제  목 :   셀리악병독감코로나.SIRT1_sp1_nrf2

---COVID19감염의 병인..^IFN-1감소=NOX2상승/ACE2상승/nrf2저하 ^TGFbeta상승/TLR4상승 ^STING장애(IFN-1지연, 과다생산)--->> **ACTn-tume/brom-ART-ZnSeD

When Hepatitis B Virus Meets Interferons - NCBI

>>2020.09.09 밀가루 못 먹는 ‘셀리악병’, 다른 소화기 질환과 혼동하기 쉬워

특별한 이유 없이 복부 팽만감과 설사, 복통을 겪는다면 과민성 대장 증후군이나 소화불량이라고 생각하기 쉽다. 하지만 이는 밀에 함유된 글루텐을 섭취할 수 없는 ‘셀리악병’의 한 증상일 수 있다.

셀리악병은 글루텐 섭취로 인해 소장에 손상을 입는 유전적 소인이 있는 사람들에게 발생하는 심각한 자가 면역 질환 중 하나다. 셀리악병 환자들은 면역계가 밀, 호밀, 보리에 포함된 글루텐에 대한 비정상적인 반응을 보이므로 평생 글루텐이 없는 식사를 해야 한다.

증상을 방치할 경우 신체 곳곳에 염증을 일으키고 흡수장애로 인한 골다공증, 피부발진, 치아 법랑질 결함, 성장지연, 관절통, 사춘기지연, 유산, 불임 등이 병발할 수 있다.

NIH에 따르면 미국에서는 141명 중 1명이 셀리악병을 앓고 있는데, 다른 소화기 질환으로 오인하고 증상을 방치하는 경우도 적지 않다. Celiac Disease Foundation에서는 약 250만 명의 미국인이 셀리악 병에 대해 진단받지 못하고 있으며 이로 인한 심각한 건강 문제가 발생할 수 있다고 말한다.

셀리악병이 밀을 주식으로 섭취하는 서양인들에게 흔한 질환이라고 생각하기 쉽지만, 이는 동양에서 셀리악병에 대한 연구가 적극적으로 이뤄지지 않았기 때문이다. 

특히 쌀이 주식인 문화권에서는 글루텐 섭취가 빈번하지 않고 그만큼 증상이 드물기 때문에 올바른 검사와 진단이 이루어지는 데 한계가 있다.

셀리악병의 주된 징후

- 설사 - 복부 팽만감 - 과도한 가스 - 만성 피로 - 체중 감소 - 철분 결핍성 빈혈 - 변비

- 우울증 - 피부염, 습진, 건선, 피부 발진

셀리악병이 있는 사람들 대부분은 과민성대장증후군이라는 진단을 받고 살아간다. 증상이 비슷하기 때문인데 진단 연령이 늦어질수록 또 다른 자가면역 질환이 동반될 수 있어 빠른 진단이 중요하다. 

과민성대장증후군에 대한 약을 복용하고 식습관을 바꿨는데도 나아지지 않는다면 증상에 대한 자가 진단을 통해 이상 여부를 확인하고 의료기관을 방문해 글루텐항체 검사를 실시하는 것이 권장된다. 또한, 가족 내 셀리악병 환자가 있는 경우 유전 가능성이 높으므로 증상이 없더라도 검사가 필요하다.

[[**베아맥(폴라프레징크 75mg/T...23%zinc+77%L-carnosine킬레이트형) 조식후, 취침전..급만성위염/위궤양(37.5mgZn)]]

>>원인미상 체중감소

아무리 먹어도 살이 찌지 않는 것은 모두가 희망하는 사항이지만, 실제로 식사량과 비교해 살이 찌지 않거나 오히려 몸무게가 줄어든다면 건강의 이상 신호 일 수 있다. 모든 체중 감소가 심각한 질환의 징후는 아니지만, 특별한 노력을 하지 않았는데도 6~12개월 안에 5% 이상의 체중이 빠졌다면 신체에서 나타나는 이상 증상은 없는지 확인해봐야 한다. 이유 없는 체중 감소가 지속된다면 다음과 같은 질환을 의심해볼 수 있다.

갑상선 기능 항진증

신체 대사량을 조절하는 역할을 하는 갑상선에서 호르몬 분비가 과다해지거나 기능이 비정상적으로 항진된 경우에는 신체 대사가 필요 이상으로 활발해져 체중이 감소할 수 있다. 자율신경 기능이 흥분되어 심박수가 빨라지므로 심장질환이 있거나 노인들에게는 부정맥이 발생할 수 있어 주의해야 한다. 또한 열 발생이 많아져 더위를 타며, 신경과민, 불안증 및 안구돌츨 증상이 나타날 수 있다.

대부분의 암은 의심할만한 전조증상이 없다. 단 몇 종류의 암은 체중 급감을 동반하는데, 대표적으로는 췌장암이 있다. 췌장암은 체중감소와 황달, 복부 통증 등이 주된 증상으로 가족력이 있거나 당뇨병 등 고위험군에 해당하는 경우 주기적인 건강검진을 해야 한다. 미국 암 학회에 따르면 췌장을 비롯해 폐, 위 및 식도암에서 체중 감소가 흔하게 나타난다.

당뇨병

당뇨병이 생기면 신체가 포도당을 에너지로 사용하지 못해 소변으로 빠져나가며, 이로 인해 갈증과 다뇨를 반복하게 된다. 당뇨병 환자들은 근육 감소를 동반하기도 하므로 체중 감소가 일어날 수 있다.

셀리악병

글루텐 섭취에 대한 비정상적인 반응을 보이는 자가면역질환인 셀리악병이 있어도 체중 감소를 겪을 수 있다. 셀리악병은 밀, 호밀, 보리에 포함된 글루텐 섭취 시 소장에 손상을 입는 질환으로 설사, 복부 팽만감, 만성피로를 동반하는 증상을 경험한다. 방치 시 신체 곳곳에 염증 반응과 함께 흡수장애를 겪을 수 있다.

만성 폐쇄성 폐 질환

천식과 같은 만성 기관지염을 포함한 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 흉부 압박과 함께 경미한 호흡 곤란, 가벼운 기침이 주된 징후로 나타난다. 호흡이 힘들어질수록 신체는 더 많은 에너지를 소모하게 되므로 증상이 악화하면 체중감소가 빠르게 일어날 수 있다. Cleveland Clinic에 따르면 만성 폐쇄성 폐 질환이 있는 사람들은 호흡 시 정상인보다 10배 많은 에너지가 필요하다.

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>>2020.09.24 [윤희영의 News English] 코로나19와 독감의 증상 차이 구분법

코로나19와 독감이 동시에 창궐하는 쌍둥이 팬데믹(twin pandemics), ‘트윈데믹(twindemic)’ 우려가 커지고 있다. 두 감염병(infectious disease)은 증상이 비슷해 헷갈릴(be confused) 수도 있어 불안감을 더한다(aggravate anxiety).

둘을 구분할 수 있는(tell them apart) 방법이 있기는 하다. 미국 월스트리트저널에 따르면, 매우 흡사한 증상들(remarkably similar symptoms)을 보이기는 하지만, 나타나는 순서가 약간 다르다(be slightly different).

코로나19는 고열로 시작된다(begin with a fever). 이후 기침, 욕지기·구토, 설사 순서로 진행된다. 첫 증상인 고열은 미열로 시작해(start as a low-grade fever) 시간이 지나면서 악화돼(get worse over time) 오한이 느껴지기도 한다(have chills).

두 번째 증상은 기침(cough)이다. 독감과 달리 마른 기침인 경향이 있다(tend to be dry). 이어서 인후염(sore throat), 몸살(body ache), 두통(headache) 등이 뒤따르기도 한다. 다음엔 욕지기(nausea)와 구토(vomiting)가 나타나기도 하고, 식욕부진(lack of appetite)과 복통(abdominal pain) 같은 소화기 계통 증상이 이어지기도 한다.

가장 나중에는 설사(diarrhea) 증상이 일어난다. 그리고 미각이나 후각을 잃어버리게(lose the sense of taste or smell) 되는데, 이런 증상들은 독감에서는 좀처럼 발생하지 않는다(be unlikely to occur with the flu).

독감 증상 유형은 코로나19와 거의 같지만, 한 가지 중요한 예외(exception)가 있다. 고열과 기침이라는 첫 두 증상이 나타나는 순서(order of the first two symptoms to appear)가 거꾸로다(be reversed). 코로나19는 고열로 시작되고 기침<특히 건기침> 증상이 뒤를 잇는데 비해 독감은 기침이 먼저 나오고 고열이 나중에 발생한다.

독감은 기침 등 증상이 감염 이후(after being infected) 1~4일 이내에 급작스럽게 발현하는 것과 달리 코로나19 증상은 감염되고 2~14일이 지나서야 나타난다. 또 독감은 인후염과 두통이 기침과 거의 같은 시기에 나타나는데(come on about the same time), 코로나19에선 이런 증상들이 거의 일어나지 않는다. 콧물(runny nose)이나 코막힘(nasal congestion), 재채기(sneezing) 현상이 생긴다면 이것도 코로나19가 아니라 독감에 걸린(come down with the influenza) 증상이라고 판단하면 된다.

한 가지 분명한 것은 마스크를 쓰고(wear a mask), 사회적 거리 두기를 준수하며(keep your social distance) 손을 자주 씻으면, 3중으로 이로움을 준다는(provide a triple advantage) 사실이다. 코로나19 확산을 줄이고(reduce Covid-19 spread), 독감 전염 가능성을 낮출(cut back the chances of influenza transmission) 뿐 아니라 일반 감기 위험도 방지할(ward off the risk of the common cold) 수 있는 ‘일거삼득(一擧三得)’ 효과가 있다.

[[증상진행상의 비교]]

##COVID : *1)첫증상은 발열: 처음 미열로 시작==>고열/오한 -->*2) 대개 2-14일경, 기침(건기침)-인후통-몸살-두통-->*3)구역구토, 식욕부진-복통, 설사-->*4)미각/후각상실 

##독감 : *1)1-4일이내 첫증상은 기침/가래 + 인후통/두통 +비루/비색/재채기 --->*2)고열/오한

[참고 영문자료 사이트]

☞ https://www.thehealthy.com/infectious-disease/covid-19-symptoms-vs-flu-symptoms/?_cmp=TheHealthy&_ebid=TheHealthy9132020&_mid=368937&ehid=a18d22eb68950e7ad262b00aa03c2e0459c6e8ac

☞ https://www.wsj.com/articles/flu-vs-covid-ways-to-identify-symptoms-and-differences-11600088401

☞ https://www.cdc.gov/flu/symptoms/flu-vs-covid19.htm

☞ https://www.businessinsider.com/difference-between-coronavirus-symptoms-flu-allergies-common-cold-chart-2020-9 

https://www.muhealth.org/our-stories/flu-cold-or-covid-19-consider-symptoms

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영지추출물투여시 antioxidant status (MDA, GSH, SOD, GPx), biochemical (ALT, AST, glucose, triglycerides, cholesterol, urea), and hematological parameters (red blood cells, white blood cells)모두 호전, 염증/발열 신속 호전[pro‐inflammatory cytokines (NFĸB, TNFα, IL6) 저하+ UCP1, SIRT1 회복] 

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**루테올린(땅콩속껍질성분추출물..원래 미색~연노랑~연분홍색이지만 구우면 갈색)---Sirt1신호전달 촉진활성, KEAP1-NRF2복합체분리생성촉진-Nrf2하부의 항산화단백질들 상승(Ho-1, NQO1, SOD, GSH)//염증손상경로 물질들 저하(ROS, TNF-alpha, p38MAPK, p65NFkB)//타겟세포의 염증 저하(p53저하, Bcl-2상승, BAX저하)

----dry type age-related macular degeneration(AMD)의 치료전망----

AMD의 10%는 wet type(황반내로의 비정상적 혈관증식이 특징--항VEGF치료제 사용), 그에 반해..나머지90%는 dry type(ROS에 의한 망막색소상피 결손이 특징).....NAC(sulfahydryl기 공급원/GSH전구체)투여시 GSH소모가 특징(( + inc.NOX4 p22phox>>NOX2, NOX5))인 Retinal Pigment Epithelium-loss형 dryAMD(age-related macular degeneration)의 예방 및 치료 가능성증대!!

-----COVID19 and/or Influenza 감염시 1형인터페론 증산자극제---------

***NOX2(NADPH Oxidase2) inhibitors = type I IFN(알파, 베타) inducer....[확정] 바스티난엠알(TMZ..수축력저하+부정맥 동반+ 당뇨병성심근증>허혈심근증에 특효)/리포산(티옥트산에이치알) SeZnVD-C-B3   안토시아닌(블루베리폴리페놀),베르베린/베타시토스테롤 설포라판/커큐민 플라보노이드(쿼세틴/휘세틴, 캄페롤, 모린)>>[추정] 타나(Ginko Biloba), HDMPPA(배추김치활성성분메탄올추출물HDMPPA), 에모딘(대황추출물), 레스베라트롤(적색와인), 시노메닌>......IFN-1증산의 실제 예시 :: 평소, 스피루리나15그램 (또는 picocyanobilin,​​PCB100mg 함유한 스피루리나 추출물), 제2상해독효소유도제 (예 : 페룰산500~1000mg, 그대신 리포산1200~1800mg 또는 설포라판), NAC 600mg, 셀레늄50-100mcg 및 아연50mg  글루코사민3g이상 맥주효모베타-글루칸250~500mg 안토시아닌(엘더베리추출물 600~1500mg)

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[SIRT1의 이중작용...실험실상 내인성기전Th17=IL-17A활성증가..외부sirt1활성제투여시는Th17억제] SIRT1activators :: 은행잎추출물(GBE.타나민) 안토시아닌/루테인/제아산친/아스타산친 레스베라트롤/포도씨추출물(GSE. vitis vinisfera.엔테론), 인삼/마카-감초-오미자-영지추출물. 실리마린, 설포라판, EGCG, 커큐민, 파이페린, 메트포르민. 쿼세틴/휘세틴. 베타시토스테롤 베르베린(매화나무추출물)/루테올린(땅콩껍질추출물). 베타글루칸. CoQ10. MSM. 비타민 B3( 니아신+니아신아미드).비타민D. DHEA+PREG, 인터페론-베타 NAC(DCMP-dryAMD-듀센형근이영양증-COPD:프리아틸)//메트포르민(글라비스서방) -->SIRT1활성==>KEAP1-Nrf2활성 및 하부항산화단백질유도 + Th17a(=IL-17A활성 : 선천면역의 감염보호작용 적정성 증대....SIRT1 activator는 STAT3 deacetylation을 통해 Th17의 오버슈팅을 무디게 하여 선천면역+후천면역반응의 적정성을 유지시킴)

[NRF2activators] nrf2 상승, IFN1저하, NFkB 저하현상이 특징::실리마린, 설포라판, EGCG, 커큐민 파이페린(흑후추추출물) 브로멜린(파인애플추출물), 호노키올(목련추출물) 황기(astragalus) HCQ. SAMe+Zn, ALA

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**SP1, specificity protein: DNA에 작용하는 전사인자로서 stress-induced NOA(non-oncogenic addiction)에 속함....나이들면서 발현은 감소하는 경향.....한편, 정상세포가 암세포로 변형될 때 상승조절되어 , SP1, SP3, SP4는 DNA의 암세포변형을 중개함......암세포성장, 생존, 이동/침습, 염증 및 약제 내성과 직접 관련됨.(위대췌장암-유방전립선폐암-신경종에서 예후불량인자).... SP1, SP3, SP4는 원래 전형적인 암유전자가 아니지만 스트레스에 노출된 결과 [열 및 저산소증에 노출로 인한 단백질변형시 heat-shock protein발현을 조절하는, heat-shock response로 인해 생성되는 HSF1(heat-shock factor1)도 마찬가지] 생성되는 Non-oncogenic Addiction(NOA: 비암유전자부가 유전체)로서, 치료제 타겟부위로 매우 중요....즉, 어떤 스트레스가 주어졌을 때, curcumin, aspirin and metformin 등을 사용하면 SP TFs억제를 통해 암세포증식을 막는 chemoprevention효과를 얻게됨.. 

--**NF-κB and IRF pathways: cross-regulation on target genes promoter level...crosstalk between pathways activated by RIG-I(IFN-1반응유도) and TLR3 receptors(NFkB활성유도) in response to pathogens(바이러스)...crosstalk diagram of the IRF - NF-κB pathways. ....members of the NF-κB family may directly impact regulation of IRF family, while IRF members impact regulation of NF-κB family rather indirectly, via other transcription factors such as AP-1 and SP1. =바이러스감염직후 IFN-1의 초기증산반응이 지연되는 이유.

---**COVID19감염시 병인기전의 특징은 COVID19에 의한 NRF2 차단/ACE2 증가, 초기 IFN-I 저하/TGF-1beta 증가, TLR4 증가, IFN-1의 지연성 과다분비(STING장애), Th17오버슈팅으로 인한 ARDS/폐렴-패혈증성쇽/다발성장기부전MODS 등이 제일 중요  ::: 항말라리아제인 pyronaridine은 IFN-1증산작용이 있는데 반해, nrf2 활성기능이 있는 HCQ/CQ/아르테미시닌의 단독투여는 일반적인 nrf2활성제들처럼 IFN 1을 여전히 감소시키기에 감염초기에 바이러스박멸이 곤란한 문제를 가지고 있음 [RA/SLE환자에서 HCQ의 치료효능은 IFN I감소기전을 역이용해서 과다항진된 면역시스템을 하향조절하는데에 있음 !!], 따라서, COVID19감염증상 발현시에는 HCQ/아르테미시닌에, 아지트로마이신과 아연에 더하여 초기에 IFN I을 추가투여를 고려하거나, sirt1활성제(Th17을 오히려 하향조절함)이면서 동시에 nrf2활성효과를 가지고 있는 트리메타지딘,  비타민D, B3, 알파리포산-안토시안, 또는 커큐민-설포라판 등의 NOX2 inhibitor기능을 가진 nrf2 activator>sirt1 activator를 병용투여하여 IFN-1상승을 유도??? + COVID박멸하면서 동시에 STING장애 해결+ Th17오버슈팅을 차단하고, 이에 더하여 NAC로 TGF-1beta를 차단하여 local/systemic fibrosis와 ARDS진행을 차단해 주거나 아예 피라맥스 선택을 고려할 것....-----

^^TGF-1beta 활성 경로 : viremia-폐섬유화/ARDS 유발 경로

^^STING 활성 경로: cGAS/STING/TBK1/IRF3 innate immunity pathway....LPS-induced TLR4 activation(inc.expression of proinflamm.cytokine such as IRF3, MAPK, NFkB) : 패혈증성쇼크/MODS유발 경로 : IRF3는 인터페론의 지연성 과다분비와 연결됨.

***HCQ and (intranasal) IFR-1 for the Prophylaxis and Early Treatment of Covid-19-Current Clinical Advances :: [COVID19노출전 예방목적 사용시, 말라리아 예방스케쥴 따를 것...1주간격 1회 400mg스케쥴]pre-exposure prophylaxis나 post-exposure prophylaxis[COVID19환자접촉후 예방은 5일간 매일 400mg-아지트로마이신-아연 3중요법..비강내 IFN투여 추가 고려]에 80%효과...
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[[The Role of Natural Products in Targeting Cardiovascular Diseases via Nrf2 Pathway: Novel Molecular Mechanisms and Therapeutic Approaches]]

**NRF2활성유도제들(phthalide, Catechin Chalcone DiarylHeptanoid) 작동경로요약

A>Nrf2생성유리 상승조절 경로 활성(직접 효과) : Cul3-Rbx-E2-Ubcomplex=2Keap1=Nrf2 복합체상태를 p62자극함으로써 nrf2 inhibitor인 keap1은 탈락되고 free Nrf2만 세포질로 유리되어 나옴 : 핵내로 유입되어 sMaf-Nrf2복합체 이루어 Nrf2타겟유전자인 ARE gene부위를 활성/전사시켜서 결국 항산화단백질 및 phase II 제독효소 생산촉진 :심장보호작용=협심증/심근경색/뇌졸중예방효과 발현 ...nrf2활성의 직접적 효과(아래에 정리함)

1>Keap1의존경로 : *Keap1의 cysteine변형 *Nrf2/keap1상호작용 해체로 free Nrf2유리

2>Keap1비의존경로 :*epigenetic regulation *protein kinases 인산화로 free Nrf2유리

B>Nrf2와 연관된 세포 경로 활성(간접 효과) : 1>2>3>결과로 심뇌보호작용 촉진 보조

1>ROS 저하 + 글루타치온 수준 상승조절 : *GRD상승(NADPH와 GSSG로 부터 NADP+, GSH생성증가) *GPX상승(GSH를 GSSG로 변환하면서 과산화수소를 물로 바꿈)

2>NFkB와의 crosstalk.....NFkB유리/활성억제 = 염증상태 개선 보조. : *IKb-NFkB복합체의 분해를 억제  == I-kB의 탈락 및 I-kB kinase 인산화 억제를 통해. 

3>foam cell 조절 : 대식세포내로 oxLDL이 유입되는것을 억제(SR-A, CD36, LOX-1억제통해) +대식세포로부터 콜레스텔로방출을 촉진(ABCA1상승시켜서 ApoA1생산을, ABCG1, SR-B1상승 통해 HDL생산을 촉진 ---혈관손상 및 동맥경화병변 발생 억제 +플라크 해소촉진

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[[Sirt1/Nrf2 signalling pathway prevents cognitive impairment in diabetic rats through anti‑oxidative stress induced by miRNA‑23b‑3p expression]]

***SIRT1 활성유도제들은 항염-항산화-항노화-세포수명연장/자살방지기능을 나타내며, SIRT1/nrf2 신호경로는 산화스트레스 저항기전 및 뇌세포내 miRNA-23b-3p상승조절기전으로 학습/기억 등 인지기능악화를 예방할 수 있기에 치매/파킨슨병/저산소성뇌손상의 예방과 치료에 유망함... 

[[Relevance of SIRT1-NF-κB Axis as Therapeutic Target to Ameliorate Inflammation in Liver Disease]] 

한편, SIRT1은 간에서 포도당, 지질, 콜레스테롤 항상성을 유지하며, 그 촉매활성이 NAD+의 세포가용성에 따라 달라지는 촉매이자 대사센서로 작용하는 classIII 히스톤 탈아세틸화효소로서, SIRT1과 염증반응의 마스터조절자인 NFkB사이에는 상호길항see-saw조절관계에 있음 : NFkB도 물론 SIRT1을 억제할 수 있으나 (그결과 NAFLD및 간염 유발) SIRT1은 NFkb의 p65 서브유닛을 탈아세틸화하여 세포핵으로부터 NFkB를 제거하기에 SIRT1활성유도제들은 NAFLD 등 지방간 및 간염 및 면역/염증질환치료제로서도 매우 중요함..

[[The systemic role of SIRT1 in exercise mediated adaptation]]

>세포에너지요구량은 신체 운동 중에 쉽게 변경되어 NAD+ 의존성 라이신 데아세틸라제 SIRT1을 포함한 대사 과정의 단백질 신호를 통해 적응반응을 일으킴...규칙적인 운동은 신경퇴행성질환 환자의 신장, 간, 뇌에서 SIRT1 수준을 회복시키는 전신적 적응을 유발함으로써 세포대사과정을 정상화하고 이러한 질병의 중증도를 약화시킴....골격근에서 SIRT1의 과발현은 근핵의 수를 증가시켜 근골격계의 부상후 회복과정을 개선함과 더불어 동화작용을 상향조절하고 이화작용 과정을 하향조절하여 근육 비대에 적극적으로 관여함

>액틴에 미오신 중쇄를 부착할 때마다 모든 부착과정에는 ATP가 필요하기 때문에, 고강도운동은 골격근으로 하여금 그에 합당한 충분한 양의 ATP를 생산하도록 요구하게 됨....이 ATP생성에는 미토콘드리아 전자 전달 사슬에서 전자의 이동 및 다른 세포질 및 미토콘드리아 분자도 필수적임.. NAD는 전자 전달의 핵심 요소로서, NAD의 환원 및 산화 (NADH : NAD+ ) 형태의 비율은 산화 환원 항상성을 반영하며, 이는 세포 구획 및 대사 속도에 따라 달라짐.  

>LDH(젖산-탈수소효소)시스템은 NAD+ : NADH 비율을 반영하는데,  미토콘드리아에서 세포질보다 약 100 ~ 1000 배 더 높고 NAD +: NADH 비율은 신진 대사 변화와 반드시 나란히 병행하여 변하지는 않음...[ 1 ]. 그러나 sarcolemma에서는 NAD+ : NADH 비율이 증가하면 SIRT1 mRNA와 단백질 수준의 발현이 상승되므로[ 2 ]. 신진 대사를 크게 상승변화시키는 신체 운동이 NAD+ : NADH 비율을 변경시킴과 동시에 그 결과 SIRT1의 강력한 유도를 야기한다는 것은 당연지사임.이며, 이는 뇌-심장-간-신장-골격근에 두루 영향을 미침

-----[내인성 SIRT1 및 외인성 SIRT1 activator의 기능들]-----------
Sirtuin 1은 S. cerevisiae 에 있는 Sir2 유전자의 동족체인 sirtuin 계열 단백질의 구성원이며 sirtuin 계열의 구성원은 sirtuin 핵심 도메인이 특징인데 4 개의 클래스로 그룹을 나눔...인간의 sirtuin의 기능은 아직 확정되지 않았으나 효모 시르투인 단백질은 후성유전적 유전자 침묵을 조절 하고 rDNA의 재조합을 억제하는 것으로 알려져 있음.....지금까지의 연구에 따르면 인간 시르투인은 mono-ADP-ribosyl트랜스퍼라제 활성을 가진 세포내 조절단백질로 기능할 수 있는데, 이 유전자에 의해 코딩된 단백질은 sirtuin 계열의 클래스에 포함됨
>[인슐린]Sirtuin 1은 인슐린저항성이 높은 세포에서는 하향조절되며 그 발현을 유도하면 인슐린감수성이 증가 = sirt1분자가 인슐린 감수성 개선과 관련이 있음을 시사. [9] 또한, SIRT1은 필수적인 대사 조절 전사 인자들인 PGC1 알파 / ERR 알파 complex의 구성요소들을 탈아세틸화 하고 그 활성에 영향을 미침- 
>[p53]포유류에서 SIRT1은 p53 단백질 을 탈아세틸화하여 비활성화시키며 autophagy를 자극함(=열량제한으로 인한 영양분섭취제한시 SIRT1이 선택하는 대안임) ....
>[노화]인간의 노화는 chronic, low-grade inflammation이 특징인데, NF-κB는 염증과 관련된 유전자의 주요 전사조절제임...sirt1은 라이신 310에서 NF-κB의 RELA / P65 서브 유닛을 탈아세틸 화하여 NF-κB-조절 유전자의 발현을 억제함으로써 염증-노화의 개선 통한 수명연장을 유도함
>[자가면역질환] 내인성SIRT1은 선천면역에 관련된 T헬퍼17 세포를 활성화하는 역할을 수행......때로, sirt1활성유도목적으로 만든 합성의약품 투여는 자가면역질환을 유발하거나 악화시킬 수도 있음...그러나, 외인성SIRT1 activator(메트포르민, 레스베라트롤, 리마그린 등)투여시 T17세포의 분화/활성을 억제함이 확인되었음  
>[중독] SIRT1은 D1 유형 도파민성 중간가시뉴런 내의 HDAC1 및 AP-1 프로모터 복합체와 함께 중독의 병인에 밀접하게 관련되어 있음.
>[상호 작용]Sirtuin 1은 HEY2 , PGC1-alpha , ERR-alpha , 및 AIRE 와 상호 작용하고 있음.... Mir-132 마이크로RNA는 Sirtuin 1 mRNA와 상호작용하여 단백질발현을 감소시킴으로써 비만자의 인슐린저항을 유도함 
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>>2020.09.24 어린이에겐 힘 못 쓰는 코로나19... '이유' 밝혀졌다 =美 연구팀 "선천성 면역 강한 덕분"
어린이의 코로나19 증상이 경미한 이유를 밝혀낸 연구 결과가 나왔다. 보통 어린이들은 성인보다 면역력이 약해 같은 질병에 걸려도 더 위험한 경우가 많다. 지난 2009년에 유행했던 신종플루도 성인보다 어린이에게 치명적이었다. 그런데, 코로나19의 경우 다소 다른 양상을 보인다. 어린이들은 코로나19에 걸려도 증상이 가벼워 마치 감기처럼 지나가는 경우가 많은 것이다. 최근 학술지 '사이언스 중개의학(Science Translational Medicine)'에는 어린이의 코로나19 증상이 경미한 이유를 밝혀낸 연구가 게재됐다.
==코로나19 소아 환자, '선천성 면역' 수치 더 높다==
미국 알버트 아인슈타인 의과대 연구팀은 미국 뉴욕 몬테피오레 병원에 코로나19로 입원한 성인 환자 65명과 소아 환자 65명을 비교 분석했다. 그 결과, 성인은 기계 호흡이 필요할 정도로 악화된 비율이 37%였던 반면, 아이는 기계 호흡이 필요할 정도로 악화된 비율이 8%에 불과했다. 사망률 또한 성인은 28%, 소아는 3%로 큰 차이를 보였다. 연구팀에 따르면 소아 환자에게서는 '선천성 면역'과 관련된 사이토카인 수치(IL-17A=Th17A)가 성인보다 상당히 높게 나타났다. 연구팀은 이 사이토카인 수치가 높을수록 코로나19의 주요 증상 중 하나인 '급성호흡곤란증후군(ARDS)'이 생길 위험이 줄어든다고 봤다....(해석)실은 외부병균들에 대한 Th17A 또는 IL-17A세포의 보호반응 균형조절의 적정성이 강력하다고 표현해야 맞는 설명임...원래 Th17세포는 선천면역과 후천/적응면역의 교차로에 위치하므로, Th1(CMI관련세포)/Th17비율이 중요한데 Th17세포반응이 너무 약하면 점막의 감염성질환 발생이 잦고, 너무 강하면 오히려 사이토카인폭풍이 야기될 수 있기때문...Th17는 면역메모리와도 관련됨...내인성SIRT1은 Th17세포의 선천면역 및 면역기억을 균형조절함으로써 보조하지만, 외부에서 투여한 외인성 SIRT1 activator는 Th17세포를 활성화 하기도 하지만 분화반응을 무디게 하기도 함( Th17세포의 오버슈팅으로 인한 사이토카인폭풍발생 방지 가능)..
==과도한 '후천성 면역'이 코로나감염 증상 악화의 주범==
사람의 면역 작용에는 두 가지 유형이 있다. '선천성 면역'과 '후천성 면역(적응 면역)'이다. 선천성 면역은 태어날 때부터 있는 것으로, 모든 종류의 병원체가 침입했을 때 빠르게 반응하는 역할을 한다. 후천성 면역은 일단 병에 걸린 후 항체를 형성해 생기는 것으로, 특정 바이러스나 미생물을 표적으로 반응하는 것이다. 예컨대 홍역에 한 번 걸린 후에는 다시 걸리지 않거나, 인공적으로 항원을 만들어 체내에 주사해 특정 질환을 예방하는 등 방식이 후천성 면역에 해당한다.
코로나19로 사망했거나, 기계 호흡이 필요할 정도로 심각한 증상을 보인 환자들은 무사히 회복한 환자들보다 '중화항체' 수치가 높았다. 중화항체는 후천적 면역 작용으로 인해 생기는 것으로, 특정 바이러스에 감염된 후 그에 대응해 만들어지는 항체다. 연구팀은 이를 근거로 심한 코로나19 증상이 지나친 적응 면역으로 인해 발생하는 것으로 추측했다. 면역 반응이 제대로 이뤄지지 않아서 증상이 심해진 것이 아니라, 오히려 과도한 면역 반응으로 인해 염증 반응이 심하게 나타났다는 의미다.
=="현재 개발 중 백신, 도움 안 될 가능성 있다"==
이번 연구 결과는 앞으로 코로나19 백신을 만드는 데도 유의미한 영향을 미칠 것으로 보인다. 연구를 주도한 벳시 해롤드 박사는 "현재 개발 중인 대부분의 백신 후보는 중화항체 수준을 높이는 것을 목표로 하고 있다"며 "그러나 중화항체가 풍부한 혈장은 이미 증상이 나타난 성인에게 도움이 되지 않을 가능성이 있다"고 말했다. 그는 이어 "코로나19 백신에 선천성 면역을 높이는 등 다른 방법으로 면역을 촉진하는 백신을 고려해볼 수 있을 것"이라고 덧붙였다.

--TH17A=IL-17A를 만들어내는 Th세포군. 거의 모든 자가면역질환(SLE, RA, 강직성척추염 등)을 유발--MSM 및 sirt1활성제에 반응함.

T 헬퍼 17 (Th17) 세포는 CD4+ T 세포의 중요한 subset  ::: 신체 조직을 침범한 세포외 감염성 병원체를 점막표면에서 제거하는 기전 수행에 매우 중요....면역에 있어서 Th17 세포의 극히 중요한 역할을 수행하고 있음에도 불구하고 면역체계가 이 Th17세포 유형의 생산 및 유지를 어떤 방식으로 조절하고 있는지는 아직 완전히 확립된 상태는 아님, 특히, 이러한 세포의 가소성 또는 다른 CD4+ T세포 subset로 전환 분화하는 동적 능력은 대부분 특성화되지 않은 채 남아 있음..........면역체계가 걸러내지 못한채 체내에 남게 되면  IL-17같은 염증향cytokines의 증산 통해 알레르기 및 자가면역질환이 야기됨........한편 naive T cell에서 Th-17cell로의 분화는 활성화된 항원생산세포들이 분비하는 특정 cytokines들이 있어야 하는데 IL-6(또는 IL-21)및 TGF-beta가 분화에 있어 자극제로 작용하며, TNF-alpha, IL-1beta, IL_23, sodium등은 분화를 더 강화시킴 즉, Th17 세포 유도는 IL-6와 TGF β 또는 IL-21과 TGF β의 조합을 통해 발생.......한편, VD, retinoic acid, SOCs1m SOCs3등은 Th17분화억제에 관여.....분화된 Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, GM-CSF, IL-9, IL-10 및 IFN γ 를 포함한 다양한 사이토카인들을 생산하며, 이는 사이토카인 환경에 따라 다름.....Th17계통으로 정의된 key transcription factors로는 retinoic acid receptor-related orphan receptor(ROR)-gamma(RORgamma) 및 RORalpha등이 있음....나이브 CD4+T 세포를 Th17 분화로 유도하는 데 관련된 다른 전사 인자로는 STAT3, 인터페론 조절 인자 4 (IRF4), 아릴 탄화수소 수용체 (AHR), NOTCH 및 BATF가 있음.........RA SLE, BA, MS, Psorisis, IBD(CD/UC), type1DM 모두 Th17병인기전이 관련됨.....HCQ는 Th17개체군 감소를 통해 IL-6, IL-17 및 IL-22의 생성을 억제함으로써 SLE 증상을 개선...  

....말초혈액에서 볼 수 있는 T cell subset중에서  염증향 subset에는 Th1 및 Th17, 항염증subset에는 Th2와 Treg가 있으며 염증시에는 염증향subset의 상승, 항염증subset의 저하를 볼 수 있으며 Th1과 Th17사이에는 서로 moderate negative correlation을 보임...더불어 단핵구(Mo)와 자연살해세포(NK)subset을 포함하는 innate immunity에서 증요한 활동체들로는 IL-1beta, IL-6, IFN-gamma등 염증향 사이토카인들은 상승, 반면에 항염증사이토카인인IL-10은 저하됨 .....Th17세포와 Treg세포는 공히 CD4+T cell에 속하지만 Th17은 염증악화, Treg(Treg17)은 염증저하효과발현을 수행함 

--------[Th17세포 정리]-------
Th17, Th17 cells, T helper 17 cells는 염증 전(proinflamm.) 도움T 세포 중에서 인터루킨17 (IL-17)을 생성하는 집단을 뜻한다. 그들은 조절 T 세포와 관련되며, Th17s을 분화시켜 실제 조절 T세포 분화를 억제하는 신호들과 관련된다. 하지만, Th17s는 발달상에 있어서 Th1, Th2와는 분명히 구별된다. Th17세포는 점막 장벽을 유지하는데 중요한 역할을 하며, 점막 표면에서 병원체를 없애는데 기여한다. 하지만 이 세포군의 활성(증식-분화)과다 및 조절장애(=Treg.cell감소)는 다발성경화증, RA, SLE, 기관지천식, IBD(CD/UC), 제1형DM 등 자가면역 질환과 염증성 질병과 연관되며, 반면에 점막 표면에서 Th17세포가 줄어드는 것은 만성 염증과 미생물이 전이되는 것과도 연관된다.
==Th17 세포의 분화
병원체와 접촉한 후 활성화된 항원제시세포(APCs, antigen presenting cells)로부터 생산되는 사이토카인들, 즉 형질전환 증식 인자 베타 (TGF-β), 인터루킨6 (IL-6), 인터루킨21 (IL-21) 인터루킨23 (IL-23) 등은 naive(미접촉) T cell로 부터 Th17의 분화(전환)에 기여한다는 것이 쥐와 사람에서 확인됐다. 이때 Th17 세포 분화의 중요조절 타겟으로는 Stat3 (Signal transducer and the activator of transcription 3)과 RORγ(retinoic acid receptor-related orphan receptors gamma)와 RORα 등이 있다. Th17세포는 궁극적으로 그들의 분화 프로그램을 바꿔서 보호 세포(선천면역 관련) 또는 전염증성(proinflamm.) 병원성 세포가 되도록 하는데, IL-6과 TGF-β에 의해 유도되며 선천면역을 담당하는(보호작용을 하는) 비병원성의 Th17세포는 따로 Treg17 세포라 따로 지칭하며, 전염증성(병원성...proinflamm.cytokine분비의 주범) Th17세포는 IL-23과 IL-1β에 의해 주로 유도된다. Th17세포 자신에 의해 생성-분비되는(autocrine) IL-21는 Th17세포의 또다른 분화경로를 발동시키게 되며, 한편. Th1의 주요 분화인자인 인터페론감마(IFNy)와 Th2 분화의 주요 활성인자인 IL-4들은 모두 Th17의 분화를 억제하는 것으로 나타났다.
==Th17 세포의 기능
Th17 세포는 병원체로부터 몸을 보호하는 적응 면역에있어서 중요한 역할을 한다. 하지만, 곰팡이균에 대항하는 면역은 특정부위에만 제한적으로 나타나며 해로운 효과들이 관찰되었다. 그들의 주요 효과 사이토카인(effector cytokines)은 IL-17A, IL-17F, IL-21과 IL-22 등이다. Th17은 종양의 위축을 매개하는것이 쥐에서 나타났지만 또한 결장(colon)의 염증에 의해 자극되어 종양형성을 촉진하는 결과 또한 쥐에서 나타났다. 다른 도움 T 세포들과 마찬가지로, Th17 세포는 병원체에 반응하는데 있어 B세포와 밀접하게 연관된다. Th17세포는 CXCL13 키모카인(chemokine) 신호전달을 통해 B세포 보강과 관련되며, Th17 활성은 항체 형성을 도울 수 있다.
==Th17세포 관련 질병
Th17세포의 조절장애는 자가면역 질환과 염증에 관련된다. 자가면역성 질환의 경우, Th17세포의 과도한 활성은 류마티스 관절염의 경우처럼 불필요하게 많은 양의 염증을 일으킬 수 있다. Th17세포는 점막 면역을 유지하는데 필요한 것으로 알려져 있다. HIV의 경우를 보면, Th17세포가 줄어드는것이 만성 염증에 기여 할 수도 있다.
---[SIRT1 activator투여의 잇점 정리]----------
[[Sirtuin-1 Activation Controls Tumor Growth by Impeding Th17 Differentiation via STAT3 Deacetylation]]
<중점정리>
=SIRT1활성제는 activation impedes Th17 cell 의 STAT3 deacetylation 및 Rorc promoter결합능을 억제시키며 그 결과 Th17분화를 억제함으로써 생쥐에서 종양성장을 억제하고 환자에서 TRh17 빈도를 감소시켰으며, SIRT1 activators [리마그린, 메트포르민, 레스베라트롤]들은 암환자들에게서도  IL-17A protumor functions을 직접 억제 타겟팅하여 사용할 수 있음
<배경>
Sirtuin-1은 특정단백질의 탈아세틸화를 통해 다양한 세포의 염증과정에 있어서 결정적인 조절자임이 입증되었음  
내인성(Basal) SIRT1 활성은 (생쥐실험상)Th9을 제한하고 Th17분화를 증가시켰으나, 약리학적(활성제를 외부에서 투여) SIRT1 activation의 T세포 분화 및 항종양반응은 불분명했었는데, 저자들의 실험결과로 드러난 것은  SIRT1 pharmacological agonists 투여로 생쥐와 사람에게서 공히 Th17세포 분화를 선택적으로 억제한다는 것임 
SIRT1 activation은 Th17세포내에서 ^STAT3 deacetylation을 차단하여 핵내로의 전위, RorC 프로모터에 결합하여 전사 유도되는 모든 능력을 감소시켰고 또한, Th17세포의 IL-17A,F 및 IL-21, 22, 23R 분비를 차단함으로써 그 하부의 반응들, 즉 VEGF-A 생산-->종양성장 및 혈관신생의 모든 과정을 억제시킴으로써 tomor microenvironmemet를 결정적으로 억제함이 확인되었음(wet typeAMD억제도!!) 
SIRT1 agonists투여는 Th17 cell differentiation차단을 통해 결국 생쥐에서 종양성장을 감소시켰고 암환자들에게 투여한 SIRT1 agonist 메트포르민은 Th17세포의 분화빈도와 STAT3 acetylation levels을 모두 저하시켰음..... 결론적으로, SIRT1 activators 들은 IL-17A기능을 직접 타겟팅해서 Th17분화를 억제함 통해 종양성장을 억제한다고 볼 수 있음 
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>>2020.09.25 운동의 놀라운 효과… 코로나19도 억제한다고?

근육 호르몬 '이리신'의 다양한 효능

운동하면 근육에서 분비되는 이리신 호르몬이 코로나19 바이러스를 억제한다는 사실이 밝혀졌다. 운동했을 때 분비되는 호르몬 ‘이리신(Irisin)’이 코로나19 바이러스를 억제한다는 연구가 나왔다.

상파울루주립대 미리아네 데 올리베이라 박사팀이 학술지 '분자 세포 내분비학(Molecular and Cellular Endocrinology)'에 발표한 연구에 따르면 운동을 하면 근육에서 나오는 호르몬 ‘이리신’이 코로나19 치료 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.

운동호르몬 이리신, 코로나19 억제 효과

연구팀은 코로나19 바이러스 복제와 관련된 1만4857개 유전자를 대상으로 이리신의 효과를 시험했다.

그 결과, 이리신 호르몬이 TLR3, HAT1, HDAC2 등 유전자 발현을 줄여, 코로나19 바이러스 복제의 핵심 유전자 ‘ACE-2’를 억제한다는 사실을 밝혀냈다. ACE-2 유전자는 코로나 바이러스가 신체에 침투하는 데 쓰이는 수용체다.

또 연구팀은 이리신이 코로나19 바이러스가 신체에서 복제되는 것을 막는 ‘TRIB3 유전자’의 복사 수준을 3배로 높인다는 것도 밝혀냈다. 연구팀은 “TRIB3 유전자가 부족하면 집단감염에 쉽게 노출되는 등 코로나19 바이러스 억제에 중요하다는 사실은 여러 연구에서 입증됐다”며 “TRIB3는 나이가 들수록 감소하므로 고령층은 특히 주의해야 한다”고 말했다.

바이러스 억제뿐 아니라 뼈, 뇌 튼튼하게 만들어

운동호르몬 이리신은 코로나19 바이러스 억제뿐 아니라 전신에 다양한 건강 효과를 준다고 알려졌다.

미국 하버드의대 브루스 스피겔만 교수팀은 2018년 이리신이 뼈를 튼튼하게 만든다는 사실을 밝혀냈다. 연구팀은 세포실험을 통해 이리신이 유해한 과산화수소로부터 골세포를 보호하고, 뼈를 다시 만드는 ‘스클레로스틴 단백질’ 생산을 늘린다는 사실도 증명했다.

이리신은 치매도 예방하는 효과가 있다. 미국 컬럼비아대학 의대 오타비오 아란시오 박사팀은 2019년 기억을 담당하는 ‘해마’에 이리신이 존재하고, 치매 환자 해마에는 정상인보다 이리신이 적다는 사실을 연구를 통해 밝혀냈다.

연구팀이 쥐의 해마에서 이리신을 없애자 뇌에서 신호전달 기능을 하는 '시냅스'가 약해지면서 기억력이 떨어지는 것을 확인했다. 반대로 이리신을 늘리자 시냅스 기능과 기억력이 회복됐다. 현재 컬럼비아대학 연구팀은 이리신을 치매 치료에 적용하는 연구를 진행하고 있다.

이리신은 지방을 ‘갈색지방’으로 바꿔 체중을 감소시키는 효과도 있다. 중성지방과 지질로 이뤄진 ‘백색지방’이 염증을 일으키는 것과 달리, 갈색지방은 혈당을 분해하고, 체중 조절에 도움을 준다. 또 이리신은 면역체계를 작동시키는 ‘사이토카인’을 방출하고 염증을 잡아먹는 ‘대식세포’도 활성화시켜 바이러스로부터 몸을 보호해준다.

이번 연구에서 올리베이라 박사팀은 지방 조직이 ‘코로나19 바이러스 저장소’로 쓰인다는 것도 발견했다. 연구팀은 “비만인 사람은 일반인보다 이리신 수치가 낮고, ACE-2 수용체 수치가 높은 경향이 있다”며 “이는 비만인 사람에게 심각한 질병이 발생할 위험이 더 크다는 것을 보여준다”고 말했다. 

운동을 통해 이리신이 분비되면 코로나19 바이러스를 억제할 수 있고, 증상을 악화하는 비만까지 개선하는 이중 효과가 있다고 설명했다. 올리베이라 박사는 “이번 연구는 코로나19 치료의 실마리를 발견한 것”이라며 “이리신이 코로나19 바이러스를 어떻게 조절하는지 파악하는 추가 연구가 필요하다”고 말했다.

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[[Can Activation of NRF2 Be a Strategy against COVID-19?]]

[[SARS-CoV2-mediated suppression of NRF2-signaling reveals potent antiviral and anti-inflammatory activity of 4-octyl-itaconate and dimethyl fumarate]]

 

**((최종정리))nrf2 down-regulation, IFN-1감소//ACE2발현증가, TGF-1beta증가, TLR-4증가가 특징인 COVID19감염시 nrf2 activators 투여로 얻는 잇점들^^1)첫번째 효과는 free nrf2증가로 세포막의 ACE2발현이 감소, 그 결과 숙주세포내로의 바이러스침입을 억제함, 한편, nrf2 activator 투여효과는 항바이러스반응과 관련된 IFN활성과 전혀 무관함(nrf2는 원래 ACE2증산 및 세포막 발현을 억제 + 인터페론유전자자극체(STING) 및 IRF3 발현을 억제함=IFN감소...IFN-1의 항바이러스기전까지 고려한다면 VC를 함께 투여하는 것을 고려!!...nrf2 activator작동기전은 렘데시비르나 HCQ작동기전과 겹치지않음이 확인되었음!!).....자세히 보면, p62-induced nrf2 activation과 유사하게 작용함...세포질내 Protein kinase R(PKR)이 p62를 작동하여 keap1-nrf2복합체상태에서 nrf2 inhibitor인 keap1을 탈락시zl고 그 결과 증가된 free nrf2가 핵내로 이동하여 전사됨, 이로써 ARE유전자로부터 항산화효소 및 제2상해독관련효소가 증산되고 ^^2)그 결과  바이러스감염으로 촉발된 염증향사이토카인 및 염증관련물질의 폭증으로 야기되는 (TGF-1beta경로)CSS/ARDS, (TLR-4경로관련)sepsis/MODS등을 억제할 수 있게 됨... 그 중에서 antioxidant HO-1은 (PKR-eIF2 경로활성과 함께) 바이러스사멸기전을 함께 주도하고 있기에 가장 중요......^^3)HO_1은 바이러스복제의 모든 과정을 억제시킬뿐 아니라 사멸을 유도하고 있는데, heme을 산화하여 biliverdin, CO, Fe2+로 분해하고 BV은 바이러스폴리펩티드의 성숙을 차단, CO는 NOX억제경로로 ROS생성차단, fe2+는 바이러스의 RNApolymerase를 차단함으로써 결국 바이러스사멸을 유도하고 있음 ...또한, 세포질내 PKR은 nrf2활성 유도작용에 더하여 소포체(ER)에 있는 PKR-유사 kinase의 활성 공조를 통해 eIF2(유핵세포개시인자)를 인산화시킴으로써 바이러스polymerase의 번역을 억제하여 바이러스의 비구조단백 생산--genome 복제 및 viral mRNA전사/번역 통한 바이러스 구조단백 생산 억제까지 담당하고 있음 

*바이러스감염에 대한  가장 중요한 선천면역반응으로서 숙주세포의 IFN-1생산반응은 패턴인식수용체(PRR)의 활성 통해 발생됨.. RNA바이러스의 경우, 바이러스RNA와 RNApolymerase를, retinoic acid inducible gene I (RIG-I)-like receptors가 먼저, 그리고 곧 melanoma differentiation associated protein 5(MDAP5)가 감지하고  mitochondrial antiviral-signaling protein (MAVS=IFN-beta promotor stimulator IPS-1)관련 모집반응을 일으킴.....한편, DNA바이러스인 경우, 바이러스 DNA는 DEAD-box protein (DDX) 41, cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), 및 γ-IFN-inducible protein 16 (IFI16)에 의해 감지되며 이 모두는 결국stimulator of IFN genes (STING)의 활성을 유도함 ..... MAVS모집 및 STING 활성은 TANK-binding kinase 1 (TBK1)의 추가모집 및 IRF의 인산화를 이끌어내고  핵으로 이동시켜 IFN증산에 일차적으로 반응하는 IFN regulatory factors (IRFs)의 전사활성을 유도함.... 세포질내 RNA polymerase III 는 외부에서 유입된 foreign and aberrant DNA를 RNA로 전환시키고, RIG-1은 RNA의 3중인산을 감지하기 때문에 RNA polymerase III는 RIG-1경로 통해 일어나는 선천면역반응을 개시하는 DNA센서로 역할을 함... 증산된 IFN은 세포에서 분비되어 IFNAR1 / 2에 결합하여 JAK / STAT 활성화를 유도하고 활성화 된 interferon stimulated gene인 ISGF3 trimer 또는 STAT1 dimer는 ISRE 또는 GAS 서열에 결합하여 약300여개의 ISG의 발현을 촉진함으로써 바이러스들을 억제함....바이러스는 각자 나름대로의 특이한 대처방식을 개발해내어 인터페론의 공격으로부터 자신을 보호하고 있음

*HSV는 DNA바이러스로서 숙주세포내로의 침습은 IFN-1이 충분할 때 더 왕성한 특성을 가지는 반면, COVID19는 RNA바이러스인데, 침습 특징은 내인성nrf2 저하를 통해  IFN-1 생산분비 저하, 반면 세포막의 ACE2증가될 때 숙주세포내로의 침습이 왕성하게 되는 차별성이 있음.....RNA바이러스는 침습초기에 바이러스에 의해 내인성nrf2하향조절, 이에 따른 세포막ACE2증가 및 IFN-1감소(바이러스의 nucleocapsid탈각신호에 따른 (IFN-1을 생산하는)STING반응 발현을 하향조절된 nrf2가 감쇠 및 지연시킴...그러나, 이 현상은 바이러스genome복제시점이후 autophagy내에서 keap1이 탈락된 상태로 세포질내로 유리된 free nrf2의 자극으로 인해 극복이 되는데, 이 때는 오히려 STING활성 및  IRF3전사활성으로 인한 IFN-1의 지연성, 과다분비현상을 유발함

=**세포내 내인성nrf2 작용은 평소에는 세포막 ACE2발현 억제 + IFN-1생성관련 STING전사발현억제함(IFN-1증가시 또는 nrf2활성증강시 세포막의 ACE2발현은 감소함!!)....ACE2거쳐 숙주세포내로 들어온 바이러스 nucleocapsid uncoating 및 바이러스단백증산신호로 자극받은 cGAS/STING발현을 내인성nrf2는 감쇠반응으로 계속 repressing유지함 (=그 결과, IFN-1,3생산억제, 반면에 ACE2생산은 증가)......바이러스genome복제가 발생되면서 비로소 오토파지에서 세포질로 유리된 free NRF2는 of HO-1 생산하여 그 결과 ^^발생된 Fe2+는 divalent metal-binding pocket of the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of SARS-CoV2에 결합하여 genome복제를 억제((빌리베르딘은 구조단백 성숙 억제, fe2+는 RNA복제 차단, CO는 NOX억제 통해 ROS발생차단)), ^^HO-1은 인산화거쳐 IRF3와 결합하여 전사됨으로써 IFN-1생산이 재개됨....한편, 바이러스구조단백 번역단계에서는  숙주세포내의 double-stranded RNA-activated protein kinase R (PKR)가 작동되어 eIF2를 인산화함으로써 바이러스구조단백 증산 억제 + PKR작동은 p62를 인산화시켜서 nrf2-keap1복합체의 오토파지를 촉진, 유리nrf2를 세포질내로 방출, nrf2활성을 본격재개시킴

=Nrf2활성제는 주로 keap1이 nrf2에 결합하는 것을 차단하거나 nrf2-keap1복합체로부터 keap1탈락을 유도함으로써 nrf2활성을 촉진시킴....내인성 항산화제 생산 촉진 및 Th1경로억제/Th2경로 활성, NFkB전사차단 통해 항염작용을 나타냄으로써 다양한 만성염증질환치료제로 사용가능 ....더불어 sirt1 활성제는 innate immunity관련 Th-17A차단(자가면역질환 치료), 타겟유전자에서 NFkB전사차단작용을 나타냄.

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===암줄기세포신호3총사 : Wnt, Hedgehog, Notch --이들이 상승시 암발생 촉진..==>암줄기세포 표적 사멸 효과가 입증된 영양소 및 피토케미칼들로서는. vit.D3, EGCG. Sulforaphan, Curcumin, Piperine. Silibin (Silibin30mg은 Silymarin70mg에 필적). 그 외>제니스테인, 레스베라트롤, 쿼세틴, DIM, 파르테놀라이드(여름흰국화잎추출물) 

==일종의 STING disorder가 특징인 COVID19감염에서 Nrf2 activator 사용근거 :[[NRF2 activator의 COVID19 세포내침습 억제, 복제 억제/킬링 유도,  염증 폭증/사이토카인스톰-ARDS 및 MODS 등 합병증 억제 목적]] 

.....COVID-19는 제일 먼저 체내/세포내 NRF2를 억제함(환자의 폐 생검관찰결과 NRF2 경로 억제 -->세포막의 ACE2상향조절 유도), 또한, Nrf2 activator투여는 SARS-CoV2의 복제와 염증 반응 증폭을 억제함----그 상세기전들은 

**Nrf2활성 통해 세포막의 ACE2직접 하향조절(바이러스침입 차단) 

**1형 IFN 하향조절(IFN-1의 지연성과다분비 + NFkB활성과다로 야기되는 사이토카인스톰 방지 :: 바이러스가 야기한 IFN유전자자극체(STING)의 활성통한 IRF3생성-1형IFN의 지연성 과다생산 기전의 차단 통해)

**HO-1활성유도(HO-1은 heme을 biliverdin, fe++, CO로 분해 :: 빌리베르딘은 viral 프로테아제를 분해, fe++는 바이러스복제 차단, CO는 이차적인 ROS생성-염증 발생악화 차단..fe++와CO는 NFkB억제), 

**무너진 REDOX 항상성을 회복시킴 

**NRF2의 인산화 통해 ER에서 free pERK자극 통해 바이러스 mRNA및 구조물 복제의 모든 과정마다의 스위치 오프(pERK.[ER에 위치한Protein KinaseR-유사 kinase]는 eIF2[유핵세포개시인자]의 인산화를 유도, 이 p-eIF2가 바이러스중합효소의 전사를 차단 + 바이러스유전자 복제 차단 + 바이러스 mRNA 차단함으로써 달성) 

==[[항노화 = 결국 항염작용 및 염증개선이 중요]] p38MAPK-->COX2, NFkB-->COX2 경로 이중활성결과 염증물질이 과다생성되고, 이로 인한 전신기관 노화 및 부신의 성호르몬생산감소로 성기능이상 유발됨

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**ARE전사결과 생산단백질들 : NQO1(.환원/제독), HO-1(항산화, 항염, 제균), UDP-GT(약제/독소 제독 및 배출), Mrps(약제내성),  SRXN1/TXNRD1(과산화수소/질소산화물 제거), GCLC/GCLM(GSH생산), glutathione S-transferase(제독후 GSH재생)
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[[NAD+-dependent deacetylase인 SIRT1 세포 신호 전달 경로....SIRT1/ AMPK / PGC-1 α 경로 타겟팅....SIRT1 activators장점]]
**1)AMPK(AMP-activated protein kinase)활성 촉진신호 : 산화스트레스 및 LKB1(Ser-Thr liver kinase B1 : sirt1의 상대적 부족을 감지하고 작동됨...AMPK경로 자극체 )자극으로 AMPK는 활성되어 미토콘드리아 생산증가+지방산산화+인슐린민감도 상향조절유도
**2)NAD+/NADH비율 상향 신호
**3)SIRT1 활성신호 :
^AMPK상향조절유도신호들이 중요한데,  NAD+/NADH 비율 상향시킴으로써 발생하는 신호 및 DNA손상 신호는 SIRT1 활성을 자극함, 또한 때때로 산화스트레스자체가 SIRT1생산을 자극함으로써 SIRT1상향조절이 발생, 그 결과 LKB1탈아세틸화 통해 AMPK를 활성시키고 NAD+/NADH 비율을 저하시키는 양성피드백조절계를 형성함, 기타 SIRT1 활성관련기제들을 보면..
^SIRT1활성결과, PPAR-gamma coactivator-1alpha(PGC-1α)자극..[그결과 미토.생산촉진+지질포도당 항상성 유지+항산화방어력유지에 관여..PGC1a는 nrf1, nrf2의 활성공조자이면서 동시에 미토.생산 +당분/지질 분해 이용의 주요조절자임...항산화조절은 nrf2, FOXO3a, PGC1apha에 대한 SIRT1활성결과이며 특히 FOXO3a와 PGC1alpha의 탈아세틸화 거쳐 이루는 복합체는 MnSOD.CAT를 증산시킴...NAFLD및 hepatic steatosis시 SIRT1 activators인 레스베라트롤/쿼세틴 및 알파리포익산을 투여하는 근거는 cAMP-PRKA-AMPK-SIRT-PGC1alpha신호경로활성시킴으로써 일어나는 지방산산화유도 및 오토파지 및 항산화물질생산작용을 통해 개선시키기 때문임...소화장애에 있어서도 SIRT1은 동일한 기전으로 작동된다고 여겨짐],
^p53을 억제..[그 결과 암발생억제 + 세포자살조절을 수행...간암줄기세포단계에서는 상승되었던 SIRT1은 암줄기세포의 분화과정에서는 저하되는 현상을 보이며, 외부에서 SIRT1활성제투여로 인한 SIRT1과발현은 암줄기세포가 아닌 암세포들의 self-renewal을 회복시키며 이 과정에 관여하는 조절자는 SOX2라는 것이 밝혀져서 HCC치료에 SIRT1활성제를 투여하는 근거가 됨],
^NFkB를 억제..[세포핵유전자부위에서 전사차단과정으로 염증조절...THF-alpha, IL-1β, and IL-6 등  proinflamm.cytokines 전사발현 억제..histones,  transcription factors NF-kB  and AP-1 등을 탈아세틸화...IBD치료에 중요 .],
^UCP2(uncoupling protein2gene) 재억제.. [SIRT1은 췌장베타세포에서 원래 E2F1전사활성을 억제하지만, E2F1저하는 SIRT1발현을 오히려 상향조절함, 반면에 SIRT1활성은 인슐린분비를 억제(그로 인해 열생성증가, 지질축적, 비만유도)하고 있는 UCP2를 재억제함으로써 인슐린분비 촉진/민감도 향상]
**[[Regeneration and Aging: Regulation by Sirtuins and the NAD+ Salvage Pathway]]
고지방식이 섭취시는 NAD+소모 증대, 결과적 감소가 유발되어 (당뇨병성 말초신경염에서 보듯) 산화인산화의 저하-지질축적-신경axon손상이 유발되는데, 니코틴아미드모노뉴클레오티드((나이아신아미드, 니코틴아미드))를 투여하면 고지방식이중단 없이도 역으로  NAD+가 증산되어 산화인산화 회복-지질축적 해소-신경축삭 손상회복을 볼 수 있옴
======vitamin D 공급시 SIRT1, irisin, BDNF 증산 + IR 개선(비만 2형DM)======
**[[COVID19+INFLUENZA twindemic ]] 1형 인터페론 증산까지 고려한 방책.
>>감염확진자 ::: 피라맥스 3일요법 또는 다음의 combination therapy  5일요법---- 안토시안 1000mg#2(for IFN-1) + HCQ 800mg #2 + artemisinin 800mg #2 + bromelain 200mg #2 + EGCG/curcumin/ silymarin/ sulforaphan/piperine 4T #2 (for SIRT1 activator and nrf2 activator  ::: act-N)...그 이후 예방요법으로 복귀
>>감염예방 : (주1회 피라맥스.. 3주간 후 1 주 휴약) 또는 (주1회l)HCQ 400mg + (매일1회) 아르테미시닌 100mg + 셀레늄200mcg, 아연50mg VD5000 IU + tumeric400mg  or Quercetin400mg // bromelain 100mg +안토시안 170mg + 알파리포산600mg..바스티난엠알35mg 메트포르민500mg 
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[[1형IFN 증산+ SIRT1활성+nrf2활성((항암-항노화-항염-학습/기억증진-활력증진 +바이러스감염 예방 및 박멸))]]=10+9.....트리메타지딘-메트포르민-리포산-안토시안-타나민-브로멜린-엔테론-SAMe-HCQ-VD + VC-B3-Zn-Se-MSM-알테미시닌-커큐민or쿼세틴-아스타산친/루테인
====respiratory burst : NAD(P)H+2O -->NAD(P)+, 2O2-, H+=======
NADPH 및 NADH는 매우 강력한 전자공여체로서 인산화전이효소나 oxidase에 의해 산화 되어 각각 NAD+ 나 NADP+ 가 되면서 전자 e-와 수소이온 H+를 내어줌으로써 세포에 환원력을 제공하고 있음( 산화 결과 ROS 발생됨).......바로 이 NAD+를 기제로 사용해서 안정된 상태(아세틸화상태)에 있는 기제(예 :PGC1alpha)의 탈아세틸화를 유발시켜서 활성상태로 만들어 작동되도록 만드는 것이 SIRT1이 하는 일임.....인체는 환원력 제공을 위해 주로 NADH를 사용하고 있으나(SIRT1 활성제로 작동하는 niacinamide(NAM)는 NAMPT(NAM인산화전이효소)를 작동시켜서 NADH로 부터 NAD+를 증산하여 SIRT1활성기제로 제공하고 있음)   ....식물은 광합성에 환원력을 제공함에 있어서 NADPH를 사용하고 있는 바, NADPH를 산화하는 .NADPH oxidase 들(NOXs) 중 [물론 NOX1, NOX4 억제시킬 때에도 ROS소거가 확인되고 있으며, IFN-alpha, beta,gamma생산 증가가 동반한다고 보지만] 특히 NOX(NOX2)를 선택적으로 억제하면(그결과 ROS 소거가 수반됨) 1형 인터페론(알파, 베타 IFN)이 유도됨이 확인되어 있음......즉, NOX2 inhibitor들은 1형 인터페론 유도제(IFN-1 inducer)역할을 함.......[확정된]대표적인 NOX2 inhibitors는 trimetazidine, sulforaphan, 비타민 B3, 비타민D, alpha-lipoic acid antocyanine of elderberry, berberine, beta-sitosterol, curcumin, quercetine, ficetine,등이 있음 (^육종용추출물/beta-sitosterol :SIRT1 activator + nrf2 activator + NOX2inhibior/IFN-1inducer).....Natural Compounds as Modulators of NADPH Oxidases
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ALa/Vast/metf/sily-tana/ente/brom/NAC-SAMe/HCQ [[VD.VB2,B3.Zn.Se.curcu]] 
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***TGF-1beta inhibitor (섬유화 억제 local/systemic fibrosis, ARDS억제)...NAC..글리시리진, 커큐민..EGCG도 동일효과): TGF1beta-CCN1 TGFβ1 유도 CCN1 및 ET-1, α-SMA mRNA 발현을 억제 
***TLR4 inhibitor( DAMP response 및 STING장애억제 -- sepsis, MODS억제)..커큐민, 설포라판 
**ACTn-tume/brom-MSM/ART-ZnSeD[[SIRT1activator-Nrf2activator--NOX2inhibitionORnot]]The Effect of N-Acetylcysteine on RespiratoryEnzymes, ADP/ATP Ratio, Glutathione Metabolism,and Nitrosative Stress in the Salivary GlandMitochondria of Insulin Resistant Rats
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@@@ NRF2 activator투여시 기대할 수 있는 바, ARE 유전자전사 통한 nrf2경로활성의 직접효과 
[nrf2활성자극촉진요소들-상류] oxidative stress, metabolic stress, oncogenic stress 
**oxidative stress : (내인성)미토콘드리아 산화인산화과정산물, p450대사산물, peroxisome대사산물, 염증세포활성화산물 (외인성)xenobiotics, 염소화합물, 방사선, 감염병원, 염증성사이토카인들..일차산물은 superoxide anion..
^^SOD(O2-,superoxide anion --> H2O2),==> Catalase/GPx(H2O2--->H2O+O2)
[nrf2경로 활성결과 세포보호기능 발현 증산물-하류]] :::2상 해독효소들(대표::NQO1, GST, UGT) 및 항산화효소들을 생산. cf>*해독/제독 제1상(phase I) :외부투여화합물(xenobiotic)이  CYP1,2,3,4의 작용 거쳐 non-electrophilic 또는 reactive electrophiic 대사물(반응성, 전자친화성대사물 그대로는 독성상태, 유전자변형 및 발암 유발 가능)로 전환...그후에 수반되는 무독화과정이 해독/제독 제2상(phase II)
--약물, 독소들의 제독/ROS의 항산화--
**NQO1 :: NAD(P)H quinone oxidoreductase1 : 산화/환원반응 및 산화스트레스를 유발하는 고활성quinone의 환원/제독 담당
**GST :: Glutathione S-transferase : 세포질-미토콘드리아, 미크로솜에서 GSH에 결합된 내인성/외인성독성 대사물의 전자 중합체를 분해/제독 담당
**UGT :: UDP-glucuronosyltransferase  : glucurinidation통해 지용성독소를 수용성으로 변환
**thioredoxin (TXN1, PRDX1, TXNRD1, and SRXN1) : 고활성peroxide(H2O2 및 peroxynitrite)의제독을 담당하는 peroxyredoxin을 보조하는 역할
**Glutathione 합성효소 (GCLC/GCLM은 GSH생산의 rate-limiting step, 그 외에 GSR, GPX2, and SLC7A11), 
**Mrps ::다중약제내성 multidrug resistance–associated proteins (ABCC1 and ABCC2), 세포막성분으로서 담즙-혈장내로 독성대사산물들을 배출 제거 
--세포환원능증대--
**NADPH재생산(G6PD, PGD, ME1, IDH1)통한 세포의 환원능 증대 :  G6PD 및 PGD는 포도당의존성pentose phosphate pathway 효소들, ME1 and IDH1는 central carbon metabolism관련효소들  
--iron/heme 항상성유지--
**Iron대사(HO-1, 훼리틴 heavy chain/light chain관련유전자 FTL1/FTH1) : iron/heme 항상성유지, 
^규칙적세포자살apoptosis과는 유전적-생화학적으로 분명히 다른 세포자멸프로그램으로서 세포내 과산화지질과 철분축적으로 야기되는 철분의존성 세포사멸인 ferroptosis(그 결과, 암-신경퇴행질환-심혈관질환 유발), 이것을 차단 
^HO-1..heme을 분해하여 항산화물질 biliverdin, 항염물질인 Fe++와 CO(NFkB억제)로 분해되어, 세균/바이러스의 증식의 단계별 차단 통해 sepsis 발생 억제, 고혈압-동맥경화-급성폐/신장손상, 격통 발생 및 악화를 차단.
=====[[암예방 및 치료 +COVID19예방 : 천연물...이들은 SIRT1활성제들]]====
**mTOR는 세포내단백질증산-세포성장과정을 자극(세포분열가능횟수는 세포마다 그 한계가 있고 그 한계를 넘어서면 세포자살이 일어남!!)//외부스트레스자극들은 결국 mTOR를 억제하여 세포증식억제=생체수명연장을 꾀함... SIRT1활성제들은 SIRT1활성자극 -->(mTOR를 억제조절하는) Tuberin= TuberousSclerosisComplex2(TSC2)를 활성자극==>mTOR를 억제조절 :: 수명연장-항노화반응 유도
** PI3K/Akt/mTOR 경로의 조절장애가 특징인 암세포는 정상세포와 비교해 볼 때 PI3K/Akt/mTOR 억제제에 더 예민하게 반응함으로써 암예방 및 진행성 암치료에 도움됨 
::: 이에 해당되는 천연불질로서는 커큐민[강황]--DIM[브로콜리/콜리플라워]--EGCG/카페인[녹차/커피]--VE, 쿼세틴[양파/차/포도/사과]--피세틴[딸기/사과/감/양파], 아피게닌[사과/오렌지/체리/포도], 레스베라트롤[적포도/적포도주]--셀라스트롤, 이소플라본, 크립토탄시논........한편, .COVID19예방효과가 입증된 식물로서는  :: 생강/심황/마늘/양파/계피/레몬/님/바질/약용버섯/파파야잎  ((비타민D가 포함됨))
@Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Signaling by Natural Products
@Natural products as home‐based prophylactic and symptom management agents in the setting of COVID‐19
@Phytochemicals and PI3K Inhibitors in Cancer—An Insight
:::: PI3K/AKT/mTOR, NF-kB, autophagy, MEK-ERK, inflammation, oxidative stress and apoptosis.
@All About mTOR + Natural mTOR Inhibitors & Activators
@Phytochemicals Targeting VEGF and VEGF-Related Multifactors as Anticancer Therapy
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 ## PI3K/Akt/mTOR 경로활성은 세포자살/노화 및 암세포증식-이동-분화 및 항암제내성의 발현 관련됨 : = PI3K/Akt/mTOR 차단제들은 대개 SIRT1활성효과를 나타내며 그외에도 ACE2외에 COVID19침습경로로밝혀진 VEGF-A/neuropilin-1(NRP-1) 경로 억제제 효과를 함께 나타냄으로써 결국 COVID19 침습차단 + 신경인성통증 및 암성통증 차단 + 암줄기세포증식 및 분화, 이동, 성장을 억제+ 항암제민감도 증가/약제내성발생회피 효과를 얻을 수 있음 ((PI3K/Akt/mTOR inhibitors : 커큐민. 실리마린, 설포라판, EGCG,파이페린, 쿼세틴, 호노키올, 레스베라트롤))...
##**아르테미시닌(VEGF억제+ACE2억제=COVID19침습차단+항암작용) --내피 세포에서 VEGF, NF-kB, VEGF-Flt-1, KDR/Flk-1 수용체의 발현 수준을 감소 시켜 항암 활성을 촉진. **Artesunate -- artemisinin의 반합성 유도체. HUVEC에서 용량 의존적으로 혈관 신생을 억제하여 암 발생을 예방. TGF-β1과 IL-10의 수치를 감소시켜 면역 억제를 감소시키고 암과 싸우는 항암 면역을 제공. (중요한 항암제 일 가능성).
##Diseases Associated With mTOR Activation
Aging [15].....Cancer [16, 17]........Autoimmune disease.......Depression [18]......Diabetes [9]....Obesity [9].....Alzheimer’s [9]......Macular degeneration [9]....Kidney disease [9]....Epilepsy [9]...Autism (9, 19)....Chronic pain [9]....SLE [20]
##Inhibitors of mTOR
[mTOR pathway 차단기전의 면역억제제들] transplant rejection억제/anticancer therapy. 
Tacrolimus (Prograf, Advagraf)....Sirolimus (Rapamune)....Temsirolimus (Torisel)...Everolimus (Afinitor, Zortress)
The following strategies also inhibited the mTOR pathway, but the studies were mostly done in cells. Consult your doctor before implementing them and never used them to replace approved therapies.
[mTOR경로 차단 유발]
Protein restriction [21, 22]...Calorie restriction [23]...Ketogenic Diets [24].....Intermittent Calorie Restriction [23].....Exercise (inhibits mTOR in the liver and fat cells, but activates it in the brain, muscle, and heart) [25, 26]....Cortisol/Glucocorticoids [5]....Metformin [27]....NAC [28]....Resveratrol [29]....Aspirin [30]....Omega-3 [31]....Extra Virgin Olive Oil [32]....EGCG/Tea [33, 1, 34]....Curcumin [35, 1, 36].....R-Lipoic Acid [37]....Caffeine [38, 39, 1]....Fisetin (in fat cells) [40]....Apigenin [41].....Quercetin [42]....Genistein [1]....DIM [1]....Ursolic acid [43]....Alcohol [44]....Emodin (found in Fo-Ti, Rhubarb, Aloe) [45]....Andrographis/Andrographolide [46]....Pomegranate/Ellagic acid [47]....Reishi [48]....Milk thistle/Silymarin [49]....Oleanolic acid [50]...Anthocyanins/Grape Seed Extract [51]....Astragalus [52]....Rhodiola [53]....Carnosine [54]....Plumbagin(black walnut hull) [55]....Glucagon [56]....AICAR [27]
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[[PI3K-Akt-mTOR inhibitors, natural products]] **dec.neuropathic Pain
Name of compounds --Chemical classification::: Therapeutic uses
1>Gingerols --Predominated phenols of ginger oil  :: Anticancer, antineuroinflammatory, antioxidant, anti-inflammatory, anti-cancer
2>**Curcumin --Flavonoid ::: Cardiovascular diseases, arthritis and inflammation, breast, gastric, colon, prostate cancers, melanoma, lymphoma, and leukemia
3>Diallyl Trisulfide --Organosulfur compound ::: Diabetes, cardiovascular disease, stimulate immune system, induce apoptosis in colon, gastric, prostate, and breast cancers
4>Emodin --Anthraquinone derivative ::: Several human cancers, neuroprotective, anti-viral
5>Ginsenoside RG3---Steroid glycosides and triterpene saponins ::: Numerous types of cancers- ovarian, lung, melanoma
6>D-Rhamnose β-hederin --Triterpenoid saponin :: :Cardiovascular disease, neuroprotective, antioxidant, anti-proliferative, neurodegenerative disease
7>Honokiol ---Neolignan biphenols :::Anti-thrombotic, anti-inflammatory, anti-oxidant, anti-cancer- multiple myeloma, lung, and colorectal
8>Matrine --Tetracyclic alkaloid ::: Anti-cancer, anti-inflammatory, anti-viral, anti-fibrotic, anti-arrhythmic, immunosuppressive
9>Parthenolide---Sesquiterpene lactone ::: Arthritis, fever, head ache, anticancer- prostate, skin, breast, bile duct, bowel, pancreas
10>Plumbagin---Naphthoquinone :::Anti-inflammatory, neuroprotective, hypolipidemic, anticancer, anti-atherosclerotic, anti-fungal, antibacterial
11>Triptolide---Diterpenoid triepoxide :::Arthritis, variety of cancers, anti-inflammatory, immunosuppressive, anti-cystogenesis
12>Wogonin---Flavone :::Anti-bacterial, antiviral, anti-oxidant, anti-inflammatory, anti-cancer
13>Thymoquinone --Benzoquinone of essential oil ::: Bronchial headache, asthma, dysentery, gastrointestinal problems
14>Andrographolide --Labdane diterpenoid ::: Upper respiratory tract infections, immunomodulatory, anti-cancer
15>**Resveratrol --Natural polyphenol with stilbene:::Anti-viral, anti-inflammatory, anti-leukemic, neuroprotective, chemoprotective, anti-oxidant
16>Epigallocatechin-3-gallate --Polyphenol, catechin, ester of epigallocatechin and gallic acid :::Cardiovascular disease, anti-cancer, anti-obesity, skin protection from ionizing radiation
17>**Quercetin --Flavonoid:::Hay fever, diabetes, peptic ulcer, cataracts, asthma, schizophrenia, gout inflammation, viral infections, anti-cancer
18>Fistein --Flavonoid :::Anti-oxidant, anti-inflammatory, anti-cancer
19>Luteolin  --Flavonoid ::: Anti-cancer, anti-oxidant, anti-inflammatory
20>Apigenin --Flavonoid ::: Anti-inflammatory, sedative, numerous cancers- prostate, melanoma, colon, and breast
21>Indole-3-carbinol --Breakdown product of glucosinolate ::: Numerous cancer types- breast, colon, thyroid, gastric, prostate and mesothelioma
22>Di-indolylmethane --Derived product from digestion of indole-3-carbinol ::: Anti-cancer
23>Sulforaphane --Organosulfur compound with isothiocyanate group ::: Anti-cancer and anti-viral
24>Phenethyl isothiocyanate --Isothiocyanate derivative ::: Numerous cancers
25>Benzyl isothiocyanate --Isothiocyanate derivative ::: Anti-cancer
26>Dehydroglyasperin D --Prenyl flavonoid  ::: Anti-obesity, aldose reductase inhibition, anti-cancer, anti-oxidant
27>Evodiamine --Quinolone alkaloid ::: Anti-nociceptive, anti-anoxia and vasorelaxant
28>Piceatannol --Natural analog of Resveratrol ::: Anti-cancer, anti-inflammatory, atherosclerosis, hypercholesterolemia, angiogenesis
29>Ellagic acid --Polyphenol ::: Anti-bacterial, anti-viral, anti-cancer
30>**Berberine via inhibition of ERK/mTOR signalling pathway ::: NAFLD

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