 보험 삭감 문제는 없는가?

----: 삭감은 크게 문제 되지 않는 것 같다. 진료한 환자 중 한 예를 들면, 70대 노인 환자인데 40년 이상 양극성 장애를 앓고 있는 환자였다. 나이가 들면서 우울증상이 점차 심해지고 있었고, 입맛이 없다는 호소를 많이 하셔서 mirtazapine을 기존에 복용하던 항우울제와 병용한 결과, 식욕도 좋아지고 수면도 개선되어 양극성 장애도 크게 호전되는 경험이 있었다.

----: 최근에 심평원에서 정신과 외에는 benzodiazepine계 약물을 2종 이상 병용하지 못하도록 제한하고 있는데, 항우울제에 대해서도 병용 요법에 대한 연구 결과를 최대한 학회지 등을 통해 많이 발표함으로써 추후에 심평원에서 항우울제 병용 요법에 대한 제한을 가하지 않도록 하는 것이 좋을 것 같다.

----SSRIs나 SNRI와 mirtazapine의 병용 요법은 이미 널리 알려져 있지만, bupropion과 mirtazapine의 병용 요법에 대해서는 상대적으로 경험이 많지 않은데, 이에 대한 임상 경험이 있다면 말씀해주시기 바란다. 또한 치료 도중 발생하는 하지불안증후군은 어떻게 관리하고 계신지 궁금하다.

----: 우선은 용량을 조절해 보고, 하지불안증후군 치료제로 개발된 ropinirole을 투여하기도 한다.

또한 투여 중인 약물이 우울증 치료에 필수적이라서 계속 투여하다보면 저절로 좋아지는 경우도 있다. 일부 환자에서는 benztropine을 투여하여 호전되었다는 보고도 있을 만큼 하지불안증후군의 양상은 환자마다 다양한 것 같다.

----: 현재 mirtazapine이 항우울증에 대해서만 적응증을 갖고 있다는 것이 큰 단점이라 생각하는데, 참석한 연자 및 패널들께서는 mirtazapine을 어떤 식으로 적용하는 것이 가장 합리적이라고 생각하는가?

----: Mirtazapine은 타 항우울제와는 차별화된 작용 기전을 갖고 있는데, 처방하는 의사들마다 어떤 사람은 1차 치료제로서 단독 요법으로 쓰기도 하고, 타 약물을 1차로 쓰다가 효과가 충분치 않을 경우 mirtazapine을 추가하기도 하며, 아예 처음부터 SSRIs나 SNRI와 함께 병용하기도 한다.

----: 쉐링푸라우에서는 불면증을 동반한 우울증 환자에게는 1차 치료제로 투여하도록 홍보하고 있다.실제로 자체적인 시장조사 결과, 불면증을 동반한 우울증 환자에게는 단독 또는 병용 요법 모두 mirtazapine을 1차 치료제로 사용하고 있는 것으로 조사되었다.

----: Mirtazapine을 간단하게 요약하면, 잘 먹고, 잘 자게 해주는 약물이고, 마음을 편안하게 해주는 작용도 있는 만큼, 이를 강조하는 것도 좋을 것 같다.

---- : 지난 10년 간 사용 경험을 통해 식욕 촉진이나 수면 유도 작용은 이미 잘 알려져 있다고 본다. 불안증을 동반한 우울증 환자에게는 SNRI나 benzodiazepine을 병용하는 경우가 많은데, 그보다는 항우울 효과와 항불안 효과를 겸비하고 있는 mirtazapine이 훨씬 효과적이라는 것을 홍보하는 것이 좋다고 생각한다.

----: Mirtazapine은 효과적인 항우울제임에도 불구하고 많은 의사들이 타 항우울제와 병용하거나 수면 유도 목적으로만 투여하는 등 보조적인 치료제로 많이 각인되어 있는 것 같다.

따라서 mirtazapine이 단독요법으로도 충분한 항우울 효과를 나타낸다는 점을 강조해야 하며, 의사들 사이에서도 mirtazapine을 선호하는 의사와 그렇지 않은 의사의 구분이 뚜렷하다는 점을 볼 때, 아직도 mirtazapine에 대해 부정적인 인식을 갖고 있는 의사들에게 약물의 장점을 적극적으로 전달하는 것도 중요하다고 생각된다.

----: Mirtazapine에 대한 반응은 환자마다 매우 다양한 것 같다. 또한 mirtazapine이 다양한 약리 작용을 갖고 있다는 점은 장점이 많기도 하지만, 그만큼 단점이 많다는 뜻도 되기 때문에 약물에 대한 충분한 지식을 갖추고, 환자에 대한 정확한 사전 평가가 이루어진다면 아주 효과적으로 쓰일 수 있는 약물이라고 생각한다.

----: 오늘 본 review article에서는 mirtazapine이 고유의 작용 기전을 갖고 있어 타 항우울제와는 차별화되는 우수한 약물이라고 평가하고 있었다.

시장에서는 mirtazapine을 주로 불면증이 있는 우울증 환자에게 투여하고 있어, 이 점을 너무 강조하다보면 오히려 입지가 줄어들지 않을까 싶다.

불면증이 없는 환자에게도 충분히 투여할 수 있는 약물이라고 생각하며, 약물의 작용 발현이 빠르다는 점, 부작용이 적고, 이상적인 작용 기전을 갖고 있다는 점 등을 좀 더 적극적으로 알릴 필요가 있다.

---- : SSRIs나 SNRI는 효과나 부작용 면에서 환자마다 반응이 달라 예측이 어려운 반면, mirtazapine은 가장 예측하기 쉬운 약물에 속하기 때문에 부작용에 대해서도 미리 대비할 수 있다는 장점이 있다.

한편, mirtazapine은 주로 moderate-severe 우울증에 단독요법으로써 1차 치료제로 홍보를 하고 있는데, 그와 더불어  아침에 SSRIs나 SNRI를 쓰고 저녁에 mirtazapine을 소량 투여하여 수면의 질을 높이는 전략도 좋을 것 같다. 

Mirtazapine은 항우울 효과가 우수할 뿐만 아니라 약물 상호 작용이 적고, 더불어 항 불안 효과까지 갖추고 있다는 점에서 좋은 치료제로 활용할 수 있을 것이라 생각한다.

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*EDTA : T561..*교미 :K739 L239/L50 ..*ppp-새미: M2550..*셀레 : E59.. *타나:H811..*VC : L239-1 E54(C결핍).. *푸르설 : E539(B1결핍증) *D : E559(D결핍) *ALA300 : G632

**[질병관리본부 기준 인체내 납허용치....없는 것이 최상...] http://health.cdc.go.kr/health/HealthInfoArea/HealthInfo/View.do?idx=14210&subIdx=2&searchCate=&searchType=&searchKey=&page=1&sortType=date&category_code=&dept=

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***Zn/Cd 저하 =이타이이타이병((골연화증성 골절)) 유발....***셀레늄/수은 저하=셀레늄 저하 : 수은 증가 [Selenium 보충필요!!] ***P/Al, Fe/Al  저하 = 뇌세포 손상/치매 발생가능성 증대....[iron및 W3Fa보충+CaEDTA킬레이션!!] ***Zn/Pb, Ca/Pb 비율 저하 ----> 아연 및 칼슘이온농도 저하에 따른  납 배출능력 저하 ==>철결핍, 골다공증 및 관절염 증상 악화 + 메탈로티오네인 생성 저하 ==> 초과축적된 다른 중금속들의 제거능력 저하상태 의미 [caEDTA 킬레이션!!] 

빌립보서 4:4-7

“주 안에서 항상 기뻐하라 내가 다시 말하노니 기뻐하라 너희 관용을 모든 사람에게 알게 하라 주께서 가까우시니라 아무 것도 염려하지 말고 다만 모든 일에 기도와 간구로, 너희 구할 것을 감사함으로 하나님께 아뢰라 그리하면 모든 지각에 뛰어난 하나님의 평강이 그리스도 예수 안에서 너희 마음과 생각을 지키시리라”

4절에는 주 안에서 기뻐하라, 아니 주 안에서 항상 기뻐하라는 부르심이 있다. 위 구절에도 있듯이 하나님은 “손 닿는 곳에”, 즉 우리 곁에 아주 가까이 계시다. 그렇기 때문에 우리는 “아무 것도 염려하지 말고 다만 모든 일에 기도와 간구로, 우리 구할 것을 감사함으로 하나님께 아뢰”야 한다. 이 구절 속의 “다만”이라는 단어는 우리가 하지 않아야 할 일, 즉 불안에 빠져버리는 행동과 우리가 해야할 일, 즉 “모든 일에 기도와 간구로, 너희 구할 것을 감사함으로 하나님께 아뢰”는 행동 사이의 뚜렷한 대조를 나타낸다. 또 다른 대조는 “아무 것”과 “모든 일”이라는 두 단어 사이에 있다. 우리는 아무 것도 염려하지 말고 다만 모든 일에 기도와 간구로 하나님께 아뢰어야 한다. 이 지시대로 따라하면 “모든 지각에 뛰어난 하나님의 평강이 그리스도 예수 안에서 너희 마음과 생각을 지키시리라” 라는 보장된 결과가 7절에 나온다.

요약해보자면 불안감 문제에 대한 주님의 해결책은 아주 아주 간단해서 “하지 말아야 할 것” 한 가지와 “해야 할 것” 한가지로 구성되어있다. “하지 말아야 할 것”은 “아무 것도 염려하지 말 것”이며, “해야 할 것”은 “모든 일에 기도와 간구로, 우리 구할 것을 감사함으로 하나님께 아뢰는 것”이며 그 결과는 평화, 아니 “모든 지각에 뛰어난 하나님의 평강 [단 하나의 진정한 평화]”이다.

 

타소스 키울라초글루

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